信佳言 ，叢洪良 ，趙福梅 ，宋衍秋

骨保護素（osteoprotegerin，OPG）是一種分泌型的糖蛋白，通過阻斷核因子κB受體活化因子配體（ligand of receptor activator of NF-κB，RANKL）與核因子κB受體活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK）的結(jié)合來影響破骨細胞的分化成熟，發(fā)揮抑制骨重吸收的作用［1］。OPG、RANKL、RANK 及腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（tumor necrosis factor receptor,TRAIL）共同組成骨保護素系統(tǒng)［2］。既往對骨保護素系統(tǒng)的研究多集中在骨代謝領域，隨著研究的深入，骨代謝和心血管系統(tǒng)之間的密切聯(lián)系得到了更多的理論支持［3］。而目前圍繞骨保護素系統(tǒng)在冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┲械淖饔醚芯枯^少，結(jié)論也不盡相同：大部分動物實驗證實，OPG能夠阻止血管鈣化的發(fā)生［4-5］，然而臨床研究顯示循環(huán)OPG水平的升高與冠心病嚴重程度［6］和不良預后顯著相關［7］。OPG有望成為冠心病早期診斷及預后評價的標志物。本文擬就骨保護素系統(tǒng)在冠心病發(fā)生、發(fā)展中的生物學效應、作用機制及未來的臨床應用前景做一綜述。

1 OPG系統(tǒng)的生物學特征

1.1 OPG OPG是腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）超家族的一種可溶性分泌型糖蛋白，人類OPG基因位于參與骨發(fā)育和代謝調(diào)節(jié)的染色體8q23～24區(qū)域［8］，由 401個氨基酸組成，包括 7個結(jié)構(gòu)域及3個功能區(qū)［9］。N-端4個富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域主要功能是與配體結(jié)合，抑制破骨細胞的合成，C端的2個死亡結(jié)構(gòu)域發(fā)揮誘導細胞凋亡的作用，C端的肝素結(jié)合區(qū)與形成二硫鍵所需的游離半胱氨酸殘基作用可使OPG能夠形成更具生物活性的同源二聚體［10］。在心血管系統(tǒng)中，OPG在內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞中表達，受許多因素和細胞因子的調(diào)控［11-12］，白細胞介素 1β（IL-1β）、IL-6、TNF-β、TNF-α、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）等可刺激OPG的表達，OPG通過影響血管內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞的存活、骨化及炎癥反應，從而在冠狀動脈粥樣硬化中發(fā)揮作用［13］。

1.2 OPG/RANKL/RANK系統(tǒng) RANKL與RANK也是TNF受體超家族的成員，RANKL與RANK的相互作用可導致IκB激酶降解IκB蛋白，從而激活核因子κB，然后其轉(zhuǎn)移到細胞核中，引發(fā)細胞內(nèi)信號級聯(lián)反應，啟動編碼破骨細胞形成、分化、活化的特定基因的轉(zhuǎn)錄，最終導致骨吸收［14］。OPG作為RANKL的可溶性誘餌受體，與RANK競爭性抑制RANKL-RANK的相互作用，防止破骨細胞的增殖和分化，從而抑制骨吸收［15］。近年來的研究表明，骨代謝和心血管系統(tǒng)之間存在密切聯(lián)系，血管鈣化類似于骨化過程，OPG/RANKL/RANK在心血管系統(tǒng)中也發(fā)揮著重要作用［16-17］。最初研究者發(fā)現(xiàn)，OPG在正常動脈中表達，而RANK和RANKL主要在鈣化的動脈中表達；隨后動物實驗證實RANKL可通過與RANK的結(jié)合，從而直接促進血管平滑肌細胞鈣化和血管粥樣硬化［18］，也可以通過釋放 IL-6和TNF-α等炎癥因子，進而增強巨噬細胞旁分泌促鈣化活性物質(zhì)來間接促進平滑肌細胞鈣化，而OPG通過阻斷RANK-RANKL的結(jié)合可抑制血管鈣化和動脈粥樣硬化的發(fā)生［19］。

