張焱皓 龍潤瑩 劉旭恒 劉芊伊 李 茂 羅軍敏

(遵義醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室，貴州省免疫分子應(yīng)用研究工程中心，遵義563003)

巨噬細(xì)胞是固有免疫應(yīng)答中宿主防御病原菌的第一道防線,巨噬細(xì)胞在趨化因子作用下向炎癥灶聚集，借助表面模式受體Toll樣受體(Toll-like receptors,TLR)、清道夫受體(Scavenger receptor,SR)等識別病原相關(guān)分子模式(Pathogen-associated molecular patterns,PAMP)有效地吞噬病原菌，發(fā)揮清除病原菌的作用。巨噬細(xì)胞具有很強的可塑性，在不同病原菌的刺激及所處微環(huán)境的影響下表現(xiàn)出不同的功能特點,主要有經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞(Classically activated macrophage,M1)和替代活化的巨噬細(xì)胞(Alternatively activated macrophage,M2)兩種類型。M1型巨噬細(xì)胞具有殺菌作用，可以產(chǎn)生對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的有效抗菌免疫應(yīng)答。M2型巨噬細(xì)胞具有抑炎作用，有利于病原菌的存活與逃逸。由于病原菌感染引起的宿主微環(huán)境改變，巨噬細(xì)胞也將呈現(xiàn)一個功能狀態(tài)的動態(tài)變化。因此，病原菌可能通過影響宿主巨噬細(xì)胞的極化來調(diào)控宿主針對病原菌的免疫應(yīng)答，從而進(jìn)一步影響感染性疾病的發(fā)生發(fā)展。本文對近年來常見病原菌影響巨噬細(xì)胞極化的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 巨噬細(xì)胞極化概述

1.1M1型巨噬細(xì)胞 M1型巨噬細(xì)胞主要由脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)、干擾素γ(Interferon γ,IFN-γ) 等激活產(chǎn)生，表達(dá)高水平的主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類(MHC-Ⅱ)分子、CD68、CD80和CD86等。最新研究發(fā)現(xiàn)G蛋白偶聯(lián)受體蛋白Gpr18和Fpr2以及ectoenzyme CD38可作為M1型巨噬細(xì)胞的新的表面標(biāo)志物[1]。激活的M1型巨噬細(xì)胞表達(dá)大量促炎性細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α (Tumor necrosis factor α,TNF-α) 、白細(xì)胞介素1β(Interleu-kin 1β,IL-1β)、IL-6、IL-12、IL-23等。M1型巨噬細(xì)胞具有強大的抗原提呈及吞噬能力，促進(jìn)Th1免疫應(yīng)答發(fā)揮抗胞內(nèi)病原菌和抗腫瘤的作用，且高表達(dá)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶( inducible nitric oxide synthase, iNOS)和活性氧(Reactive oxygen species,ROS) 而具有強大的殺傷病原菌能力，在機體的免疫應(yīng)答中發(fā)揮促炎作用，但也會對機體造成損傷。

1.2M2型巨噬細(xì)胞 M2型巨噬細(xì)胞分泌抗炎癥細(xì)胞因子IL-10、IL-13、轉(zhuǎn)化生長因子-β(Transfor-ming growth factor-β,TGF-β)等，在組織修復(fù)、腫瘤形成和病原菌免疫逃逸過程中發(fā)揮作用。M2型巨噬細(xì)胞可根據(jù)刺激物及功能特點的不同進(jìn)一步分為M2a、M2b、M2c3種亞型。M2a型巨噬細(xì)胞由IL-4和IL-13刺激分化，高表達(dá)甘露糖受體(Macrophage mannose receptor,MR或稱CD206)、清道夫受體(Scavenger receptor,SR)、精氨酸酶 1(Arginase-1,Arg1)，低表達(dá)iNOS，對病原菌的殺傷能力較弱。M2b型巨噬細(xì)胞由免疫復(fù)合物刺激分化，高表達(dá)IL-10而低表達(dá)IL-12，促進(jìn)Th2型免疫應(yīng)答。M2c型巨噬細(xì)胞由IL-10刺激分化，表達(dá)穿透素3(Pentraxin3,PTX3)、類幾丁質(zhì)酶3樣分子3(Chitinase 3-like 3,Chi3L3 或稱 Ym1)，主要發(fā)揮組織修復(fù)作用。在體外研究的人類巨噬細(xì)胞中，c-MYC表達(dá)限于M2表型，并且在M0和M1巨噬細(xì)胞中幾乎不可檢測，同時也發(fā)現(xiàn)人類巨噬細(xì)胞替代分化為M2表型需要c-MYC[2]。

