張 晶 徐 茜 楊紫君 袁也豐 胡茂榮

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院心身醫(yī)學(xué)科，江西 南昌 330006)

抑郁癥是一組常見(jiàn)的心境障礙類精神疾病，除典型的情感癥狀外，其注意、學(xué)習(xí)、信息處理、執(zhí)行操作能力等認(rèn)知功能領(lǐng)域損害近年來(lái)頗受關(guān)注。抑郁癥患者認(rèn)知功能通常異于常人，但又比精神分裂癥、雙相情感障礙患者輕〔1,2〕，故測(cè)量此人群的認(rèn)知功能變化需要提供更為敏感的工具。本文主要從神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)、神經(jīng)電生理、神經(jīng)影像學(xué)三方面，論述抑郁癥患者的新興認(rèn)知功能評(píng)估方法及測(cè)評(píng)結(jié)果。

1 神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)

1.1改善精神分裂癥認(rèn)知的評(píng)估及治療研究(MATRICS)共識(shí)認(rèn)知成套測(cè)驗(yàn)(MCCB) MATRICS委員會(huì)通過(guò)多因素分析研究，識(shí)別、提取了信息處理速度、詞語(yǔ)學(xué)習(xí)、工作記憶、推理及問(wèn)題解決、視學(xué)習(xí)、社會(huì)認(rèn)知、注意/警覺(jué)性等7個(gè)認(rèn)知因素〔3〕，將其包含于10個(gè)經(jīng)嚴(yán)格選定的分測(cè)驗(yàn)之中，組成了MCCB。MCCB重測(cè)信度高、耐受性好〔4〕，已被美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)認(rèn)可，成為神經(jīng)精神藥物的指定臨床試驗(yàn)測(cè)驗(yàn)，并在美國(guó)、中國(guó)建立了常模。多數(shù)研究使用MCCB對(duì)精神分裂癥患者、雙相情感障礙認(rèn)知情況變化進(jìn)行臨床、學(xué)術(shù)上的研究，但采用MCCB全套測(cè)驗(yàn)評(píng)估抑郁癥認(rèn)知功能的尚少。有研究〔5〕通過(guò)使用MCCB對(duì)31例抑郁癥患者進(jìn)行電抽搐(ECT)治療前后的認(rèn)知功能測(cè)評(píng)，顯示ECT治療前后，注意/警覺(jué)性、視覺(jué)學(xué)習(xí)等認(rèn)知領(lǐng)域分值存在明顯差異，另一MCCB聯(lián)合蒙哥馬利-阿斯伯格抑郁量表(MADRS)、每日記憶問(wèn)卷的實(shí)驗(yàn)中亦提示〔6〕在重度抑郁障礙中，信息處理速度及問(wèn)題解決等認(rèn)知因素受損嚴(yán)重。兩項(xiàng)測(cè)驗(yàn)結(jié)果中客觀的認(rèn)知功能評(píng)分，即MCCB評(píng)分，均與抑郁癥患者的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，而與主觀記憶評(píng)分無(wú)明顯相關(guān)，提示MCCB適用于抑郁障礙，并能比較客觀、穩(wěn)定的評(píng)價(jià)抑郁障礙患者的認(rèn)知功能，國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)MCCB相關(guān)研究〔7〕亦驗(yàn)證了這一點(diǎn)。在藥物治療評(píng)估方面，難治性抑郁患者在服用氯胺酮24小時(shí)前后，MCCB即快速顯示其信息處理速度存在顯著差異〔8〕，表明MCCB亦適用于特殊類型抑郁障礙認(rèn)知功能測(cè)評(píng)，可靈敏地反映出治療前后認(rèn)知功能的變化。為進(jìn)一步增加神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)在臨床的應(yīng)用，中國(guó)在引進(jìn)MCCB時(shí)，增加了6項(xiàng)測(cè)驗(yàn)組建了MCCB擴(kuò)展常模，其中Stroop色詞測(cè)驗(yàn)、維斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)等分測(cè)驗(yàn)的加入，極大地增加了神經(jīng)認(rèn)知實(shí)驗(yàn)的納入范圍，使得更多的測(cè)驗(yàn)結(jié)果能夠得到相互比較。通過(guò)比較多項(xiàng)橫斷面研究，薈萃分析發(fā)現(xiàn)〔9〕，抑郁癥發(fā)作和(或)緩解期的認(rèn)知功能多采用MCCB或MCCB擴(kuò)展測(cè)驗(yàn)中的各項(xiàng)分測(cè)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估，顯示MCCB在抑郁癥的各個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域評(píng)估中涵蓋范圍廣。

