郭志國(guó)，辛毅

急性胰腺炎是一種炎癥性疾病，是消化系統(tǒng)中常見(jiàn)的住院病因，乙醇和結(jié)石是其最常見(jiàn)的致病因素。近年來(lái)，全球急性胰腺炎發(fā)病率逐漸升高，加勒比地區(qū)年發(fā)病率高達(dá)74/10萬(wàn)［1］。急性胰腺炎可分為輕癥急性胰腺炎、中度重癥急性胰腺炎和重癥急性胰腺炎，然而對(duì)急性胰腺炎嚴(yán)重程度的分層仍缺乏理想的早期標(biāo)志物［2］。重癥急性胰腺炎及其局部、全身并發(fā)癥的治療相當(dāng)困難，由于缺乏特殊的療法，部分學(xué)者認(rèn)為應(yīng)對(duì)重癥急性胰腺炎患者選擇個(gè)體化治療，如微創(chuàng)技術(shù)，但實(shí)際上，在發(fā)病24～72 h治療窗進(jìn)行有效治療的幫助有限，其病死率仍高達(dá)16%［3］。目前，由于急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，臨床對(duì)其缺乏有效的治療方法。本研究對(duì)急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制的最新研究進(jìn)行綜述，為揭示急性胰腺炎的治療新方法提供依據(jù)。

1 胰蛋白酶學(xué)說(shuō)

胰腺既是內(nèi)分泌腺，分泌胰島素進(jìn)入血液，也是外分泌腺，合成消化酶原。胰腺外分泌腺由腺泡細(xì)胞和腺管結(jié)構(gòu)組成，腺泡細(xì)胞負(fù)責(zé)合成、存儲(chǔ)、分泌消化酶，消化酶生成前體分子打包成顆粒狀，除釋放至小腸外，一般不被激活。胰蛋白酶原是最重要的消化酶，其被激活為胰蛋白酶，是發(fā)生在十二指腸的生理性消化酶瀑布效應(yīng)激活的第一步。而胰蛋白酶原在胰腺中被激活，已在胰腺炎動(dòng)物模型中證實(shí)［4］。急性胰腺炎主要發(fā)生在腺泡細(xì)胞，最初蛋白酶激活發(fā)生在膜局限性間隔室，包含消化酶和溶酶體酶，胰蛋白酶原激活可以直接引起胰腺炎，也可能有其他因素參與。決定前體胰蛋白酶激活的關(guān)鍵因素可能是胰蛋白酶原的分子結(jié)構(gòu)，或通過(guò)腺泡細(xì)胞內(nèi)的保護(hù)性反應(yīng)被清除，或可能觸發(fā)病理腺泡細(xì)胞炎性信號(hào)通路避免胰腺細(xì)胞直接損傷。如發(fā)生腺泡細(xì)胞損傷，引起自噬等一系列反應(yīng)或病理性細(xì)胞通路激活、誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑的細(xì)胞凋亡，激活病理炎癥信號(hào)等，這可能為一種保護(hù)性反應(yīng)，與胰蛋白酶-抗胰蛋白酶的失衡、遺傳異質(zhì)性有關(guān)。

2 細(xì)胞損傷機(jī)制

自身消化刺激引起胰實(shí)質(zhì)炎性反應(yīng)，蛙皮素的過(guò)度刺激導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)黏附分子表達(dá)上調(diào)，調(diào)節(jié)體外中性粒細(xì)胞結(jié)合腺泡細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，產(chǎn)生活性氧、尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽氧化酶和顆粒酶，核因子κB（NF-κB）激活，加重炎性反應(yīng)；巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)則產(chǎn)生不同的細(xì)胞因子和炎性遞質(zhì)，包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素（IL）-1β、IL-6、IL-8、血小板活化因子，而IL-10誘導(dǎo)CD14（+）HLA-DR（low/-）單核細(xì)胞發(fā)揮抑制T淋巴細(xì)胞激活和增殖的作用，引起腺泡損傷。烏司他丁可調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子，增加轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原的表達(dá)，減輕胰腺損傷［5-8］。RAO等［9］認(rèn)為，入院48 h血IL-6≥28.90 pg/ml是判斷重癥急性胰腺炎的良好標(biāo)準(zhǔn)；也有研究認(rèn)為，IL-6截?cái)嘀禐?3.7 ng/ml、473.4 pg/ml，可分別作為預(yù)測(cè)重癥急性胰腺炎、胰周壞死體積112.5 ml的早期標(biāo)準(zhǔn)［10］。IL-8 rs4073（-251T/A）基因多態(tài)性可能與急性胰腺炎患者胰腺組織損傷有關(guān)，表現(xiàn)為膽源性急性胰腺炎患者谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平明顯升高［11］。而CONCEPCIóN-MARTíN 等［12］通過(guò)一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，IL-6、IL-10、C反應(yīng)蛋白（CRP）和TNF-α無(wú)助于早期預(yù)測(cè)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)后急性胰腺炎的發(fā)生。IL-6、脂聯(lián)素、TNF-α、細(xì)胞間黏附分子水平在慢性胰腺炎早期升高更為顯著，IL-22可能具有潛在的胰腺保護(hù)作用［13］。胰蛋白酶原缺如大鼠給予高劑量蛙皮素刺激會(huì)產(chǎn)生胰腺實(shí)質(zhì)炎性反應(yīng)，表明炎性反應(yīng)的發(fā)生不依賴于胰蛋白酶原的激活。在炎癥刺激時(shí)，部分患者反應(yīng)嚴(yán)重，表現(xiàn)為多器官功能衰竭和敗血癥，其中敗血癥多是細(xì)菌自腸腔到循環(huán)系統(tǒng)的易位引起［14］。

