晏建國(guó) 郭瑛 朱文鳳 羅萍 胡飛 李金鳳 歐陽(yáng)賢鳳

【摘 要】目的：比較阿司匹林（ASA）和低分子量肝素（LMWH）在來(lái)那度胺治療多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者中，預(yù)防靜脈血栓栓塞（VTE）的療效和安全性。方法：通過(guò)計(jì)算機(jī)進(jìn)行系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)法，納入來(lái)那度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）和觀察性隊(duì)列研究進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果：共納入了9項(xiàng)研究，1298例使用ASA或低分子肝素預(yù)防來(lái)那度胺治療新診斷的多發(fā)性骨髓瘤（NDMM）或復(fù)發(fā)/難治性骨髓瘤（RRMM）靜脈血栓形成?；颊叩腡E風(fēng)險(xiǎn)更高匯總數(shù)據(jù)研究表明，ASA預(yù)防來(lái)那度胺治療NDMM總的VTE發(fā)生率10.6%[ 95% CI：8.7-12.4]，尚未發(fā)現(xiàn)ASA用于預(yù)防來(lái)那度胺治療RRMM研究。低分子肝素預(yù)防來(lái)那度胺治療NDMM和RRMM患者總的VTE發(fā)生率為1.4%[ 95% CI：0.48 - 4.09 ] 。在以來(lái)那度胺為基礎(chǔ)治療的NDMM中，使用ASA預(yù)防靜脈血栓，RD方案的VTE發(fā)生率為18.9%[ 95%CI：14.9-23.0 ]，而Rd的VTE發(fā)生率為10.3%[ 95% CI：6.6-14.0 ]，兩者比較具有顯著意義（P﹤0.0001 ）；在NDMM中，使用ASA預(yù)防靜脈血栓，單純以來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松（RD + Rd）的VTE發(fā)生率為20.2%[ 95% CI：16.5-24.0 ]，而單純MPR方案的VTE發(fā)生率為4.2%[ 95% CI：2.3 - 6.0 ]，兩者比較具有顯著意義（P﹤0.0001 ）。結(jié)論：對(duì)于以來(lái)那度胺為基礎(chǔ)的治療多發(fā)性骨髓瘤患者，目前最常用的血栓預(yù)防方案是ASA。在NDMM中，使用ASA預(yù)防靜脈血栓栓塞，RD方案的VTE發(fā)生率明顯高于Rd方案，單純以來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松（RD + Rd）的VTE發(fā)生率明顯高于單純MPR方案。因此，ASA可能不適于RD方案靜脈血栓栓塞預(yù)防，但可能是MPR方案一個(gè)安全的選擇。在未來(lái)的研究中，需要更多的研究比較ASA與LMWH的療效和安全性。

【關(guān)鍵詞】來(lái)那度胺；骨髓瘤；靜脈血栓；預(yù)防

ABSTRACT： OBJECTIVE： To compare the efficacy and safety of aspirin （ASA） and low molecular weight heparin （LMWH） in the prevention of venous thromboembolism （VTE） in patients with multiple myeloma （MM） treated with lenalidomide.METHODS： A systematic literature search was performed by computer， and a randomized controlled trial （RCT） and an observational cohort study of lenalidomide in the treatment of multiple myeloma were retrospectively analyzed using the Cochrane Collaboration Systematic Review.RESULTS： A total of 9 studies were included， with 1298 patients using ASA or low molecular weight heparin to prevent lenalidomide in the treatment of newly diagnosed multiple myeloma （NDMM） or relapsed/refractory myeloma （RRMM） venous thrombosis. Patients with higher risk of TE. Summary data studies showed that ASA prevented lenalidomide from treating NDMM with a total VTE rate of 10.6% [95% CI： 8.7-12.4]. ASA has not been found to prevent lenalidomide treatment of RRMM studies. Low molecular weight heparin prevented lenalidomide in patients with NDMM and RRMM. The overall VTE rate was 1.4% [95% CI： 0.48 - 4.09]. In nalamide-based NDMM， ASA was used to prevent venous thrombosis. The incidence of VTE in RD regimen was 18.9% [95% CI： 14.9-23.0]， while the incidence of VTE in Rd was 10.3% [95% CI ：6.6-14.0]， the two were significant （P<0.0001）； in NDMM， ASA was used to prevent venous thrombosis， and the incidence of VTE in lenalidomide combined with dexamethasone （RD + Rd） was 20.2% [ 95% CI： 16.5-24.0]， and the incidence of VTE in the simple MPR regimen was 4.2% [95% CI： 2.3 - 6.0]， which was significant （P < 0.0001）.Conclusion： The most commonly used thromboprophylaxis regimen for lenalidomide-based treatment of multiple myeloma is ASA. In NDMM， the use of ASA to prevent venous thromboembolism， the incidence of VTE in RD regimen was significantly higher than that in Rd regimen. The incidence of VTE in lenalidomide combined with dexamethasone （RD + Rd） was significantly higher than that in simple MPR regimen. Therefore， ASA may not be suitable for RD regimen venous thromboembolism， but may be a safe option for MPR regimens. In future studies， more research is needed to compare the efficacy and safety of ASA with LMWH.