1.2THINC集合測(cè)量工具(THINC-it?) 鑒于抑郁癥的廣泛性及其認(rèn)知損害的普遍性，THINC工作組研發(fā)出了首個(gè)抑郁癥認(rèn)知功能篩查工具〔10〕——THINC-it?，由客觀評(píng)測(cè)及主觀評(píng)測(cè)兩方面構(gòu)成，認(rèn)知功能客觀評(píng)測(cè)工具包括“符號(hào)檢驗(yàn)”、“符號(hào)轉(zhuǎn)換”及“連線測(cè)B”，分別用于評(píng)估工作記憶、推理及問(wèn)題解決、信息處理速度等在抑郁癥中損害普遍的認(rèn)知領(lǐng)域，主觀測(cè)驗(yàn)則選用了感知受損問(wèn)卷(PDQ-5)〔11〕。盡管主觀認(rèn)知功能報(bào)告與客觀認(rèn)知評(píng)分關(guān)聯(lián)不佳，但在THINC-it?的相關(guān)臨床研究中顯示〔12,13〕主觀疼痛主訴及記憶力下降、反應(yīng)遲鈍等主觀認(rèn)知障礙主訴能夠較為客觀的表現(xiàn)認(rèn)知功能的下降，且測(cè)驗(yàn)評(píng)分與抑郁自評(píng)量表(SDS)、MADRS總分顯著相關(guān)，表明主觀與客觀相結(jié)合的認(rèn)知測(cè)驗(yàn)?zāi)Ｊ綖橐钟舭Y臨床測(cè)評(píng)所需要，THINC-it?對(duì)情緒所致的認(rèn)知變化敏感。不同于專業(yè)測(cè)量工具的耗時(shí)昂貴、獲取及解釋困難，THINC-it?通過(guò)將PDQ-5“屏幕化”，使得整個(gè)測(cè)量工具可應(yīng)用于可移動(dòng)工具(包括手機(jī)、ipad、電腦)上，做到了數(shù)字化、便攜化。完成所有的測(cè)驗(yàn)僅需10 min左右，使得整個(gè)篩查過(guò)程方便、迅捷。2016年末，THINC工作組首次正式宣布THINC-it?被批準(zhǔn)用于臨床抑郁癥的認(rèn)知障礙篩查，目前已完成初步的信效度檢驗(yàn)〔14〕。THINC-it工作組正積極研究獲取數(shù)據(jù)，為驗(yàn)證THINC-it?可否用于評(píng)測(cè)治療前后認(rèn)知功能的變化而做準(zhǔn)備。

1.3其他測(cè)驗(yàn) 蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)、簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查(MMSE)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)因簡(jiǎn)單、易行，均廣泛應(yīng)用于臨床認(rèn)知功能、抑郁狀態(tài)的評(píng)估中。我們通常關(guān)注于HAMD-24的總分，容易忽略構(gòu)成抑郁癥癥狀群的7個(gè)結(jié)構(gòu)因子。其中認(rèn)知障礙因子包含自罪、自殺、激越、人格或現(xiàn)實(shí)解體、偏執(zhí)、強(qiáng)迫6項(xiàng)癥狀，提示其評(píng)估的認(rèn)知領(lǐng)域雖為部分，但與抑郁情緒緊密相關(guān)，可惜目前尚未有將HAMD中的認(rèn)知障礙因子單獨(dú)提出用于實(shí)驗(yàn)研究的例子。MoCA與MMSE用于神經(jīng)疾病認(rèn)知功能評(píng)估的研究并不少見(jiàn)〔15,16〕，有研究〔17〕將其聯(lián)合事件相關(guān)電位N400，對(duì)老年抑郁癥患者的認(rèn)知功能進(jìn)行了測(cè)評(píng)，顯示MMSE、MoCA總分相較于健康組顯著減低，且與N400波幅呈正相關(guān)，提示MMSE、MoCA不僅可用于抑郁癥認(rèn)知功能的評(píng)價(jià)，也為其他評(píng)價(jià)指標(biāo)提供參照。

