張德隆，趙永愛,王洪志

(天津市南開區(qū)三潭醫(yī)院,天津 300143)

1 病歷資料

患者女，80歲，主因“咳嗽、咳痰伴發(fā)熱1 d”于2018年1月2日入院。既往冠心病、高血壓、腦出血、慢性腎功能不全病史。否認(rèn)藥物過敏史。查體：體溫36.5 ℃，心率65次/min，呼吸18次/min，血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC):4.58×109/L，C反應(yīng)蛋白(CRP):54.91 mg/L。診斷：社區(qū)獲得性肺炎、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、原發(fā)性高血壓、2型糖尿病、慢性腎功能不全。

入院后予哌拉西林舒巴坦(山東瑞陽(yáng)制藥有限公司，批號(hào)：17092502)3.75 g/次，1次/12 h靜脈滴注抗感染治療，鹽酸氨溴索葡萄糖注射液(石家莊四藥有限公司，批號(hào)：1712243102)30 mg/次,1次/d靜脈滴注化痰，注射用益氣復(fù)脈(天津天士力之驕藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20170601)3.25 g/次,1次/d靜脈滴注活血，注射用泮托拉唑鈉(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)：17090542)40 mg/次,1次/d靜脈滴注抑酸。

1月4日，患者周身皮膚出現(xiàn)紅疹，以胸前及雙大腿內(nèi)側(cè)為著，伴皮膚瘙癢。體溫：37.5 ℃，復(fù)查血常規(guī):WBC:6.58×109/L，紅細(xì)胞(RBC):3.81×1012/L，CRP 120.74 mg/L；腎功能：血尿素氮(BUN)：25.7 mmol/L, 尿酸(UA)：322 μmol/L,血清肌酐(CRE):224 μmol/L；尿常規(guī)潛血(3+)，白細(xì)胞(3+)。痰培養(yǎng)回報(bào)：解糖葡萄球菌。綜合患者感染情況及所使用的藥品，考慮哌拉西林舒巴坦過敏導(dǎo)致皮疹，故停用該藥物，予苯海拉明20 mg肌肉注射抗過敏治療。抗感染治療改用注射用厄他培南(杭州默沙東制藥有限公司，批號(hào)：N005477)0.5 g/次,1次/d繼續(xù)抗感染治療，其余治療同前。此后患者皮疹癥狀逐漸減輕。

1月15日，患者咳嗽、咳痰癥狀減輕。但考慮患者慢性腎功能不全病史，同時(shí)尿常規(guī)提示尿路感染，改用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液(拜耳醫(yī)藥，批號(hào)：BXHLE82)0.4 g/次,1次/d繼續(xù)抗感染治療。

1月17日患者皮疹部位發(fā)紅加重，部分皮膚呈鱗片狀脫落。經(jīng)皮膚科會(huì)診診斷：剝脫性皮炎。立即停用莫西沙星注射液，給予苯海拉明20 mg肌肉注射，西替利嗪10 mg口服，同時(shí)加用醋酸潑尼龍片20 mg口服抗過敏治療。持續(xù)治療40 d后病情好轉(zhuǎn)出院。

2 分析

藥疹是一種常見的藥品不良反應(yīng)，是由于藥品進(jìn)入人體后引起的皮膚、黏膜反應(yīng)，臨床表現(xiàn)多樣。剝脫性皮炎是一種嚴(yán)重型藥疹，起病急，進(jìn)展迅速，且可累及臟器，致死率可達(dá)15%[1]?？梢饎兠撔云ぱ椎乃幬镉卸喾N，其中以抗菌藥物最為常見，其他如中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、循環(huán)系統(tǒng)藥物等也有引起剝脫性皮炎的報(bào)道[2]。對(duì)于藥源性剝脫性皮炎，應(yīng)首先及時(shí)停用可疑藥物，及時(shí)使用激素及抗組胺藥物等抗過敏治療，同時(shí)注意避免感染，重視患者的護(hù)理[3]。

該病例在首次出現(xiàn)藥疹時(shí)，考慮藥物過敏所致，及時(shí)停用了可疑藥品并對(duì)癥處理，皮疹逐漸減輕。但第二次更改抗感染治療方案時(shí)，皮疹再次加重。從該不良反應(yīng)的時(shí)間相關(guān)性來(lái)看，導(dǎo)致不良反應(yīng)的可疑藥品為哌拉西林舒巴坦及莫西沙星。臨床藥師應(yīng)用諾氏(Naranjo’s)評(píng)估量表法[4]對(duì)該病例中可能引起不良反應(yīng)的三種藥品：哌拉西林舒巴坦、厄他培南以及莫西沙星分別進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，得分分別為8分、0分和8分，因果關(guān)系分別為很可能、可疑及很可能。因此基本可以判斷該患者發(fā)生的藥品不良反應(yīng)與哌拉西林舒巴坦及莫西沙星相關(guān)。