2 病原菌影響巨噬細(xì)胞極化

病原菌通過干擾轉(zhuǎn)錄因子，非編碼RNA以及相關(guān)酶類的表達(dá)調(diào)控巨噬細(xì)胞的極化。不同類型極化的巨噬細(xì)胞執(zhí)行不同的免疫學(xué)功能。M1型巨噬細(xì)胞可激活Th1細(xì)胞，發(fā)揮重要的抗胞內(nèi)病原菌的作用。M2型巨噬細(xì)胞分泌TGF-β、IL-10等細(xì)胞因子引起免疫抑制，促進(jìn)病原菌的生存與繁殖。

2.1結(jié)核分枝桿菌影響巨噬細(xì)胞極化 結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)是引起結(jié)核病的病原菌，可侵犯全身各器官，其中以肺部感染最多見。結(jié)核性肉芽腫是結(jié)核病的主要組織學(xué)標(biāo)志之一，在結(jié)核性肉芽腫中發(fā)現(xiàn)的主要細(xì)胞類型為巨噬細(xì)胞。MTB通過其相關(guān)抗原影響巨噬細(xì)胞極化以利于自身的存活。近年來在MTB感染的相關(guān)體外實驗中發(fā)現(xiàn)MTB 熱休克蛋白16.3[3]、MTB致病性菌株毒力因子ESAT6[4]和CFP-10[5]可影響巨噬細(xì)胞向M2型極化。M1型和M2型的誘導(dǎo)與結(jié)核菌的毒力形成反向關(guān)系：強毒株H37Rv誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化，減毒株H37Ra誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1型極化，兩種菌株在與M1型巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)后菌落形成單位均減少，而在M2型中則相反[3]。

在結(jié)核病患者的外周血中已經(jīng)觀察到miR-26a的表達(dá)降低[6]。Sahu等[7]發(fā)現(xiàn)H37Rv感染巨噬細(xì)胞后miR-26a表達(dá)下調(diào)，Krüppel樣因子4(Krüppe-like factor 4,KLF4)和CCAAT/增強子結(jié)合蛋白β(CCAAT/enhancer binding protein beta,C/EBPβ)轉(zhuǎn)錄上調(diào)，Arg1活性增加，iNOS的表達(dá)受到抑制，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化。

有研究發(fā)現(xiàn)C/EBPβ在調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的M1/M2表型中起著核心作用[7]。它與核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)結(jié)合，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1極化并釋放促炎細(xì)胞因子，而與STAT6結(jié)合則將巨噬細(xì)胞導(dǎo)向M2極化，并產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子和M2型特異性表面標(biāo)記[8]。此外，KLF4似乎與C/EBPβ一起協(xié)同促進(jìn)M2分化。用H37Rv感染KLF4和C/EBPβ雙敲減的巨噬細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)兩者的同時敲減具有協(xié)同抑制精氨酸酶活性的作用[4]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)KLF4誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白1誘導(dǎo)蛋白(Monocyte chemotactic protein-induced protein,MCPIP)表達(dá)，繼而激活C/EBPβ的轉(zhuǎn)錄。因此推測MCPIP可能是KLF4和C/EBPβ之間的聯(lián)系點。由此，KLF4通過該聯(lián)系點促C/EBPβ表達(dá)而達(dá)到他們協(xié)同促M2分化的作用。