Key words： lenalidomide； myeloma； venous thromboembolism； prevention.

【中圖分類號(hào)】R733.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1005-0019（2018）19-0-01

靜脈血栓栓塞是癌癥患者死亡的第常見(jiàn)原因之一。在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，多發(fā)性骨髓瘤（MM）靜脈血栓栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高，尤其是接受免疫調(diào)節(jié)藥物（MM）治療時(shí)，其靜脈血栓栓塞發(fā)生率明顯增加，各國(guó)臨床指南均建議進(jìn)行靜脈血栓栓塞預(yù)防。然而，已有的幾種不同的靜脈血栓栓塞預(yù)防策略存在爭(zhēng)議，目前尚未建立最佳有效的預(yù)防策略。因此，本文比較阿司匹林（ASA）和低分子量肝素（LMWH）在來(lái)那度胺治療多發(fā)性骨髓瘤患者中，預(yù)防靜脈血栓栓塞（VTE）的療效和安全性。

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)源和搜索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、MEDLINE、EMBASE、PubMed、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)（C N K I）檢索相關(guān)文獻(xiàn)，并輔以引文檢索和手工檢索，獲取基本數(shù)據(jù)。無(wú)語(yǔ)言或出版類型限制。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

通過(guò)閱讀摘要回顧所有相關(guān)文獻(xiàn)充分確保滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）來(lái)那段治療多發(fā)性骨髓瘤患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）和觀察性隊(duì)列研究（前瞻性或回顧性研究）；（2）使用ASA（任何劑量）或低分子肝素（達(dá)肝素，亭扎肝素，依諾肝素）預(yù)防靜脈血栓栓塞；（3）一個(gè)或多個(gè)原發(fā)或繼發(fā)的結(jié)果報(bào)告，排除I期、II期臨床研究或者重復(fù)數(shù)據(jù)報(bào)告。

1.3 結(jié)果指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)：在使用ASA或LMWH預(yù)防情況下，所有靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生率，包括深靜脈血栓（DVT）和/或肺栓塞（PE）。次要結(jié)局指標(biāo)：血栓預(yù)防策略引起的所有出血、大出血發(fā)生率和所有死亡病例。

1.4 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)估

兩名評(píng)審員根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立完成從最初搜索策略到確定文章的資格，對(duì)所有潛在的相關(guān)文章進(jìn)行了全面審查，并且通過(guò)討論解決分歧。所選擇的前瞻性或回顧性隊(duì)列研究是根據(jù)紐卡斯?fàn)栦滋A質(zhì)量評(píng)估量表評(píng)估的方法學(xué)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，以及偏置試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)估（http：//www.cochrane.org/資源/手冊(cè)）。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)使用SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，主要應(yīng)用95%可信區(qū)間（CI）進(jìn)行描述，必要時(shí)直接使用RevMan5.0軟件進(jìn)行隨機(jī)效應(yīng)模型的meta分析。