藥源性剝脫性皮炎目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制主要為遲發(fā)型超敏反應(yīng)或抗原抗體反應(yīng)，因此其多發(fā)生在連續(xù)用藥后，或繼發(fā)于藥物引起的皮疹，可于用藥后數(shù)小時(shí)至數(shù)月內(nèi)發(fā)病，且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)[5]。因此，該患者雖然是應(yīng)用莫西沙星后發(fā)生了剝脫性皮炎的癥狀，但仍不能排除哌拉西林舒巴坦導(dǎo)致剝脫性皮炎的可能。

哌拉西林舒巴坦是一種由半合成的廣譜青霉素哌拉西林與β內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦組成的復(fù)方廣譜青霉素，抗菌譜廣，活性強(qiáng)，對(duì)酶穩(wěn)定。常用于革蘭陰性桿菌、革蘭陽(yáng)性菌、產(chǎn)酶菌等所致的感染。哌拉西林舒巴坦說明書中記載的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、肝功能異常等。但對(duì)嚴(yán)重的皮疹及剝脫性皮炎未提及。查詢相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)也未見相關(guān)報(bào)道。但有類似的品種哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉及氨芐西林鈉/舒巴坦鈉導(dǎo)致剝脫性皮炎的報(bào)道，但發(fā)生機(jī)制仍沒有明確的解釋?？赡芘c患者自身體質(zhì)有關(guān)，也可能是藥物制劑中的輔料、過敏原導(dǎo)致[6]。

莫西沙星是第四代喹諾酮類抗菌藥物，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、軍團(tuán)菌、肺炎支原體、衣原體等多種病原體都有很好的抗菌效果。血漿半衰期長(zhǎng)，對(duì)下呼吸道尤其是肺內(nèi)感染效果顯著。莫西沙星引起的不良反應(yīng)報(bào)道較多，包括神經(jīng)系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等方面的損害。其口服制劑和靜脈制劑也都有導(dǎo)致剝脫性皮炎的報(bào)道[7]。對(duì)于該病例的抗感染藥物選擇方面，根據(jù)《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》，對(duì)于老年患者，初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染藥物可以選擇青霉素類/酶抑制劑復(fù)合物；厄他培南等碳青霉烯類；單用或合用大環(huán)內(nèi)酯類或呼吸喹諾酮類。該患者入院后體溫不高，血常規(guī)檢查白細(xì)胞正常，但C反應(yīng)蛋白明顯升高，提示細(xì)菌感染；結(jié)合患者咳嗽、咳痰癥狀，初始使用哌拉西林舒巴坦鈉注射液進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療是合理的。第一次不良反應(yīng)發(fā)生后，經(jīng)過評(píng)價(jià)判斷不良反應(yīng)與哌拉西林舒巴坦有關(guān)，同時(shí)血常規(guī)提示感染控制不佳。及時(shí)停藥并根據(jù)藥敏結(jié)果更換了抗菌藥物，根據(jù)計(jì)算得其肌酐清除率(Ccr)為15.3，將厄他培南的使用劑量調(diào)整為0.5 g/次 ,1次/d?；颊咛蹬囵B(yǎng)結(jié)果示解糖葡萄球菌，尿常規(guī)提示尿路感染，同時(shí)有慢性腎功能不全病史，綜合考慮患者病情及基礎(chǔ)情況，厄他培南的使用并不完全合理，此時(shí)可直接考慮應(yīng)用喹諾酮類抗菌藥物。

頻繁更換抗菌藥物，容易導(dǎo)致耐藥菌的產(chǎn)生，也更容易引起肌體菌群紊亂，導(dǎo)致二重感染，也會(huì)增加藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。這也提示在診療過程中對(duì)于抗菌藥物，要嚴(yán)格掌握其適應(yīng)癥及用藥指征，在調(diào)整治療方案時(shí)要全面考慮，避免抗菌藥物的不合理使用。同時(shí)應(yīng)重視藥品不良反應(yīng)，用藥前詳細(xì)詢問患者病史、用藥史及過敏史等，以減少不良事件的發(fā)生。