近期研究發(fā)現(xiàn)MTB調(diào)控的巨噬細(xì)胞自噬及凋亡可能與極化相關(guān)。在H37Rv感染的巨噬細(xì)胞中miR-26a/KLF4/髓樣細(xì)胞白血病-1(Myeloid cell leukemia-1, Mcl-1)軸參與調(diào)節(jié)自噬，敲低KLF4或過表達(dá)miR-26a將促進(jìn)MTB向溶酶體的運輸，增加對結(jié)核分枝桿菌的殺傷[7]。也就是說抑制KLF4將促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1型極化，增加自噬。但也有體外研究表明促進(jìn)自噬將減少LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥因子的分泌[9]，可能抑制了巨噬細(xì)胞M1型極化。因此自噬與巨噬細(xì)胞極化之間可能存在相互制約的關(guān)系。Lim等[4]用H37Ra感染巨噬細(xì)胞，并檢測了ATF6、PERK、IREα三條內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路的相關(guān)蛋白，發(fā)現(xiàn)相比M2型巨噬細(xì)胞，M1型巨噬細(xì)胞ATF6、PERK、IRE1α、GRP94、Ero1α高表達(dá)，含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-9(Cysteinyl aspartate specific proteinase,Caspase)、Caspase-12、Caspase-3的表達(dá)也出現(xiàn)了上調(diào)，表明ER應(yīng)激介導(dǎo)的凋亡與M1型巨噬細(xì)胞極化有關(guān)。除此之外，Chen等[10]發(fā)現(xiàn)小鼠巨噬細(xì)胞在H37Rv感染過后，Wnt5a的減少呈劑量和時間依賴性，MTB誘導(dǎo)的-1β、IL-6和IL-12在小鼠肺組織或BMDM中減弱，巨噬細(xì)胞向M2型極化。用分泌型卷曲相關(guān)蛋白1(SFRP1)沉默Wnt5a，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞分泌的炎性細(xì)胞因子顯著減弱，巨噬細(xì)胞仍向M2型極化，但卻增加了巨噬細(xì)胞的凋亡，抑制細(xì)菌生長。這似乎表明了巨噬細(xì)胞極化與凋亡之間有著復(fù)雜的關(guān)系，但具體機制仍待闡明。而且Wnt5a在人MTB感染過程中存在相反表達(dá)，需要更進(jìn)一步的研究，模擬出更接近人類感染的模型。因此，在MTB感染中促進(jìn)自噬，上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及凋亡，并發(fā)現(xiàn)極化與自噬、凋亡之間可能的機制將會是結(jié)核治療領(lǐng)域的新突破點。

2.2幽門螺旋桿菌影響巨噬細(xì)胞極化 幽門螺旋桿菌為一類定植于胃黏膜表面或胃黏膜層的革蘭氏陰性菌，其感染引發(fā)的慢性胃炎是消化性潰瘍和胃惡性腫瘤發(fā)病的主要危險因素。在幽門螺旋桿菌感染期間，巨噬細(xì)胞被招募到胃黏膜參與相關(guān)免疫應(yīng)答，影響胃部炎癥的發(fā)展，決定病原菌的定植。

在感染期間，巨噬細(xì)胞可上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子1(Hypoxia-inducible factor 1,HIF-1)的表達(dá)從而誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化對抗幽門螺旋桿菌的感染。研究表明缺乏HIF-1的巨噬細(xì)胞聚集性、運動能力和殺菌能力減弱[11]。在低氧反應(yīng)中，相比NF-κB，HIF-1在調(diào)控巨噬細(xì)胞受體和細(xì)胞因子表達(dá)中發(fā)揮更重要的作用[12]。Matak等[13]發(fā)現(xiàn)幽門螺旋桿菌通過HIF-1誘導(dǎo)M1型極化，并且通過HIF-1非依賴性機制阻止巨噬細(xì)胞M1表型的轉(zhuǎn)換。該團隊用兩類極化的巨噬細(xì)胞與SS1菌株提取物共培養(yǎng)24 h，發(fā)現(xiàn)HIF-1在M1型巨噬細(xì)胞mRNA和蛋白質(zhì)水平上調(diào)，但在M2中沒有改變。Nos2、IL-1β和IL-6的表達(dá)在M1型巨噬細(xì)胞與SS1共培養(yǎng)時顯著增加，但是在HIF-1缺陷型的巨噬細(xì)胞中三種因子的增加變緩，表明這些炎癥介質(zhì)主要由髓樣譜系產(chǎn)生并處于HIF-1的控制之下。因此通過誘導(dǎo)劑激活HIF-1可促進(jìn)骨髓細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子并提高殺菌能力。但一些病原菌可能會干擾HIF-1活性以改善其存活和增殖。