2 神經(jīng)電生理

2.1定量腦電圖(QEEG) QEEG是一種通過(guò)計(jì)算機(jī)技術(shù)將腦電曲線定量化表達(dá)的新型腦電診斷技術(shù)，相比于普通腦電圖，其既具備無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)單的優(yōu)點(diǎn)，又能將一般波幅、節(jié)律轉(zhuǎn)換為功率譜的具體功率值，使得各個(gè)節(jié)律間可相互比較〔18〕。多項(xiàng)對(duì)比及物理治療〔19～21〕研究使用QEEG對(duì)抑郁癥患者的腦功能進(jìn)行分析，并試圖從治療前后QEEG的變化中提取敏感的腦電標(biāo)記物。Roh等〔22〕認(rèn)為抑郁癥患者前中央?yún)^(qū)域的β和γ功率值降低，這可以作為評(píng)價(jià)其注意力缺失的可靠指標(biāo)；顧君等〔23〕則通過(guò)QEEG對(duì)比發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者在右額、顳葉區(qū)的α頻段功率顯著低于健康對(duì)照組，提示患者額葉皮質(zhì)興奮性的降低、高級(jí)認(rèn)知功能損害，而β頻段功率值在額部、顳前部的明顯增高，則可能提示腦深部核團(tuán)的功能障礙，如紋狀體及杏仁核功能過(guò)度激活，引發(fā)的負(fù)面情緒及運(yùn)動(dòng)、思維決策障礙。

2.2事件相關(guān)電位(ERP) ERP即采用時(shí)間、圖片、動(dòng)作對(duì)人產(chǎn)生一個(gè)事件刺激，通過(guò)放大器收集事件刺激前后的腦電變化。不同于腦電圖收集一般節(jié)律性的、簡(jiǎn)單閉眼及睜眼的電位，通過(guò)編寫事件刺激程序?qū)Ρ辉囘M(jìn)行規(guī)律的事件相關(guān)刺激，可以根據(jù)捕捉到發(fā)生ERP的時(shí)間、電極位置，對(duì)ERP的發(fā)生進(jìn)行腦區(qū)定時(shí)、定位、定量的測(cè)評(píng)，通過(guò)程序設(shè)計(jì)對(duì)不同時(shí)間點(diǎn)上認(rèn)知功能及情緒的腦電變化活動(dòng)進(jìn)行探討，具有ERP發(fā)生時(shí)間、位置辨別度準(zhǔn)確的優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)回顧研究顯示〔24〕，近15年來(lái)，ERP主要用于抑郁癥的診斷、鑒別、治療評(píng)價(jià)及認(rèn)知功能評(píng)估。羅躍嘉等〔25〕使用ERP對(duì)情緒與認(rèn)知相互關(guān)系進(jìn)行研究，顯示負(fù)性情緒對(duì)工作記憶的影響體現(xiàn)在P300波幅減少上；研究顯示〔26〕,老年抑郁癥患者的P300存在明顯異常。結(jié)合神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)，周振和等〔27〕使用ERP對(duì)抑郁癥患者認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)測(cè)，顯示藥物治療后，P300潛伏期顯著縮短、波幅顯著提高，提示P300是評(píng)價(jià)抑郁癥患者認(rèn)知功能的敏感指標(biāo)。另有研究〔28,29〕認(rèn)為脈絡(luò)膜新生血管(CNV)及P3a在抑郁患者中顯著下調(diào)，且結(jié)果異于亞臨床倦怠，這可能與注意分配有關(guān)，提示CNV可以對(duì)輕中度抑郁及亞臨床倦怠進(jìn)行區(qū)分，是抑郁癥認(rèn)知領(lǐng)域中較為敏感的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

2.3情緒刺激材料系統(tǒng)與眼動(dòng)追蹤設(shè)備(眼動(dòng)儀) 在抑郁癥的病因理論中，負(fù)性認(rèn)知模型一直極具影響力，該模型指出，抑郁癥患者在信息選擇、獲取及處理等認(rèn)知過(guò)程中，偏向于選擇負(fù)面信息并進(jìn)行負(fù)性加工處理，存在注意選擇及分配上的缺陷，此為抑郁癥患者病癥持續(xù)、易反復(fù)的主因之一〔30〕。注意功能是一切認(rèn)知功能的基礎(chǔ)，注意的維持及偏向性影響著語(yǔ)言、學(xué)習(xí)、計(jì)算等大腦高級(jí)認(rèn)知功能〔31〕。基于以上理論，有學(xué)者對(duì)抑郁癥患者的注意分配及選擇做了研究，以期探究注意偏向與情緒反應(yīng)的相互作用機(jī)制〔32,33〕。研究證實(shí)〔34～36〕，抑郁癥患者的注意更多的偏向負(fù)性刺激，對(duì)正性刺激的注意選擇、維持更少，這種負(fù)性刺激可以是負(fù)性情緒刺激、負(fù)性記憶刺激、負(fù)性聲音圖像，提示負(fù)性注意偏向可能是抑郁癥患者認(rèn)知障礙中較為敏感的評(píng)測(cè)指標(biāo)。而眼動(dòng)儀是無(wú)創(chuàng)、直觀的注意研究工具，使用標(biāo)準(zhǔn)化的情緒圖片制作程序后，通過(guò)顯示器展現(xiàn)程序，眼動(dòng)儀可通過(guò)追蹤眼球的運(yùn)動(dòng)軌跡來(lái)對(duì)人眼注視的情緒圖片位置、停留時(shí)間進(jìn)行計(jì)算，從而分析抑郁癥患者情緒注意偏向。目前使用的情緒刺激材料中，標(biāo)準(zhǔn)化的情緒表情圖片系統(tǒng)較多，常用的為國(guó)際情緒圖片系統(tǒng)(IAPS)、中國(guó)情緒圖片系統(tǒng)(CAPS)、Nimstim面部表情圖片，也使用情緒音樂(lè)、影像、肢體動(dòng)作等其他刺激系統(tǒng)作為程序設(shè)計(jì)材料。

