夏春鳳，趙艷君，張君，劉剛，張躍其

重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis，MG）是一種自身免疫性疾病，其病因主要為機(jī)體針對(duì)神經(jīng)肌肉接頭處抗乙酰膽堿受體（AchR）產(chǎn)生異常自身抗體，其年發(fā)病率為（20～50）例/100萬(wàn)［1］。MG可發(fā)生在任何年齡段，但其發(fā)病率存在兩個(gè)高峰段：第一個(gè)高峰為20～30歲，以女性為主，第二個(gè)高峰為50～80歲，以男性為主［2］。通常將60歲以后發(fā)病的MG患者定義為晚發(fā)型重癥肌無(wú)力（late-onset myasthenia gravis，LOMG）［3-4］。近年來(lái)各國(guó)LOMG發(fā)病率逐年增加［5-6］。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于LOMG患者的研究較少，本研究回顧性分析LOMG患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及預(yù)后，為臨床工作提供參考，并為進(jìn)一步前瞻性臨床研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月—2017年1月濰坊市人民醫(yī)院、山東省千佛山醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院收治的45例LOMG患者為研究對(duì)象，均符合國(guó)際疾病分類（ICD-10）的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，均于60歲以后發(fā)病，并有骨骼肌無(wú)力表現(xiàn)（四肢無(wú)力震顫、眼瞼下垂、延髓球麻痹等），具備癥狀波動(dòng)、晨輕暮重的特點(diǎn)，并至少具備以下1個(gè)相關(guān)特點(diǎn)：（1）對(duì)注射新斯的明的臨床反應(yīng)良好；（2）神經(jīng)肌肉電生理檢查：在2～5 Hz刺激后電位波幅遞減10%以上，或單纖維肌電圖間顫抖增寬；（3）血清抗乙酰膽堿受體抗體（AchR-Ab）高滴度；（4）胸腺CT掃描或磁共振成像見(jiàn)胸腺增生或胸腺瘤［5］。本研究獲上述醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 患者分型 根據(jù)骨骼肌受累范圍及病情嚴(yán)重程度，以O(shè)sserman分型將患者分為4個(gè)類型：Ⅰ型（單純眼肌受累），Ⅱ型（全身型，無(wú)呼吸肌受累），Ⅲ型（重度重型，累及呼吸肌），Ⅳ型（遲發(fā)全身肌無(wú)力型）。

1.3 臨床資料收集 對(duì)入選患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，記錄患者的性別、首次發(fā)病年齡、診斷時(shí)間（從發(fā)病到確診的時(shí)間）、首發(fā)臨床癥狀、發(fā)病初期及極期Osserman分型、合并癥（自身免疫功能障礙、高血壓、癌癥等）、實(shí)驗(yàn)室檢查（AchR-Ab、膽堿酯酶抑制試驗(yàn)、神經(jīng)肌肉電生理檢查、自身抗體水平、胸腺CT掃描等）?；颊呔邮軅€(gè)體化治療方案［8］，所用藥物或治療方式包括膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制藥物、血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白和胸腺切除術(shù)等。于2016年6月—2017年6月對(duì)入選患者進(jìn)行出院后隨訪，記錄住院次數(shù)、危象發(fā)作次數(shù)及預(yù)后情況。數(shù)據(jù)均由雙人獨(dú)立記錄審核。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。單樣本K-S檢驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)的正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布計(jì)量資料以（x ±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 45例LOMG患者，其中男28例（62%），女17例（38%）；首次發(fā)病年齡60～90歲，平均首次發(fā)病年齡（73.4±9.7）歲；診斷時(shí)間為1～12個(gè)月。

2.2 首發(fā)臨床癥狀及Osserman分型 首發(fā)臨床表現(xiàn)為眼肌受累38例（84%），球麻痹31例（69%），抬頭無(wú)力6例（13%）。Osserman分型，發(fā)病初期：Ⅰ型10例，Ⅱ型27例，Ⅲ型8例；極期：Ⅰ型7例，Ⅱ型15例，Ⅲ型21例，Ⅳ型2例。

2.3 合并癥 18例（40%）患者存在與MG相關(guān)的自身免疫功能障礙，其中8例（18%）有明確疾病，分別為惡性貧血2例，干燥綜合征2例，橋本甲狀腺炎1例，系統(tǒng)性硬化1例，結(jié)節(jié)病1例，克羅恩病1例。41例（91%）患者至少有1種合并癥：高血壓20例（44%）；癌癥（緩解期或治療期）12例（27%），其中前列腺癌5例，乳腺癌4例，結(jié)腸癌1例，子宮癌1例，膀胱癌1例；股骨骨折術(shù)后7例（16%）；糖尿病6例（13%）；抑郁癥5例（11%）；腦卒中4例（9%）。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 43例接受AchR-Ab檢測(cè)患者中39例（91%）陽(yáng)性，33例接受膽堿酯酶抑制試驗(yàn)患者中31例（94%）陽(yáng)性，33例接受神經(jīng)肌肉電生理檢查患者中20例（61%）存在異常。10例患者有1種或多種自身抗體水平升高（抗平滑肌抗體5例，抗核抗體3例，抗橫紋肌抗體3例，抗線粒體抗體1例）。42例行胸部影像檢查患者中有7例（17%）顯示胸腺異常，包括2例侵襲性胸腺瘤。

