頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）指口腔、鼻咽、口咽、下咽部、喉以及鼻旁組織的鱗癌，占所有頭頸部惡性腫瘤的90%。HNSCC是人類第六大常見(jiàn)的惡性腫瘤，全球每年約有60萬(wàn)例罹患此病，約30萬(wàn)例死于此病[1]。其惡性程度較高，5年生存率僅為40%～50%。HNSCC早期的治療以手術(shù)為主，中晚期則通常是以鉑類藥物和5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合放療，而這些治療方式并不能取得令人滿意的結(jié)果。據(jù)統(tǒng)計(jì)，有超過(guò)70%HNSCC患者出現(xiàn)不同程度的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[2]。因此，新的治療方式成為科研工作者的研究重點(diǎn)。表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是在HNSCC中廣泛過(guò)表達(dá)的酪氨酸激酶受體，其表達(dá)通常被認(rèn)為與患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。近年來(lái)，隨著對(duì)EGFR的深入研究，其在HNSCC中的功能機(jī)制不斷被發(fā)現(xiàn)。本文對(duì)其過(guò)表達(dá)和突變與患者對(duì)治療敏感性的關(guān)系，EGFR在細(xì)胞核內(nèi)的促癌機(jī)制以及EG?FR靶向治療與腫瘤細(xì)胞自噬的關(guān)系等進(jìn)行綜述。

1 EGFR

1975年，Cohen Stanley通過(guò)125I-EGF在A431細(xì)胞的胞膜上發(fā)現(xiàn)了EGFR，1982年確定其分子量約170 kD，且具有激酶活性[3]。而后幾十年的研究使EGFR成為生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域廣為人知的重要細(xì)胞受體。人類EGFR/c-erbB1基因定位于染色體7p13.2-12.1，基因全長(zhǎng)約100 kb，是ErbB家族的一員。家族的其他成員包括ErbB2/HER-2/Neu、ErbB3/HER-3以及ErbB4/HER-4。這些成員有著類似的結(jié)構(gòu)，分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)以及胞內(nèi)區(qū)三個(gè)部分。EG?FR由1 186個(gè)氨基酸組成，胞外區(qū)是其配體結(jié)合區(qū)，包含4個(gè)結(jié)構(gòu)域，其中結(jié)構(gòu)域Ⅰ和Ⅲ含β-螺旋，與配體結(jié)合有關(guān)；結(jié)構(gòu)域Ⅱ和Ⅳ富含半胱氨酸，與EGFR二聚體的形成有關(guān)。EGFR的配體包括表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 α（transforming growth factor-α，TGF-α）、B細(xì)胞生長(zhǎng)因子（B-cell growth factor，BCGF）、肝素結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子樣生長(zhǎng)因子（heparin binding epidermal growth fac?tor like growth factor，HBEGF）和表皮調(diào)節(jié)素（epiregu?lin，EGR）等[4]。跨膜區(qū)是一段由24個(gè)氨基酸殘基組成的α螺旋，將EGFR錨定在胞膜上。其胞內(nèi)部分分為近膜區(qū)、蛋白激酶結(jié)構(gòu)域和羧基末端。近膜區(qū)有穩(wěn)定EGFR二聚體的作用。激酶結(jié)構(gòu)域被分為N段（主要為β折疊）和C段（主要為α螺旋），兩段之間是ATP結(jié)合位點(diǎn)。當(dāng)EGFR與配體結(jié)合形成二聚體，其中一個(gè)EGFR的N段與另一個(gè)的C段相鄰近，兩者相互作用，使前者有了催化活性，將羧基末端的酪氨酸殘基磷酸化。羧基末端包含較多酪氨酸殘基，當(dāng)其發(fā)生磷酸化時(shí)，一系列胞內(nèi)蛋白可以錨定在其上，參與EGFR信號(hào)通路的傳導(dǎo)[5]。EGFR的下游信號(hào)通路包括PI3K-AKT-mTOR通路、Ras-MAPK通路、PLCg-PKC通路和JAK-STAT通路等多條重要信號(hào)通路，與腫瘤細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、遷移以及抗凋亡能力密切相關(guān)[6]。