3 神經(jīng)影像學(xué)

隨著影像生物技術(shù)的發(fā)展，在神經(jīng)結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究的基礎(chǔ)上，腦功能成像(fMRI)、正電子發(fā)射體層成像(PET)等大型精準(zhǔn)檢查逐漸應(yīng)用于腦認(rèn)知功能及高級(jí)情緒反應(yīng)的研究。結(jié)構(gòu)影像學(xué)顯示〔37〕:抑郁癥患者的某些特定腦區(qū)存在結(jié)構(gòu)異常，如前額葉皮質(zhì)、海馬體、杏仁核及丘腦的萎縮。而fMRI及PET等不僅能顯示腦部結(jié)構(gòu)，更能反映隨時(shí)間變化的神經(jīng)傳導(dǎo)功能活動(dòng)〔38〕。結(jié)合fMRI局部一致性、低頻幅度等計(jì)算方法可對(duì)抑郁癥患者的異常機(jī)構(gòu)腦區(qū)進(jìn)行功能監(jiān)測(cè)，探究認(rèn)知功能與高級(jí)情感的腦神經(jīng)功能機(jī)制，為各種疾病的診斷、療效評(píng)估提供腦功能、解剖學(xué)依據(jù)。研究顯示，負(fù)性情緒加工腦區(qū)主要集中在杏仁核及前額葉皮質(zhì)背外側(cè)〔39〕，且當(dāng)杏仁核被激活時(shí)，皮質(zhì)興奮性下降，提示兩個(gè)腦區(qū)間存在一種呈負(fù)相關(guān)的認(rèn)知干預(yù)系統(tǒng)〔40〕。使用PET對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行檢查〔41〕，顯示抑郁癥患者的腹側(cè)紋狀體有異常高的D/3受體，這似乎與注意、警覺(jué)增強(qiáng)有關(guān)。使用功能成像可鑒別抑郁障礙與其他疾病〔42,43〕，研究不同年齡抑郁群體的腦功能特點(diǎn)〔44〕。

4 展 望

Russo等〔45〕經(jīng)過(guò)回顧總結(jié)發(fā)現(xiàn)，專門研究抑郁癥認(rèn)知功能障礙的實(shí)驗(yàn)較少，且并不是所有的研究都集中在相同的認(rèn)知領(lǐng)域中，缺乏敏感、標(biāo)準(zhǔn)化的抑郁認(rèn)知評(píng)估工具，是抑郁癥認(rèn)知功能評(píng)估的難題〔46〕。而鑒于認(rèn)知領(lǐng)域檢測(cè)的廣泛、復(fù)雜性，沒(méi)有一個(gè)單一的方法能夠完全解決問(wèn)題，如雖有腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BNFD)與抑郁癥認(rèn)知功能相關(guān)的報(bào)道〔47〕，但生物標(biāo)志物與其關(guān)系尚不明確，神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)易受人群、年齡、性別、文化程度的限制，神經(jīng)電生理缺乏常模，功能影像學(xué)費(fèi)用昂貴。故抑郁癥認(rèn)知功能的評(píng)估方法極有可能朝以下兩個(gè)方面前進(jìn)：首先，建立神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)及神經(jīng)電生理測(cè)驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)化常模，使得各項(xiàng)研究測(cè)驗(yàn)之間的數(shù)據(jù)能夠相互比較；其次取長(zhǎng)補(bǔ)短，神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)聯(lián)合神經(jīng)電生理測(cè)驗(yàn)或功影像學(xué)檢查同時(shí)進(jìn)行，這樣可增加測(cè)評(píng)的可信度。認(rèn)知功能是抑郁癥系統(tǒng)的重要功能指標(biāo)，預(yù)防、發(fā)現(xiàn)、治療抑郁癥認(rèn)知障礙〔48〕，亦是對(duì)精神心理工作人員的一大挑戰(zhàn)，希望在不久的將來(lái)，能將更為標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)用的評(píng)估方法應(yīng)用于抑郁癥認(rèn)知功能的檢測(cè)、鑒別、治療中去。