2 結(jié)果

2.1 搜索策略

通過(guò)閱讀文獻(xiàn)的題目和摘要進(jìn)行初檢后，共檢索出889篇文獻(xiàn)，然后再閱讀文獻(xiàn)的全文并根據(jù)文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)的有9篇文獻(xiàn)，試驗(yàn)組和對(duì)照組患者基線資料（年齡 、性別 、腫瘤類型等 ）都具有可比性。文獻(xiàn)檢索與篩選流程圖文獻(xiàn)檢索策略的詳細(xì)信息如圖1所示

2.2 描述研究

9研究包括1289例以來(lái)那度胺為基礎(chǔ)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者，且均接受ASA或LMWH進(jìn)行靜脈血栓預(yù)防。有3個(gè)觀察性前瞻性研究，5個(gè)III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和1個(gè)觀察性回顧性研究。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

NDMM：新診斷的多發(fā)性骨髓瘤患者；RRMM：復(fù)發(fā)或難治性骨髓瘤患者；RD：來(lái)那度胺+高地塞米松；RD：來(lái)那度胺+小劑量地塞米松；MPR：美法侖+潑尼松龍+來(lái)那度胺

2.3 VTE預(yù)防策略

3.3.1 ASA與LMWH的主要結(jié)局療效

所有研究數(shù)據(jù)顯示，ASA預(yù)防來(lái)那度胺治療NDMM總的VTE發(fā)生率10.6%[ 95% CI：8.7-12.4] （表2），尚未發(fā)現(xiàn)ASA用于預(yù)防來(lái)那度胺治療RRMM研究。低分子肝素預(yù)防來(lái)那度胺治療NDMM和RRMM患者總的VTE發(fā)生率為1.4%[ 95% CI：0.48 - 4.09 ] （表3）。

從研究發(fā)現(xiàn)，以來(lái)那度胺為基礎(chǔ)治療的NDMM中，使用ASA預(yù)防靜脈血栓，RD方案的VTE發(fā)生率為18.9%[ 95%CI：14.9-23.0 ]（表4），而Rd的VTE發(fā)生率為10.3%[ 95% CI：6.6-14.0 ]（表5），兩者比較具有顯著意義（P﹤0.0001 ）。

在NDMM中使用ASA預(yù)防靜脈血栓，單純以來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松（RD + Rd）的VTE發(fā)生率為20.2%[ 95% CI：16.5-24.0 ]（表6），而單純MPR方案的VTE發(fā)生率為4.2%[ 95% CI：2.3 - 6.0 ]（表7），兩者比較具有顯著意義（P﹤0.0001 ）。

4 次要結(jié)局

ASA與LMWH的安全性

所有ASA研究中均無(wú)大出血率的報(bào)道。有4項(xiàng)研究有死亡率報(bào)道，均未報(bào)道死亡原因[2，5，8，9]。在LMWH預(yù)防的兩項(xiàng)研究中，無(wú)大出血事件發(fā)生，其中Klein等[3]的研究有17%死亡率，未報(bào)道死亡原因。

3 討論

據(jù)報(bào)道，多發(fā)性骨髓瘤患者靜脈血栓栓塞（VTE）的發(fā)生率在3%-10%[10，11]；當(dāng)接受免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）治療時(shí)，尤其是聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和/或細(xì)胞毒性化療的前六個(gè)月，靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增加[12-14]；此外，在接受IMiDs治療時(shí)，復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者（RRMM）VTE風(fēng)險(xiǎn)明顯高于新診斷多發(fā)性骨髓瘤（NDMM）患者[12]。

來(lái)那度胺是第二代IMID，其結(jié)合高或低劑量地塞米松在治療NDMM和RRMM具有良好的療效和耐受性[15]。然而，研究顯示，在接受來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松方案中， NDMM和 RRMM的VTE發(fā)生率分別為67%和15%，前者明顯高于后者[16]。此外，在RRMM中，無(wú)抗凝劑使用情況下，來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松治療VTE發(fā)生率是單獨(dú)使用地塞米松治療的4.4倍[16]；研究一致表明，MM患者接受來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松治療需要進(jìn)行靜脈血栓栓塞的預(yù)防[17]。各國(guó)臨床指南均建議進(jìn)行靜脈血栓栓塞預(yù)防。然而，均未尚未建立最佳有效的預(yù)防策略。