2 EGFR在HNSCC中的表達(dá)

EGFR是重要癌基因，在多種惡性腫瘤中呈過(guò)表達(dá)。據(jù)報(bào)道，10%～30%的HNSCC患者存在EGFR基因的擴(kuò)增，80%～90%的患者存在EGFR蛋白的過(guò)表達(dá)，而EGFR蛋白過(guò)表達(dá)已被證明與腫瘤細(xì)胞的存活能力和干性基因表達(dá)有關(guān)[7]。過(guò)多的EGFR會(huì)在細(xì)胞膜表面自發(fā)地形成同源或異源二聚體，造成EGFR的自發(fā)激活，進(jìn)而激活其下游各信號(hào)通路。由于EGFR在HNSCC患者的正常黏膜中同樣高表達(dá)，所以有學(xué)者認(rèn)為其可能只是細(xì)胞在致癌因素暴露下的反應(yīng)，而非HNSCC的致癌驅(qū)動(dòng)基因[8]。至于為何EGFR蛋白過(guò)表達(dá)的患者比例遠(yuǎn)高于EGFR基因擴(kuò)增的患者，可能的解釋是，EGFR蛋白的過(guò)表達(dá)并不是基因擴(kuò)增直接導(dǎo)致的。有研究表明，其過(guò)表達(dá)與HNSCC患者體內(nèi)的SH3GL2和CDC25A基因失活有關(guān)。SH3GL2參與EGFR的降解，而CDC25A參與EGFR的去磷酸化，這兩個(gè)基因的失活使得EGFR的降解和去磷酸化減少，從而導(dǎo)致EGFR的高表達(dá)狀態(tài)[9]。另有研究表明，EGFR過(guò)表達(dá)參與HNSCC細(xì)胞對(duì)放療和化療藥物的抵抗。在接受放療的HNSCC患者中，EGFR的表達(dá)量與局部復(fù)發(fā)率呈正相關(guān)，與總體生存期呈負(fù)相關(guān)；在手術(shù)聯(lián)合放、化療的患者中，EGFR高表達(dá)同樣和不良的預(yù)后相關(guān)，而且是頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。其原因可能是電離輻射和化療藥物激活EGFR及其下游信號(hào)通路，并使EGFR入核增多，使腫瘤細(xì)胞抗凋亡能力增加。此外，電離輻射還會(huì)引起TGF-α的釋放，從而激活EGFR，引起腫瘤細(xì)胞的增殖和抗凋亡[11]。這就使得EGFR成為增加HNSCC患者放、化療敏感性的潛在靶點(diǎn)。

3 EGFR在HNSCC中的突變或單核苷酸多態(tài)性

突變也是導(dǎo)致EGFR持續(xù)激活的重要原因之一。EGFR的突變常發(fā)生在胞外區(qū)、激酶結(jié)構(gòu)域和羧基末端的一些固定的位點(diǎn)，且在不同的腫瘤中，這些位點(diǎn)發(fā)生突變的概率也不盡相同。如在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中常有EGFR胞外區(qū)的突變，而非小細(xì)胞肺癌中突變通常發(fā)生在EGFR的激酶結(jié)構(gòu)域[6]。在HNSCC中，EGFR的激活性突變則非常少見(jiàn)，如在肺癌中常見(jiàn)的外顯子18或21的點(diǎn)突變以及外顯子19的缺失突變，僅存在于0～1.7%的HNSCC[12-13]。近年來(lái)，隨著研究的逐步深入，越來(lái)越多的EGFR突變?cè)贖NSCC患者中被發(fā)現(xiàn)，本研究總結(jié)了其中影響HNSCC細(xì)胞生物學(xué)行為或患者預(yù)后的EGFR突變（表1）。在這些突變中，有的突變可以使腫瘤細(xì)胞的惡性程度增加，有的可以減弱腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)能力，有的在體外試驗(yàn)中還可以增加腫瘤細(xì)胞對(duì)西妥昔單抗的敏感性[14-17]。針對(duì)這些突變EGFR的進(jìn)一步研究或許可以在將來(lái)為評(píng)估HNSCC患者的預(yù)后和制定治療策略提供新的檢測(cè)依據(jù)。EGFRⅧ是腦膠質(zhì)瘤中眾所周知的重要突變，但其在HNSCC中的地位目前尚存爭(zhēng)議。有研究發(fā)現(xiàn)，EGFRⅧ在高達(dá)42%的HNSCC中表達(dá)，且促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和侵襲，并增加腫瘤對(duì)化療藥物和靶向藥物的耐受性[18-19]；Szabó等[20]研究認(rèn)為EGFRⅧ僅在21%HNSCC中表達(dá)，且與預(yù)后無(wú)相關(guān)性；而Melchers等[21]則認(rèn)為HNSCC中根本不表達(dá)EGFRⅧ。無(wú)論如何，EGFR胞外域的這一缺失突變形成了一個(gè)新的抗原表位預(yù)測(cè)，加之EG?FRⅧ特異性地表達(dá)在腫瘤細(xì)胞，使得這一表位預(yù)測(cè)成為理想的疫苗治療靶點(diǎn)。近年來(lái)在HNSCC中已經(jīng)有相關(guān)的基礎(chǔ)研究。Uhde等[22]研究發(fā)現(xiàn)，將帶有EG?FRⅧ表位的疫苗接種到小鼠體內(nèi)可以明顯抑制表達(dá)EGFRⅧ的HNSCC移植瘤生長(zhǎng)，聯(lián)合放療則可使腫瘤顯著縮小。