1.3 TRAIL OPG與TRAIL密切相關，在調(diào)節(jié)細胞存活中起重要作用。編碼TRAIL的基因位于3號染色體上的3q26，具有5個外顯子［20］。在血管系統(tǒng)中，TRAIL是在血管平滑肌細胞中表達的一種跨膜蛋白，以同源三聚體形式發(fā)揮作用，并以這種形式結(jié)合其特異性死亡受體（DR）及誘餌受體（DcR）。TRAIL的死亡受體包括TRAIL-R1和TRAIL-R2，通過胱天蛋白酶激活途徑介導惡性和過度活化的免疫細胞凋亡，在正常細胞中不發(fā)揮這種作用［21］。TRAIL的誘餌受體包括TRAIL-R3、TRAIL-R4及OPG。

2 OPG系統(tǒng)與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病相關研究

2.1 OPG與冠心病 冠狀動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病，在病變起始階段，炎癥因子可增強內(nèi)皮細胞對循環(huán)細胞的黏附性，使白細胞以及血管平滑肌細胞向血管內(nèi)皮遷移并增殖［22］。關于OPG在心血管系統(tǒng)中的作用，動物實驗證實OPG基因敲除（OPG-/-）小鼠的動脈粥樣硬化斑塊面積及鈣化程度會增加，靜脈注射OPG生物制劑能夠減少斑塊鈣化，但沒有影響斑塊的數(shù)量和大小，這表明OPG對血管鈣化起保護作用，但并不影響動脈粥樣硬化的進展和嚴重程度［23］。然而，Candido 等［24］研究卻發(fā)現(xiàn)，OPG加速了載脂蛋白E基因敲除（ApoE-/-）的糖尿病小鼠動脈粥樣硬化的進展。此外，ApoE基因敲除小鼠靜脈輸注OPG生物制劑3個月后，培養(yǎng)基中血管膠原蛋白含量增加［25］。Clancy 等［26］研究也證實，血管緊張素酶（ACE）和血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1R）的表達均受蛋白激酶信號通路的調(diào)節(jié)，OPG可以通過激活絲裂酶原活化這一信號通路，控制腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的轉(zhuǎn)錄，從而促進動脈粥樣硬化的進展。關于這種看似矛盾的結(jié)果，可能的解釋是在粥樣硬化早期，機體為保護脈管系統(tǒng)免受鈣化、血管硬化及其他炎癥因子的損傷，代償性地增加了OPG的分泌，而這種微弱的生理調(diào)節(jié)并未能有效阻止炎癥和纖維化的進展［1］。

在健康人群中，OPG濃度升高是未來發(fā)生心肌梗死和心血管死亡事件的獨立預測因子［27］。在穩(wěn)定型冠心病患者中，血清OPG水平升高與冠狀動脈狹窄的嚴重程度［16］、患病血管數(shù)量［28］呈正相關。同樣，在急性冠脈綜合征患者中，較高的血清OPG水平能夠獨立預測心肌壞死面積［29］、近期主要不良心血管事件（major cardiovascular events，MACE）和遠期結(jié)局［30］。

缺血性心力衰竭是冠心病遠期不良預后的主要影響因素之一。大量臨床研究證實，OPG能夠很好地預測收縮期心衰患者和缺血性心臟病患者的住院率和病死率［31］。不僅如此，最近的一項大規(guī)模前瞻性研究還表明，在一般健康人群中，基線OPG水平與未來心衰發(fā)生也呈正相關［17］。