3 胰管細(xì)胞

有害刺激物可改變正常胰管細(xì)胞的生理功能，如低劑量的膽汁酸促進(jìn)胰管的分泌作用，而大劑量膽汁酸抑制胰管的分泌作用。胰管是胰腺炎的構(gòu)架，其功能改變會(huì)導(dǎo)致囊性纖維化和慢性胰腺炎。因此，HEGYI等［15］提出假設(shè)，在急性胰腺炎早期階段，胰管分泌物增加可能減輕有害因子及消化酶對(duì)胰腺的損害，但是如果呈過(guò)保護(hù)作用反而會(huì)加重胰腺損傷。胰管分泌大量的堿性液體，可能是其參與急性胰腺炎病理生理發(fā)病機(jī)制的重要依據(jù)。急性胰腺炎影響胰管功能，在發(fā)病初期，胰管受炎性刺激分泌功能增強(qiáng)，后期則被抑制。分泌抑制可降低胞腔pH值，高劑量非共軛去氧膽酸加重線粒體損傷和胰管三磷酸腺苷的消耗。胰管分泌的液體和保護(hù)胰腺免受應(yīng)激損傷，而膜G蛋白偶聯(lián)的膽汁酸受體（GPBAR1）可調(diào)節(jié)膽汁酸對(duì)腺泡細(xì)胞的有害作用，胰管細(xì)胞具有強(qiáng)烈表達(dá)大電導(dǎo)鈣激活鉀通道（BK通道），調(diào)節(jié)碳酸氫鹽分泌及膽汁酸誘發(fā)胰管細(xì)胞反應(yīng)的作用。有研究聚焦在調(diào)節(jié)胰管分泌功能的關(guān)鍵蛋白囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFTR）的核心作用，CFTR表達(dá)下調(diào)使大鼠重癥急性胰腺炎的發(fā)病率增加［16］，而且人類基因研究表明，CFTR突變使胰管分泌液體和3不足，繼而急性胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，強(qiáng)化CFTR刺激促進(jìn)胰管分泌為治療急性胰腺炎提供了新的策略。

4 乙醇

乙醇對(duì)胰腺具有直接的毒性作用，慢性乙醇刺激可促進(jìn)胰腺分泌物沉淀，促進(jìn)炎癥發(fā)展，增強(qiáng)電子傳遞鏈活動(dòng)，代謝物細(xì)胞色素P450 2E1（CYP2E1）和乙醇脫氫酶（ADH）產(chǎn)生乙醛，后者誘發(fā)應(yīng)激，形成DNA和蛋白加合物。同時(shí)，由于CFTR功能紊亂增加胰腺分泌物的黏度，蛋白栓塞、增大形成結(jié)石，引起毗鄰導(dǎo)管上皮潰瘍、瘢痕形成，進(jìn)一步阻礙胰液分泌，最終腺泡萎縮、纖維化。有研究指出，長(zhǎng)期乙醇暴露促進(jìn)NLRP3炎性小體IL-1β的釋放，而并非通過(guò)干擾素誘導(dǎo)蛋白AIM2抗體或NLRP1b、炎性復(fù)合體的激活［17］。乙醇通過(guò)導(dǎo)致線粒體功能紊亂、活性氧自由基水平增加的協(xié)同作用，促進(jìn)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）表達(dá)，并產(chǎn)生一氧化氮進(jìn)而調(diào)節(jié)炎性復(fù)合體。iNOS表達(dá)增加，活性氧、活性氮和乙醛可以誘導(dǎo)細(xì)胞核和線粒體DNA損傷，對(duì)慢性乙醇誘導(dǎo)性IL-1β分泌過(guò)多至關(guān)重要，乙醇代謝物是NLRP3超活化炎性復(fù)合體可能的遞質(zhì)。