單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）是指在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。EGFRK521是SNP的產(chǎn)物，研究表明其存在于40%以上的HNSCC患者，并與西妥昔單抗耐藥以及不良預(yù)后相關(guān)[23]。該研究將其耐藥特性歸因于EGFRK521胞外區(qū)多糖唾液酸糖苷化缺失引起的EGFRK521不穩(wěn)定性。研究人員用能引起抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（antiboby dependent cellcytotoxicity，ADCC）的EGFR單抗（與西妥昔單抗靶點(diǎn)相同）作用于表達(dá)EGFR K521的頭頸鱗癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其對(duì)單抗的敏感性大幅增加。由此可見(jiàn)，SNP可能是臨床上患者對(duì)西妥昔單抗耐藥的重要原因，而通過(guò)改良現(xiàn)有的單抗，使其具備ADCC活性，則是改善目前耐藥困境的途徑之一。Fung等[24]對(duì)HNSCC中EGFR的SNP做了更為廣泛的研究。該研究對(duì)578例HNSCC患者和588例健康人的60處EGFRSNP進(jìn)行了對(duì)比，發(fā)現(xiàn)7處HNSCC風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的SNP，分別是rs12535536、rs2075110、rs12538371、rs845561、rs6970262、rs17586365 和 rs2072454，其中rs17586365與吸煙相關(guān)，rs1253871和rs6970262與HPV（+）的HNSCC相關(guān)，rs12538371、rs845561和rs6970262是獨(dú)立于吸煙的危險(xiǎn)因素。對(duì)于既往研究提及的EGFRK521即該試驗(yàn)中的rs11543848，并未發(fā)現(xiàn)其與HNSCC的患病風(fēng)險(xiǎn)有顯著相關(guān)性。

4 靶向治療與細(xì)胞自噬

自噬是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、大分子、核糖體和細(xì)胞器如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體和線粒體的溶酶體降解過(guò)程，這一過(guò)程在進(jìn)化上保守并且具有高度的可調(diào)節(jié)性，細(xì)胞借此實(shí)現(xiàn)本身的代謝需要和細(xì)胞器的更新。自噬在細(xì)胞生物學(xué)行為中的作用尚未完全闡明，目前認(rèn)為其既可以是保護(hù)性的促生存機(jī)制，也可以是毀滅性的死亡機(jī)制。包括放、化療在內(nèi)的許多抗腫瘤治療均會(huì)引起腫瘤細(xì)胞的自噬，這些自噬有的可以增加細(xì)胞的生存能力，有的則促進(jìn)了細(xì)胞的死亡。研究表明，西妥昔單抗、帕尼單抗、吉非替尼和厄洛替尼等EGFR靶向藥物在引起細(xì)胞凋亡的同時(shí)，還會(huì)引起細(xì)胞自噬，而這一自噬過(guò)程可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的存活能力[25]。Cai等[26]研究發(fā)現(xiàn)，第二代酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase，TKI）相較第一代TKI引起的自噬效應(yīng)更加強(qiáng)烈，且可以通過(guò)擾亂溶酶體的功能來(lái)阻斷自噬潮。Lei等[27]進(jìn)一步探究了其機(jī)制，發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的信號(hào)傳導(dǎo)中心-NLRX1-TUFM蛋白復(fù)合物在腫瘤細(xì)胞的自噬過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。這一蛋白復(fù)合物可以促進(jìn)自噬潮的發(fā)展，而NLRX1和TUFM任意一者缺失都會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞在EGFR抑制劑的作用下發(fā)生的自噬減弱。NLRX1和TUFM在線粒體上形成復(fù)合蛋白，介導(dǎo)未折疊蛋白反應(yīng)（unfold?ed protein response，UPR）信號(hào)通路。TUFM作為一個(gè)錨定位點(diǎn)將Beclin-1“招募”到線粒體上，促進(jìn)其聚泛素化，并削弱它與Rubicon間的相互作用，由此來(lái)影響細(xì)胞的自噬過(guò)程。此外NLRX1-TUFM蛋白復(fù)合物還在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用，這也可能是其促進(jìn)自噬的機(jī)制之一。進(jìn)一步的研究還表明，SQSTM1/p62這種自噬調(diào)節(jié)蛋白在部分患者中的高表達(dá)也和西妥昔單抗的耐藥有關(guān)。在該研究中，使用藥物阻斷細(xì)胞自噬可以增加HNSCC細(xì)胞對(duì)EG?FR靶向藥物的敏感性。由此可見(jiàn)，EGFR靶向藥物與抗自噬藥物聯(lián)合使用可能會(huì)成為未來(lái)HNSCC藥物治療的新策略。