2.5 治療 42例（93%）患者接受抗膽堿酯酶抑制劑治療，36例（80%）患者接受常規(guī)免疫抑制治療：糖皮質(zhì)激素13例（36%），硫唑嘌呤2例（6%），糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤17例（47%），皮質(zhì)類固醇聯(lián)合其他免疫抑制劑4例（11%）（甲氨蝶呤2例，環(huán)磷酰胺1例，美沙拉嗪1例）。在疾病初期或肌無(wú)力危象時(shí)，12例（27%）患者應(yīng)用靜脈注射人免疫球蛋白，13例（29%）應(yīng)用血漿置換。10例患者行胸腺切除術(shù)，僅1例切除后對(duì)疾病控制有改善。6例患者行胸腺病理檢查，其中胸腺淋巴瘤5例，胸腺退化1例。

2.6 隨訪 對(duì)43例（2例失訪）患者進(jìn)行隨訪，16例（37%）患者死亡，其中8例發(fā)生肌無(wú)力危象（肺部感染5例，呼吸衰竭3例）；另外8例的死亡與MG無(wú)直接關(guān)系（癌癥2例，心血管事件1例，腦出血1例，原因不明4例）。

2.7 不同首次發(fā)病年齡患者臨床資料比較 根據(jù)首次發(fā)病年齡將患者分為3組：60～69歲組14例、70～79歲組24例、≥80歲組7例。不同首次發(fā)病年齡患者性別、診斷時(shí)間、眼肌受累、抬頭無(wú)力發(fā)生率、極期Osserman分型、自身免疫功能障礙、高血壓、癌癥發(fā)生率、AchR-Ab陽(yáng)性率、膽堿酯酶抑制試驗(yàn)陽(yáng)性率、神經(jīng)肌肉電生理檢查異常率、自身抗體水平升高率、胸腺CT掃描異常率、胸腺切除率、隨訪期間住院次數(shù)、危象發(fā)作次數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同首次發(fā)病年齡患者球麻痹發(fā)生率、發(fā)病初期Osserman分型、病死率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中70～79歲組患者球麻痹發(fā)生率、發(fā)病初期Osserman分型Ⅲ型發(fā)生率、病死率高于60～69歲組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，見(jiàn)表1）。

2.8 不同預(yù)后患者臨床資料比較 43例患者獲得有效隨訪，16例患者死亡。死亡與存活患者平均發(fā)病年齡、診斷時(shí)間、眼肌受累、球麻痹、抬頭無(wú)力發(fā)生率、發(fā)病初期Osserman分型、自身免疫功能障礙、高血壓發(fā)生率、AchR-Ab陽(yáng)性率、膽堿酯酶抑制試驗(yàn)陽(yáng)性率、神經(jīng)肌肉電生理檢查異常率、自身抗體水平升高率、胸腺CT掃描異常率、胸腺切除率、隨訪期間危象發(fā)作次數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；死亡患者極期Osserman分型高于存活患者，癌癥發(fā)生率、隨訪期間住院次數(shù)多于存活患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

3 討論

人口老齡化及人均壽命的延長(zhǎng)增加了LOMG的發(fā)病率。最近的研究均顯示LOMG發(fā)病率逐年上升［9-10］。既往多項(xiàng)研究表明LOMG患者中男性比例高于女性［11-12］，本研究結(jié)果與上述研究結(jié)論一致。另外，本研究發(fā)現(xiàn)LOMG患者有較高比例的眼肌受累及延髓球麻痹表現(xiàn)。有研究認(rèn)為，老年患者中的上瞼下垂癥狀及聲音嘶啞常被誤認(rèn)為是正常衰老導(dǎo)致，這可能會(huì)延遲LOMG早期癥狀的及時(shí)識(shí)別和判斷，從而延誤LOMG的診斷［2］，本研究還發(fā)現(xiàn)LOMG患者存在AchR-Ab陽(yáng)性率較高（91%），并且膽堿酯酶抑制試驗(yàn)陽(yáng)性率較高（94%），有研究發(fā)現(xiàn)在先前并未診斷MG的老年（＞75歲）患者中有相對(duì)較高的AchR-Ab滴度，表明在老年人群中有可能存在更多未識(shí)別的LOMG患者［13-14］。