為阻止巨噬細(xì)胞有效的免疫應(yīng)答機制，幽門螺旋桿菌通過上調(diào)精氨酸酶2(Arginase-2,Arg2)和鳥氨酸脫羧酶(Ornithine decarboxylase,ODC)等相關(guān)酶類參與促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1型極化。Hardbower等[14]從WT和Arg2敲除小鼠中分離骨髓來源的巨噬細(xì)胞(BMDM)，并用幽門螺旋桿菌PMSS1菌株與其共培養(yǎng)24 h后，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞炎癥因子分泌增多，幽門螺旋桿菌的定植減少。表明Arg2在促巨噬細(xì)胞M2極化中扮演著重要的角色。ODC具有相似的促M2極化作用[15]。幽門螺旋桿菌通過ERK[16]和MYC[17]信號傳導(dǎo)上調(diào)ODC。ODC作為多胺合成中的限速酶，將L-鳥氨酸轉(zhuǎn)化為多胺。此外，Arg2的缺失也可導(dǎo)致幽門螺旋桿菌感染期間胃多胺合成上調(diào)[14]。之前有研究已經(jīng)證明ODC和所產(chǎn)生的多胺都具有影響組蛋白修飾的能力，可調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄[18,19]。ODC缺陷型巨噬細(xì)胞導(dǎo)致H3K9的甲基化減少，直接導(dǎo)致M1相關(guān)細(xì)胞因子的大量分泌而對幽門螺旋桿菌造成殺傷[15]。因此，幽門螺旋桿菌調(diào)控Arg2和ODC的高表達(dá)而有利于其創(chuàng)造持續(xù)感染的低炎癥環(huán)境，抑制巨噬細(xì)胞對幽門螺旋桿菌的清除。雖然近年來幽門螺旋桿菌影響巨噬細(xì)胞極化的研究增多，但極化的機制方面并不明確。深入對極化機制以及多胺代謝的研究將利于控制幽門螺旋桿菌的免疫逃逸，有利于相關(guān)治療藥物的研發(fā)。

2.3金黃色葡萄球菌影響巨噬細(xì)胞極化 金黃色葡萄球菌為一類侵襲性細(xì)菌，其產(chǎn)生的毒素對腸道破壞性大，引起的腸炎起病急，中毒癥狀嚴(yán)重。在感染早期，巨噬細(xì)胞可能通過上調(diào)Fox01的表達(dá)來調(diào)控CC趨化因子受體7(CC chemokine receptor 7,CCR7)和CCR2來促進(jìn)巨噬細(xì)胞在肝臟中的聚集和定位，并且Fox01的高表達(dá)可上調(diào)TLR2介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞M1型極化，對抗金黃色葡萄球菌的感染[20]。

目前已經(jīng)有大量研究發(fā)現(xiàn)microRNA在金黃色葡萄球菌的感染中能夠調(diào)控巨噬細(xì)胞極化，改變巨噬細(xì)胞功能。microRNA 155通過抑制細(xì)胞因子信號抑制物1(Suppressor of cytokine signaling 1,SOCS1)的表達(dá)促進(jìn)Akt1缺陷小鼠巨噬細(xì)胞中M1標(biāo)志基因的轉(zhuǎn)錄，表現(xiàn)出細(xì)菌清除率增強[21]。研究發(fā)現(xiàn)受金黃色葡萄球菌刺激的人和小鼠巨噬細(xì)胞的miR-24表達(dá)均顯著降低，miR-24的表達(dá)降低增加了M1表型標(biāo)志物如IL-6、iNOS和TNF-α的產(chǎn)生，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的M1型極化[22]。通過生物信息學(xué)軟件預(yù)測并證實殼多糖酶3樣蛋白1(Chitinase-3-like protein 1,CHI3L1)基因為miR-24的靶基因，miR-24過表達(dá)抑制CHI3L1表達(dá)并下調(diào)下游的MAPK途徑。該途徑可作為金黃色葡萄球菌誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化的調(diào)節(jié)通路，有可能成為金黃色葡萄球菌相關(guān)感染和炎癥治療的新靶點。

