患者男性，61歲。因咳嗽1個(gè)月于2015年6月收入北京醫(yī)院，既往無吸煙史。基線CT檢查提示左肺上葉占位，雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，頭腹CT及骨掃描未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移。2015年7月行縱隔7區(qū)淋巴結(jié)經(jīng)纖維支氣管鏡針吸活檢術(shù)，組織病理提示腺癌，ARMS法檢測EGFR無突變，Ventana IHC ALK（-）。2015年7月一線給予培美曲塞+順鉑化療6個(gè)周期，最好療效部分緩解（partial response，PR）；2016年7月出現(xiàn)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展，二線給予多烯紫杉醇+貝伐單抗治療，2個(gè)周期后疾病進(jìn)展；考慮到患者一線培美曲塞化療緩解時(shí)間較長，2016年10月再次給予培美曲塞+奈達(dá)鉑化療6個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)穩(wěn)定。至2017年9月患者出現(xiàn)頭暈頭痛，胸腹部CT未發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展，頭顱MRI提示多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，肺內(nèi)病灶無法二次活檢，行腰椎穿刺腦脊液中發(fā)現(xiàn)腺癌細(xì)胞，同時(shí)二代測序方法行外周血檢測陰性，腦脊液循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）檢測到TPM3-ROS1基因融合。根據(jù)檢查結(jié)果行色瑞替尼治療1個(gè)月，患者頭暈頭痛癥狀有緩解，腫瘤標(biāo)記物CA199從505 U/mL下降至186 U/mL，CA125從133 U/mL下降至47 U/mL，影像學(xué)評(píng)估頭胸CT無變化。

小結(jié)近年來，液體活檢因其無創(chuàng)、快速、動(dòng)態(tài)、全面、能克服腫瘤時(shí)間及空間異質(zhì)性等優(yōu)勢，已被用于肺癌患者的臨床實(shí)踐中，推進(jìn)了肺癌患者精準(zhǔn)治療的發(fā)展。腫瘤細(xì)胞釋放的ctDNA是指腫瘤細(xì)胞DNA經(jīng)脫落或者當(dāng)細(xì)胞凋亡后釋放進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，是一種特征性的腫瘤生物標(biāo)記，通過ctDNA檢測到的腫瘤分子變異與原發(fā)腫瘤一致性較高[1]。不僅血液，ctDNA在解剖學(xué)相關(guān)的體液中亦可以檢測到，如膀胱癌患者可以檢測尿液，肺癌患者可以檢測胸水[2]。對(duì)于腦轉(zhuǎn)移癌患者來說，因?yàn)檠X屏障的存在，腦部腫瘤細(xì)胞釋放的ctDNA不容易在血漿中被檢測到[3]，但腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）與顱內(nèi)腫瘤細(xì)胞有密切接觸，因此檢測腦脊液中ctDNA的變化可以反映顱內(nèi)腫瘤細(xì)胞的情況，為臨床診斷提供了一種液體活檢手段。相關(guān)研究也表明顱內(nèi)腫瘤患者的腦脊液中含有一定水平的ctDNA[4]，腦脊液ctDNA中不同基因檢出的變異頻率比血液活檢能更好地反映顱內(nèi)腫瘤中基因組的變化[5]。

利用新一代測序（NGS）平臺(tái)，本例患者血液檢測未發(fā)現(xiàn)有意義的基因變異，但腰椎穿刺獲取腦轉(zhuǎn)移癌的腦脊液樣本，利用NGS平臺(tái)檢測腫瘤相關(guān)的基因變異，發(fā)現(xiàn)了臨床相關(guān)分子生物標(biāo)記ROS-1融合改變，為臨床治療提供信息，給患者爭取了治療機(jī)會(huì)。該患者行色瑞替尼治療1個(gè)月后癥狀緩解，腫瘤標(biāo)記物指標(biāo)下降，肺部及顱內(nèi)病灶均穩(wěn)定。隨著基因檢測技術(shù)的發(fā)現(xiàn)及在臨床的應(yīng)用，針對(duì)很多常見驅(qū)動(dòng)基因陰性的患者，可以通過二代測序及液體活檢來發(fā)現(xiàn)潛在的治療靶點(diǎn)。除了腦脊液檢測效果優(yōu)于血液檢測外，由于腦部的特殊環(huán)境，腦轉(zhuǎn)移癌基因組的改變可能不同于原發(fā)部位腫瘤[6]，通過腦脊液ctDNA進(jìn)行檢測基因組的變異，可以增加對(duì)轉(zhuǎn)移病灶病理分子變化情況的全面認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)肺癌腦轉(zhuǎn)移分子靶向治療后的耐藥機(jī)制，推動(dòng)精準(zhǔn)治療在肺癌腦轉(zhuǎn)移癌的應(yīng)用。腦脊液ctDNA檢測作為腦轉(zhuǎn)移癌的液體活檢形式，為不宜進(jìn)行組織活檢的患者提供了新的選擇，可用于指導(dǎo)制定后續(xù)治療方案，為患者帶來了新的希望。

[1]Wang Y,Springer S,Zhang M,et al.Detection of tumor‐derived DNA in cerebrospinal fluid of patients with primary tumors of the brain and spinal cord[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2015,112(31):9704‐9709.

[2]Peng M,Chen C,Hulbert A,et al.Non‐blood circulating tumor DNA detection in cancer[J].Oncotarget,2017,8(40):69162‐69173.

[3]De Mattos‐Arruda L,Mayor R,Ng CK,et al.Cerebrospinal fluid‐de‐rived circulating tumour DNA better represents the genomic altera‐tions of brain tumours than plasma[J].Nat Commun,2015,10(6):8839.

[4]Pan W,Gu W,Nagpal S,et al.Brain tumor mutations detected in ce‐rebral spinal fluid[J].Clin Chem,2015,61(3):514‐522.

[5]Pentsova EI,Shah RH,Tang J,et al.Evaluating cancer of the central nervous system through next‐generation sequencing of cerebrospi‐nal fluid[J].J Clin Oncol,2016,34(20):2404‐2415.

[6]Han CH,Brastianos PK.Genetic characterization of brain metasta‐ses in the era of targeted therapy[J].Front Oncol,2017,25(7):230.