5 細(xì)胞核內(nèi)EGFR的作用

單抗和TKI可以抑制細(xì)胞膜表面EGFR的激酶活性，但有部分EGFR并不在細(xì)胞膜上行使其功能。這部分EGFR逃避了正常的內(nèi)化和溶酶體降解，轉(zhuǎn)入了細(xì)胞核內(nèi)。核內(nèi)的EGFR可以磷酸化增殖細(xì)胞核抗原，使其不易被降解，并可以作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控cy?clinD1、iNOS、b-myb和COX-2的轉(zhuǎn)錄。這兩個(gè)功能加快了腫瘤細(xì)胞G1/S期的進(jìn)程，激活了一氧化氮通路，由此提升了腫瘤細(xì)胞的增殖能力。研究表明，核內(nèi)EGFR的表達(dá)與患者的不良預(yù)后相關(guān)，包括TNM分期、局部復(fù)發(fā)率、總生存期等[28]。另一方面，核內(nèi)EGFR還與HNSCC的治療抵抗相關(guān)，順鉑和放療造成腫瘤細(xì)胞DNA損傷后，EGFR會(huì)入核調(diào)節(jié)DNA的修復(fù)，這就減弱了順鉑和放療對(duì)細(xì)胞的殺傷效果；而在對(duì)西妥昔單抗和吉非替尼耐藥的腫瘤細(xì)胞中，核內(nèi)EGFR的含量也相較敏感細(xì)胞更高[29]。EGF、H2O2、紫外線、化療藥物以及電離輻射刺激都會(huì)導(dǎo)致EGFR向核內(nèi)移動(dòng)。EGFR入核的機(jī)制尚未完全探明，目前認(rèn)為EGFR在受到相應(yīng)刺激后，由網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)成為核內(nèi)體，隨后被轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體，由外殼蛋白質(zhì)復(fù)合物Ⅰ（coat protein complexⅠ，COPⅠ）逆向運(yùn)輸至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，通過(guò)其核定位信號(hào)序列（nuclear localization signal，NLS）與轉(zhuǎn)入蛋白β形成復(fù)合物，和核孔蛋白結(jié)合，最后經(jīng)核孔復(fù)合物入核[6]。

6 結(jié)語(yǔ)

目前靶向EGFR的藥物在頭頸部鱗癌中的療效不如在肺癌中那么顯著，即使是唯一通過(guò)了FDA的西妥昔單抗，也存在耐藥和不良反應(yīng)等一系列問(wèn)題。對(duì)頭頸部鱗癌中EGFR的研究，單純的靶向治療具有一定的局限性，也許其與自噬抑制劑或免疫治療的聯(lián)合治療，或以測(cè)序?yàn)榛A(chǔ)的精準(zhǔn)治療會(huì)成為新的趨勢(shì)。相信新的研究成果將會(huì)給頭頸部鱗癌的臨床治療提供新的方向和策略。

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