2.4鼠沙門氏菌影響巨噬細(xì)胞極化 鼠傷寒沙門氏菌是一種革蘭氏陰性短桿菌，具有復(fù)雜的抗原結(jié)構(gòu)，一般可分為菌體(O)抗原，鞭毛(H)抗原和表面(Vi)抗原3種。據(jù)統(tǒng)計在世界各國的細(xì)菌性食物中毒中，沙門氏菌引起的食物中毒常列榜首。目前已經(jīng)有大量的研究表明巨噬細(xì)胞可能是機體抗御鼠傷寒沙門氏菌感染的重要細(xì)胞。

在腸道感染的早期，鼠傷寒沙門氏菌rfc基因編碼的O抗原通過TLR4增強iNOS的分泌并使鼠源性巨噬細(xì)胞向M1極化[23]，說明在感染早期巨噬細(xì)胞對抗傷寒沙門氏菌能形成有效的免疫應(yīng)答，而在長期的較量中巨噬細(xì)胞可能成為了其避難所。Lathrop等[24]發(fā)現(xiàn)傷寒沙門氏菌可以在人單核細(xì)胞衍生的M2或M0表型巨噬細(xì)胞中增殖，而在M1表型巨噬細(xì)胞中沒有檢測到，說明傷寒沙門氏菌促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2極化以逃避殺傷，但具體機制不明確。

近年的研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞鐵代謝與鼠傷寒沙門氏菌感染引起的炎癥具有相關(guān)性。鼠傷寒沙門氏菌sufC基因可影響鐵離子的轉(zhuǎn)運,參與細(xì)菌對抗宿主巨噬細(xì)胞的氧化應(yīng)激。Wang等[25]發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞在被sufC敲除的鼠傷寒沙門氏菌感染后IL-6和TNF-α的表達(dá)降低，表明sufC可能通過鐵的代謝促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1極化的作用。脂質(zhì)運載蛋白2(Lipocalin2,LCN2)是具有多效性的先天免疫肽，具有免疫調(diào)節(jié)作用，可以結(jié)合含鐵的細(xì)菌鐵載體。Nairz等[26]發(fā)現(xiàn)在感染鼠傷寒沙門氏菌后LCN2降低巨噬細(xì)胞內(nèi)鐵含量，增強促炎細(xì)胞因子如Nos2、TNF-α和IL-6的表達(dá)，可能促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1極化來增強宿主抗鼠傷寒沙門氏菌感染。對感染者鐵代謝的調(diào)節(jié)可能是今后對抗病原菌的重要策略。

2.5霍亂弧菌影響巨噬細(xì)胞極化 人類在自然情況下是霍亂弧菌的唯一易感者，主要通過污染的水源或食物經(jīng)口傳染?；魜y弧菌侵入小腸后在腸黏膜表面迅速繁殖，在繁殖過程中產(chǎn)生腸毒素而致病。霍亂弧菌感染后，巨噬細(xì)胞在小腸黏膜大量聚集，參與對霍亂弧菌的免疫應(yīng)答。

OmpU是霍亂弧菌的外膜蛋白，具有誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子的能力，通過激活TLR1和TLR2誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化[27]。Sakharwade等[28]用OmpU處理LPS活化的M1型巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出LPS誘導(dǎo)的促炎介質(zhì)的下調(diào)，IL-10表達(dá)上調(diào)，TLR2/6異二聚體結(jié)合的降低，髓樣分化因子(Myeloid differentiation factor88,MyD88)和白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶(IL-1 receptor associated kinase,IRAK)-1/4的募集減少，IRAK-M的表達(dá)增加，TLR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受到抑制。但是進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)雖然該過程降低了促炎效應(yīng)，但是并不誘導(dǎo)巨噬細(xì)M2型極化[29]。所以O(shè)mpU可能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞形成了介于M1和M2型巨噬細(xì)胞之間的中間態(tài)以利于其生存。在今后的研究中，尋找在病原菌中類似于OmpU的相關(guān)蛋白，明確病原菌對宿主巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控策略，將有利于感染性疾病的治療。