綜上所述，無論是在健康人群還是急性冠脈綜合征、心力衰竭患者中，OPG對冠狀動脈事件發(fā)生率及心血管病死率均能發(fā)揮較好的預測作用。

2.2 OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)與冠心病 RANKL在正常血管中表達水平較低，但在動脈粥樣硬化斑塊及斑塊破裂的血栓中表達較高，表明其在動脈粥樣硬化和斑塊易損性方面有潛在作用［32］。在血管壁中，RANKL由血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、淋巴細胞和肥大細胞表達，而其靶細胞膜結(jié)合受體RANK在巨噬細胞和樹突細胞的表面表達［33］。與穩(wěn)定型冠心病以及健康對照組相比，ST段抬高型心肌梗死患者中RANKL顯著降低［34］。在急性心肌梗死患者中，RANKL水平與OPG呈負相關，RANKL水平的降低與粥樣斑塊破裂密切相關［35］。然而，與此相反，Shah［36］的研究表明，RANKL/OPG 比值升高，可刺激血管平滑肌細胞鈣化、增殖、遷移和基質(zhì)重構(gòu)，增加纖維帽的脆性，最終導致斑塊易損性的增加。由此可見，OPG/RANKL/RANK軸在冠狀動脈疾病進展中發(fā)揮著關鍵作用。

2.3 TRAIL與冠心病 在動物實驗中，TRAIL可顯著降低ApoE基因敲除的糖尿病小鼠動脈粥樣硬化斑塊的大小和易損性，TRAIL、ApoE雙敲除小鼠中TRAIL的缺失可促使動脈粥樣硬化病變惡化［37］。在作用機制層面上，一方面TRAIL通過增加斑塊內(nèi)血管平滑肌細胞的含量，防止斑塊擴大及病變惡化［38］；另一方面，作為細胞外基質(zhì)和纖維帽的主要來源，TRAIL也發(fā)揮著維持進展期斑塊穩(wěn)定性的作用［39］；而TRAIL的缺乏可減少血管內(nèi)皮細胞和膠原的含量，使巨噬細胞浸潤增加，進一步增加了斑塊的易損性［40］。在人體內(nèi)，這一觀點也得到了證實，與穩(wěn)定型心絞痛或健康對照組相比，急性冠狀動脈綜合征患者血清中可溶性TRAIL水平低很多，OPG/TRAIL比值的升高能夠預測冠心病患者遠期心血管功能障礙的發(fā)生率和病死率［41］。

3 骨保護素系統(tǒng)在冠心病中的作用機制

與動物實驗中觀察到的明顯的保護作用不同，臨床研究結(jié)果顯示循環(huán)OPG水平的升高與冠心病的發(fā)生、發(fā)展及其嚴重程度和不良預后結(jié)局明顯相關。其可能的機制如下。

3.1 機體代償?shù)慕Y(jié)果 在血管損傷的初期和動脈粥樣硬化病變進展過程中，全身炎癥反應活躍，機體為阻止血管鈣化及粥樣硬化的進展，會代償性地增加循環(huán)OPG的濃度［1］，即OPG水平的增加是機體代償機制的結(jié)果。

3.2 內(nèi)皮損傷使OPG釋放增加 內(nèi)皮功能障礙在心血管疾病的發(fā)病機制中起著重要作用。內(nèi)皮功能障礙導致炎癥細胞從血管腔易位到血管內(nèi)膜中，并促進促炎細胞因子如TNF-α和干擾素γ的產(chǎn)生，最后導致動脈硬化的發(fā)生，損傷的內(nèi)皮細胞從韋伯潘力氏小體（Weibel-Palade）釋放出OPG，從而導致循環(huán) OPG 水平增加［42］。

3.3 OPG動態(tài)平衡被打破 OPG一方面通過抑制骨吸收，從而抑制血管鈣化［16-19］；一方面還可以通過刺激全身炎癥反應和RAS的激活來促進動脈粥樣硬化［26］。在健康的個體中，OPG致動脈粥樣硬化和抗動脈粥樣硬化的作用保持平衡，但在脂質(zhì)代謝紊亂、氧化應激等各種危險因素的持續(xù)誘導下，OPG致動脈粥樣硬化作用占主導地位，OPG促進了巨噬細胞浸潤、白細胞黏附以及血管內(nèi)皮細胞的增殖，會進一步誘發(fā)冠心病的發(fā)生。

另外，目前研究中均應用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測OPG、RANKL及RANK濃度，此方法雖然簡便、快速、敏感度高、特異度強，但干擾因素較多，易受溫度、時間、操作流程等多種因素的干擾，結(jié)果重復性較差，而且相關研究中測量的OPG、RANKL及RANK水平均是血清中相關物質(zhì)的含量，并不能完全反映血管壁及組織中的生物活性。