表1 不同首次發(fā)病年齡患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data among patients with different ages of onset

表2 不同預(yù)后患者臨床資料比較Table 2 Comparison of clinical data among patients with different prognosis

本研究中91%的LOMG患者合并多種疾病，由于LOMG患者常伴有腦血管疾病、帕金森病或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病等肢體無(wú)力疾?。?5］，進(jìn)一步增加了LOMG診斷的困難性。合并疾病中除了常見(jiàn)的高血壓或糖尿病，40%的患者有自身免疫功能障礙，其中近一半的患者為自身免疫性疾病（占總?cè)藬?shù)的18%）。既往研究顯示，LOMG患者合并自身免疫性疾病比例為12%左右［16-17］，而DURAND等［18］研究中該比例為17.5%，本研究與其類似。

LOMG患者普遍存在糖尿病、白內(nèi)障和骨質(zhì)疏松癥等疾病，限制了皮質(zhì)類固醇使用，并且老年患者對(duì)MG治療藥物的不良反應(yīng)耐受性差，在LOMG患者治療過(guò)程中需根據(jù)患者具體情況制定治療方案［19］。本研究中93%的患者應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑治療，80%的患者使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑。ALKHAWAJAH等［8］認(rèn)為潑尼松隔日維持劑量低于25 mg時(shí)，患者多會(huì)出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)或進(jìn)展，而高于50 mg時(shí)2/3的患者會(huì)出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，聯(lián)合使用硫唑嘌呤有助于減少潑尼松維持劑量。此外，硫唑嘌呤干擾抗凝血酶藥物的代謝，要達(dá)到治療水平的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值華法林使用劑量需增加10倍［8］。

LOMG患者多存在胸腺異常［20］，本研究中胸部影像檢查發(fā)現(xiàn)17%的患者存在胸腺異常，并且胸腺切除后僅1例患者癥狀有改善。目前雖然胸腺切除術(shù)在MG患者中廣泛應(yīng)用，但其作用，特別是LOMG患者的作用尚未明確［21］。ROMI等［22］在LOMG患者中發(fā)現(xiàn)，胸腺切除組和非切除組患者的肌無(wú)力嚴(yán)重程度無(wú)明顯差異，2年后兩組癥狀均明顯改善，提示LOMG患者胸腺切除術(shù)無(wú)明顯獲益。

LOMG患者的病死率與肌無(wú)力危象的發(fā)生密切相關(guān)。有研究表明，發(fā)生肌無(wú)力危象的病程時(shí)長(zhǎng)與MG的發(fā)病年齡有關(guān)，年齡是發(fā)生肌無(wú)力危象的危險(xiǎn)因素［23］。本研究中病死率為37%，其中約一半患者是由MG導(dǎo)致呼吸衰竭或吞咽障礙造成吸入性肺炎所致，而使用免疫抑制劑也可能增加病死率。本研究表明發(fā)病年齡對(duì)死亡有影響，70～79歲組較60～69歲組病死率升高。另外死亡患者極期Osserman分型高于存活患者，提示全身型受累患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。

總之，LOMG患者具有多個(gè)特點(diǎn)：咽喉肌群易受累，表現(xiàn)形式多樣，多合并有自身免疫疾病，胸腺切除術(shù)治療效果不佳。由于LOMG的臨床表現(xiàn)、免疫學(xué)特點(diǎn)、治療等方面均不同于青年型MG，有學(xué)者提出了LOMG可能是與青年型MG不同的疾病假說(shuō)［3］。由于LOMG臨床癥狀復(fù)雜多樣，多有合并疾病，在臨床工作中易誤診，并且由于70歲以后LOMG病死率明顯升高，對(duì)有肌無(wú)力表現(xiàn)的老年患者需要特別關(guān)注，做到疾病的早診斷早干預(yù)，以改善患者的預(yù)后。本研究也存在一定的不足和局限性：本研究中樣本量相對(duì)較少，對(duì)于我國(guó)LOMG特點(diǎn)尚不具有典型代表性；本研究為回顧性研究，對(duì)數(shù)據(jù)的收集存在不可控因素，可分析因素相對(duì)較少。在今后的工作中，還需要大樣本量的縱向研究來(lái)進(jìn)一步探討LOMG患者多項(xiàng)臨床特點(diǎn)及相關(guān)預(yù)后，以更好地指導(dǎo)臨床診斷治療。

志謝：感謝北華大學(xué)王鵬副教授對(duì)本文數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方面的指導(dǎo)和幫助！

作者貢獻(xiàn)：夏春鳳、張躍其進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋，

撰寫(xiě)論文，論文的修訂，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；趙艷君、張君、劉剛進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理；趙艷君負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。