本研究系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，在預(yù)防以來(lái)那度胺為基礎(chǔ)治療多發(fā)性骨髓瘤患者VTE風(fēng)險(xiǎn)中，無(wú)論患者VTE風(fēng)險(xiǎn)分層如何，大多數(shù)臨床試驗(yàn)和觀察性研究選擇低劑量阿司匹林預(yù)防VTE?？傮w研究顯示，共納入了9項(xiàng)研究，1298例使用ASA或低分子肝素預(yù)防來(lái)那度胺治療NDMM或RRMM靜脈血栓形成。匯總數(shù)據(jù)研究表明，ASA預(yù)防來(lái)那度胺治療NDMM總的VTE發(fā)生率10.6%[ 95% CI：8.7-12.4]，尚未發(fā)現(xiàn)ASA用于預(yù)防來(lái)那度胺治療RRMM研究。低分子肝素預(yù)防來(lái)那度胺治療NDMM和RRMM患者總的VTE發(fā)生率為1.4%[ 95% CI：0.48 - 4.09 ] 。在以來(lái)那度胺為基礎(chǔ)治療的NDMM中，使用ASA預(yù)防靜脈血栓，RD方案的VTE發(fā)生率為18.9%[ 95%CI：14.9-23.0 ]，而Rd的VTE發(fā)生率為10.3%[ 95% CI：6.6-14.0 ]，兩者比較具有顯著意義（P﹤0.0001 ）；在NDMM中，使用ASA預(yù)防靜脈血栓，單純以來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松（RD + Rd）的VTE發(fā)生率為20.2%[ 95% CI：16.5-24.0 ]，而單純MPR方案的VTE發(fā)生率為4.2%[ 95% CI：2.3 - 6.0 ]，兩者比較具有顯著意義（P﹤0.0001 ）。

本系統(tǒng)研究存在一定局限性。主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：1.納入9項(xiàng)研究中，8項(xiàng)使用ASA，一項(xiàng)比較ASA與LMWH，一項(xiàng)單獨(dú)使用LMWH。因此，不能通過(guò)一個(gè)有效的meta分析比較使用ASA或LMWH患者VTE的風(fēng)險(xiǎn)。2.本研究不能夠做一個(gè)正式的NDMM和RRMM 患者VTE風(fēng)險(xiǎn)之間的比較，因?yàn)橹挥幸豁?xiàng)研究RRMM研究；由于出血和死亡率很少報(bào)道，無(wú)法進(jìn)行meta分析。3.只有1項(xiàng)評(píng)估VTE的預(yù)防策略研究的作為主要療效結(jié)果，其余8項(xiàng)將預(yù)防藥物的療效和安全性作為次要的結(jié)果報(bào)道，這可能會(huì)影響結(jié)果的質(zhì)量。4.未獲得其他藥物與來(lái)那度胺聯(lián)合治療多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)防VTE發(fā)生率的數(shù)據(jù)，如蒽環(huán)類藥物、硼替佐米等。

對(duì)于以來(lái)那度胺為基礎(chǔ)的治療多發(fā)性骨髓瘤患者，目前最常用的血栓預(yù)防方案是ASA。在NDMM中，使用ASA預(yù)防靜脈血栓栓塞，RD方案的VTE發(fā)生率明顯高于Rd方案，單純以來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松（RD + Rd）的VTE發(fā)生率明顯高于單純MPR方案。因此，ASA可能不適于RD方案靜脈血栓栓塞預(yù)防，但可能是MPR方案一個(gè)安全的選擇。在未來(lái)的研究中，需要更多的研究比較ASA與LMWH的療效和安全性。

參考文獻(xiàn)

Rajkumar SV， Hayman SR， Lacy MQ， et al. Combination therapy with lenalidomide plus dexamethasone （Rev/Dex） for newly diagnosed myeloma. Blood， 2005， 106（13）： 4050-4053.