通常情況下，RANKL可促使單核巨噬細胞聚集與浸潤，并使粥樣硬化斑塊中平滑肌細胞骨化，增加基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMP）在血管平滑肌中的活性，而MMP在動脈粥樣硬化斑塊的基質(zhì)降解中起關鍵作用，可使斑塊易于破裂，從而發(fā)揮血管損傷作用。理論上OPG可通過與RANKL的結(jié)合使RANKL水平降低，從而抑制MMP的活性，使斑塊更加穩(wěn)定［35-36］。然而，在高RANKL濃度時，機體代償性增加的微量OPG不能有效地中和循環(huán)中的RANKL，未能與OPG有效結(jié)合的RANKL可促使MMP介導的基質(zhì)降解增加，而炎癥因子進一步增強了內(nèi)皮細胞黏附和炎癥細胞的遷移，減少內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性，并阻斷TRAIL的潛在抗炎活性，這些都可以促進動脈粥樣硬化的進展［37］。

動物研究證實，TRAIL可以通過誘導巨噬細胞和血管平滑肌細胞的凋亡來防止動脈粥樣硬化［37-38］。關于TRAIL在人類動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展以及斑塊易損性方面的作用機制，根據(jù)現(xiàn)有研究，筆者推論：在早期動脈硬化病變中，TRAIL通過誘導炎癥細胞、血管內(nèi)皮細胞和平滑肌的凋亡，從而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用；在進展期的斑塊中，TRAIL位于斑塊最容易破裂的肩部區(qū)域，在氧化低密度脂蛋白或促炎細胞因子作用下，TRAIL誘導血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、淋巴細胞和巨噬細胞的凋亡，最終使斑塊易于破裂［39］。

4 骨保護素的干預及治療

最近的一項臨床研究表明，AT1R阻斷劑厄貝沙坦可顯著降低人類血液循環(huán)和頸動脈粥樣硬化中OPG的表達［43］。除了RAS阻斷劑外，其他抗動脈粥樣硬化藥物如他汀類和格列酮類藥物也具有降低循環(huán)OPG的能力。動物實驗結(jié)果證實，過氧化物酶體增殖劑激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptors,PPARγ）與OPG協(xié)同調(diào)節(jié)血管鈣化，許多誘導平滑肌細胞OPG表達的信號也刺激PPARγ表達，通過負反饋調(diào)節(jié)進一步抑制平滑肌細胞OPG的產(chǎn)生，進而發(fā)揮抑制平滑肌細胞的生長和血管鈣化的作用［44］。2016 年最新的 2 項研究證實，在 1 型［45］和2型糖尿?。?6］患者中，作為PPARγ配體的格列酮類藥物及胰島素治療均可顯著降低OPG水平。然而，另有研究顯示，在2型糖尿病中應用二甲雙胍治療相同時間后OPG水平卻并未見明顯變化［47］。同時，在冠狀動脈和主動脈硬化患者中，應用辛伐他汀［48］和阿托伐他?。?9］治療則顯著降低了血清 OPG的水平。

綜上所述，在動物研究中已經(jīng)證實，重組骨保護素蛋白可抑制血管粥樣硬化進展。然而，在人類臨床實踐中OPG制劑抗動脈粥樣硬化的效果及藥物安全性還少見報道，但相信OPG制劑能夠為未來冠心病的治療提供新的可行途徑。

5 總結(jié)與展望

骨保護素系統(tǒng)與冠脈血管動脈粥樣硬化的關系非常緊密，其機制涉及炎癥反應、內(nèi)皮功能障礙、氧化應激、細胞凋亡等多個方面。臨床研究結(jié)果提示OPG系統(tǒng)有望成為冠心病發(fā)生、發(fā)展、嚴重程度及其遠期預后的生物學標志物，將為動脈粥樣硬化的早期診斷和治療提供新的思路，在臨床實踐中的推廣有賴于未來更大規(guī)模的前瞻性研究來證實。

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