盡管已明確乙醇及其代謝產(chǎn)物對(duì)胰腺的有害作用，但飲酒者急性胰腺炎的發(fā)病率較低，至今未有研究明確證實(shí)相關(guān)因素（飲食、乙醇消費(fèi)的數(shù)量和種類、乙醇消費(fèi)方式、高脂血癥、吸煙和遺傳因素）在誘發(fā)飲酒者發(fā)生急性胰腺炎中的作用。香煙煙霧、尼古丁、尼古丁衍生物亞硝胺酮，通過(guò)膽囊收縮素（CCK）和煙堿節(jié)前受體路徑激活腺泡和促進(jìn)酶原分泌，進(jìn)而通過(guò)一氧化氮路徑和內(nèi)皮素1調(diào)節(jié)胰管分泌，誘發(fā)胰腺功能和組織學(xué)改變。

CCK基因是吸煙成癮的危險(xiǎn)因素，CCK作用藥物可能有助于戒煙。急性胰腺炎的發(fā)生難以單獨(dú)歸因于吸煙因素，還與尼古丁降低胰腺組織中丙二醛、過(guò)氧化物酶及血清淀粉酶、脂肪酶水平，誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)分子表達(dá)減輕胰腺損傷有關(guān)［18-19］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，人、大鼠、天竺鼠編碼CFTR的基因改變可以引起急性胰腺炎，CFTR基因缺失大鼠給予乙醇和脂肪酸處理后會(huì)導(dǎo)致重度急性胰腺炎發(fā)生，提高CFTR水平或功能可能有助于治療乙醇相關(guān)性胰腺炎［20］。HUANG等［21］發(fā)現(xiàn)，高三酰甘油血癥是乙醇相關(guān)性胰腺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)有氧代謝抑制時(shí)，低劑量乙醇和脂肪酸沒(méi)有產(chǎn)生有害作用，阻斷羧酸酯酶，體內(nèi)外胰腺損傷明顯減輕。該研究認(rèn)為，通過(guò)阻斷脂肪酸乙酯可以減輕乙醇引起的體內(nèi)外損傷，抑制脂肪酸乙酯的產(chǎn)生可能是治療乙醇相關(guān)性胰腺炎的途徑之一。

5 其他因素

急性胰腺炎患者蛋白激酶Cε（PKCε）可被乙醇激活，發(fā)揮調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)和激活酶原的作用。在蛙皮素誘導(dǎo)的胰腺炎動(dòng)物模型體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，PKCε基因缺失可減輕胰腺壞死的嚴(yán)重程度，抑制PKCε可防止CCK-8過(guò)度刺激誘導(dǎo)的胰腺壞死和三磷酸腺苷水平降低，其機(jī)制可能與線粒體Bak、Bcl-2/Bcl-xL下調(diào)有關(guān)。因此，以PKCε為目標(biāo)可能是預(yù)防和治療重癥急性胰腺炎的新方法［22］。在蛙皮素誘導(dǎo)的胰腺炎大鼠模型中，自噬可以抑制TBK1信號(hào)下調(diào)，加重胰腺炎性反應(yīng)，而抑制自噬受體NDP52或P62，可延長(zhǎng)TBK1激酶激活，增加CCL5、IL-6水平，促進(jìn)體外T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞趨化細(xì)胞因子的表達(dá)［23］。Rab7對(duì)急性胰腺炎的發(fā)生可能具有保護(hù)作用，其結(jié)構(gòu)破壞加劇了急性胰腺炎的嚴(yán)重程度［24］。有學(xué)者在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，給予NF-κBN-乙酰半胱氨酸抑制劑可減少壞死性胰腺炎自噬形成，降低血清淀粉酶水平［25］。而重癥急性胰腺炎合并脂肪肝時(shí)，局部和全身并發(fā)癥發(fā)生率明顯上升，病死率增加［26］。

6 展望

跨越動(dòng)物模型多角度思考預(yù)防和治療急性胰腺炎，對(duì)傳統(tǒng)的胰腺炎胰蛋白酶中心理論提出了挑戰(zhàn)。腺泡細(xì)胞內(nèi)炎癥信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制激活，引起自噬、溶酶體和線粒體功能障礙、活性氧調(diào)節(jié)、鈣信號(hào)通路及CFTR表達(dá)水平改變等，可能是急性胰腺炎發(fā)病的重要機(jī)制。PKCε抑制劑、脂肪酸乙酯抑制劑、CFTR激動(dòng)劑、IL-22激動(dòng)劑可能成為急性胰腺炎潛在有效的治療方法，未來(lái)研究方向應(yīng)聚焦在炎癥信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制、免疫調(diào)節(jié)及CFTR基因水平上。

作者貢獻(xiàn)：郭志國(guó)進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)/資料收集和整理，撰寫論文和修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；辛毅進(jìn)行文章的可行性分析。

本文無(wú)利益沖突。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

檢 索 Medline、Web of Science、EMBase數(shù) 據(jù) 庫(kù)， 主 題 詞 為“acute pancr eatitis”“pathogenesis”“nosogenesis”“mechanism”，同時(shí)文獻(xiàn)追溯，語(yǔ)種及發(fā)表時(shí)間不限。