Niesvizky R， Jayabalan DS， Christos PJ， et al. BiRD （Biaxin [clarithromycin]/Revlimid [lenalidomide]/dexamethasone） combination therapy results in high complete- and overall-response rates in treatment-naive symptomatic multiple myeloma. Blood， 2008， 111（3）： 1101-1109.

Klein U， FlorentinaHillengass， JensHundemer， MichaelSchmitt， StefanNeben， KaiMoehler， ThomasHegenbart， UteHo， Anthony D.Goldschmidt， Hartmut. Effective prophylaxis of thromboembolic complications with low molecular weight heparin in relapsed multiple myeloma patients treated with lenalidomide and dexamethasone. Annals Of Hematology， 2009， 88（1）： 67-71.

Richardson PG， Weller E， Lonial S， et al. Lenalidomide， bortezomib， and dexamethasone combination therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood， 2010， 116（5）： 679-686.

Rajkumar SV， Jacobus S， Callander NS， et al. Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma： an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol， 2010， 11（1）： 29-37.

Zonder JAC， J.Hussein， M. A.Bolejack， V.Moore， D. F.， Sr.Whittenberger， B. F.Abidi， M. H.Durie， B. G.Barlogie， B. Lenalidomide and high-dose dexamethasone compared with dexamethasone as initial therapy for multiple myeloma： a randomized Southwest Oncology Group trial （S0232）. Blood， 2010， 116（26）： 5838-5841.

Larocca A， Cavallo F， Bringhen S， et al. Aspirin or enoxaparin thromboprophylaxis for patients with newly diagnosed multiple myeloma treated with lenalidomide. Blood， 2012， 119（4）： 933-939； quiz 1093.

Palumbo A， Hajek R， Delforge M， et al. Continuous lenalidomide treatment for newly diagnosed multiple myeloma. N Engl J Med， 2012， 366（19）： 1759-1769.

Stewart AK， Jacobus S， Fonseca R， et al. Melphalan， prednisone， and thalidomide vs melphalan， prednisone， and lenalidomide （ECOG E1A06） in untreated multiple myeloma. Blood， 2015， 126（11）： 1294-1301.

Srkalovic G， Cameron M， Rybicki L， et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance and multiple myeloma are associated with an increased incidence of venothromboembolic disease. Cancer， 2004， 101（3）： 558-566.

Rajkumar S， Blood E， Vesole D， et al. Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma： a clinical trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J. Clin. Oncol.， 2006， 24（3）： 431-436.

Leleu X， Rodon P， Hulin C， et al. MELISSE， a large multicentric observational study to determine risk factors of venous thromboembolism in patients with multiple myeloma treated with immunomodulatory drugs. Thromb. Haemost.， 2013， 110（4）： 844-851.

Carrier MLG， G.Tay， J.Wu， C.Lee， A. Y. Rates of venous thromboembolism in multiple myeloma patients undergoing immunomodulatory therapy with thalidomide or lenalidomide： a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost， 2011， 9（4）： 653-663.

Dede RJ， Pruemer JM. Comparing venous thromboembolism prophylactic strategies for ambulatory multiple myeloma patients on immunomodulatory drug therapy. Journal of Oncology Pharmacy Practice， 2016， 22（2）： 248-255.

Louzada MLM， M. V.Siqueira， L.Bermejo， J. M. B.Ocio， E. M.Porras， J. R. Comparing the efficacy of aspirin or low molecular weight heparin or vitamin k antagonists in the risk of thromboembolic events in patients with multiple myeloma treated with lenalidomide-based therapy. Blood， 2015， 126（23）： 1121.

Weber D， Chen C， Niesvizky R， et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N. Engl. J. Med.， 2007， 357（21）： 2133-2142.

Rajkumar S， Jacobus S， Callander N， et al. Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma： an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol.， 2010， 11（1）： 29-37.