2.6其他病原菌影響巨噬細(xì)胞極化 巨噬細(xì)胞在與病原菌相互作用的過程中，受病原菌毒力強弱的影響，相關(guān)抗原的干擾或檢測時正處于感染某個特殊階段等原因，巨噬細(xì)胞極化的狀態(tài)可呈現(xiàn)一個動態(tài)變化的過程。

研究發(fā)現(xiàn)流感嗜血桿菌、痢疾志賀菌、牙齦卟啉單胞菌和糞腸球菌將巨噬細(xì)胞極化為M1表型。流感嗜血桿菌通過非受體型酪氨酸磷酸酶-2(SH2-domain-containing protein tyrosine phosphatase-2,SHP2)依賴的p65-NF-κB信號途徑激活宿主巨噬細(xì)胞向M1型極化[30]。痢疾志賀菌經(jīng)消化道感染人體后，可導(dǎo)致腸黏膜炎癥、壞死及潰瘍。Biswas等[31]用痢疾志賀氏菌1型孔蛋白刺激57BL/6小鼠的腹腔巨噬細(xì)胞，檢測到孔蛋白誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表達(dá)TNF-α和IL-12，表現(xiàn)出巨噬細(xì)胞向M1型極化?？谇徊≡w牙齦卟啉單胞菌可導(dǎo)致高炎癥環(huán)境，可能具有改變巨噬細(xì)胞向M1極化的能力[32]。糞腸球菌將結(jié)腸巨噬細(xì)胞極化為M1型，并且產(chǎn)生導(dǎo)致相鄰細(xì)胞DNA損傷的“旁觀者效應(yīng)”[33]。

淋病奈瑟氏菌、念珠菌、隱球菌刺激巨噬細(xì)胞向M2表型極化。Ortiz等[34]發(fā)現(xiàn)淋病奈瑟氏菌刺激巨噬細(xì)胞向M2表型極化，其中一些出現(xiàn)了M2b的表面標(biāo)志物，沒有M1型巨噬細(xì)胞的表面標(biāo)志物出現(xiàn)。體外研究表明，念珠菌不僅本身產(chǎn)生，而且還誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素E2(Prostaglandin E2,PGE2)[35-37]。Kim等[38]提供了念珠菌通過PGE2將巨噬細(xì)胞表型改變?yōu)镸2型的證據(jù)。在體外用新生隱球菌與巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)24 h無法誘導(dǎo)M1或M2極化，而體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)肺巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)從靜息到M2極化演變?yōu)镸1極化，然后回到靜息水平[39]。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，病原菌可通過影響巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)來抑制宿主免疫系統(tǒng)，這種調(diào)控可以通過病原體來源成分直接獲得，也可以通過病原影響宿主產(chǎn)生不同的炎癥因子而間接獲得。某些病原菌感染下的M1型巨噬細(xì)胞不能完全消除病原菌，導(dǎo)致M1型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生無效的炎癥，病原菌因此得以逃避宿主免疫系統(tǒng)的防御和殺傷。目前病原菌影響巨噬細(xì)胞極化的相關(guān)試驗大部分是體外實驗，所用的細(xì)胞株也有不同，而體外實驗和動物體內(nèi)實驗也有可能存在相互矛盾的結(jié)果，所以相關(guān)研究有待進(jìn)一步深入。明確何種病原菌成分對巨噬細(xì)胞極化具有調(diào)控作用，了解巨噬細(xì)胞在各類病原菌感染性疾病中的極化表型,進(jìn)而通過調(diào)控巨噬細(xì)胞的極化來增強機體抗感染免疫將是今后治療此類疾病的重要策略之一。