目前大多數(shù)研究重點(diǎn)為胰腺癌細(xì)胞本身在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用及分子機(jī)制，且臨床應(yīng)用的藥物也大多靶向腫瘤細(xì)胞，但由于胰腺癌細(xì)胞異質(zhì)性強(qiáng)，直接殺傷腫瘤細(xì)胞治療策略的療效存在較大的個體化差異，且常有耐藥性的發(fā)生。眾所周知，腫瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移等賴以生存的基礎(chǔ)，異質(zhì)性較小，目前關(guān)于腫瘤微環(huán)境及其與腫瘤間密切關(guān)系的研究也越來越多，因此靶向腫瘤微環(huán)境可有效阻斷腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境之間的相互作用，具有高效、廣譜等特點(diǎn)[1]。與其他惡性腫瘤相比，胰腺癌的間質(zhì)異常豐富，組織病理學(xué)特征呈明顯的“間質(zhì)化”，即局部浸潤的腫瘤組織周圍發(fā)生顯著的間質(zhì)增生反應(yīng)。這些間質(zhì)成分包括胰腺星形細(xì)胞（pancreat?ic stellate cells，PSCs）、免疫細(xì)胞、血管和淋巴內(nèi)皮細(xì)胞以及豐富的細(xì)胞外基質(zhì)等，且纖維化的程度與胰腺癌患者預(yù)后呈正相關(guān)[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，慢性炎癥與腫瘤之間的關(guān)系密切相關(guān)[3-4]，這些富含炎癥細(xì)胞的微環(huán)境在慢性胰腺炎向胰腺癌緩慢進(jìn)展過程中發(fā)揮決定性的作用。因此，靶向調(diào)節(jié)胰腺癌微環(huán)境，是抗胰腺癌精準(zhǔn)治療的有效策略。本文就近年來胰腺癌微環(huán)境中涉及的基質(zhì)細(xì)胞在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用及靶向基質(zhì)細(xì)胞治療研究進(jìn)展予以綜述。

1 胰腺癌腫瘤微環(huán)境特點(diǎn)

腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME），更像是一種生態(tài)環(huán)境，新生的腫瘤細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞基質(zhì)、生長調(diào)節(jié)因子以及其他細(xì)胞成分相互作用形成一個復(fù)雜的混合體，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移。胰腺癌的微環(huán)境對胰腺癌的生物學(xué)行為有重要而復(fù)雜的影響，在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，形成一個有利于腫瘤細(xì)胞生存、增殖、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的微環(huán)境，并能降低對腫瘤細(xì)胞的殺傷治療效果和逃避免疫監(jiān)視[5]。近年來，許多研究證實(shí)靶向重塑腫瘤微環(huán)境有較好的抗腫瘤效果，提示TME重塑治療策略的可能性。本文主要圍繞胰腺癌微環(huán)境中存在的PSCs相關(guān)治療策略和靶向間質(zhì)纖維化的臨床研究結(jié)果，免疫抑制細(xì)胞，如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages，TAMs）、髓源性抑制細(xì)胞（myeloid de?rived suppressor cells，MDSC）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T regu?latory cells，Treg）細(xì)胞，以及針對不同細(xì)胞的治療策略和免疫檢查點(diǎn)抑制劑在胰腺癌中的一些臨床研究予以綜述。

1.1 胰腺癌間質(zhì)中PSCs促腫瘤功能以及靶向PSCs的策略

胰腺中的PSCs存在靜止和活化兩種不同狀態(tài)，正常胰腺組織中大多為靜止?fàn)顟B(tài)下的PSCs，其細(xì)胞質(zhì)中富含維生素A脂滴，可能參與儲存脂肪和維生素A、分泌少量細(xì)胞因子、趨化因子和細(xì)胞因子等生理功能[6]。然而當(dāng)靜止的PSCs被TME內(nèi)細(xì)胞因子等激活后，活化的PSCs胞質(zhì)中儲存的維生素A顯著減少、脂滴大量丟失，獲得肌成纖維細(xì)胞樣表型，高表達(dá)α-平滑肌肌動蛋白標(biāo)記物（alpha smooth muscle actin，α-SMA），使得細(xì)胞增殖能力明顯[7]。

許多研究也證實(shí)活化的PSCs可通過旁分泌分泌大量的細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）、趨化因子和細(xì)胞因子等，同時也可以自分泌的形式來正反饋調(diào)節(jié)維持其自身的活化狀態(tài)，這些過程在慢性胰腺炎、慢性纖維化、腫瘤增殖、放療后再增殖及化療不敏感中發(fā)揮重要作用[8]。

Pang等[9]提出了循環(huán)胰腺星狀細(xì)胞（circulating PSCs，cPSCs）的概念，cPSCs與循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circu?lating tumour cells，CTCs）交互影響，為腫瘤細(xì)胞發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供有利的微環(huán)境，揭示了PSCs在胰腺癌轉(zhuǎn)移過程中同樣發(fā)揮重要作用。綜上所述，胰腺腫瘤中活化的PSCs與腫瘤細(xì)胞間聯(lián)系密切，因此精準(zhǔn)靶向胰腺癌組織中活化的PSCs，是提高胰腺癌治療效果的重要方向之一。

有研究試圖在小鼠胰腺癌模型中利用基因工程方法將基質(zhì)中α-SMA陽性成纖維細(xì)胞，及癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（carcinoma-associated fibroblasts，CAF）耗盡/敲除，然而最終實(shí)驗結(jié)果卻相反，基質(zhì)細(xì)胞完全耗竭后腫瘤變得更具侵襲性[10]。因此，有研究者建議采用其他針對性的方法，如對特定的基質(zhì)細(xì)胞功能進(jìn)行選擇性“重塑”或“再教育”。有研究[11]證實(shí)胰腺腫瘤周圍活化的PSCs高表達(dá)維生素D受體（vitamin D receptor，VDR），研究者通過維生素D衍生物可致活化PSCs失活、基質(zhì)重塑、抑制胰腺炎組織內(nèi)的炎癥和纖維化，體內(nèi)與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用可增加化療藥物腫瘤內(nèi)的滲入，抑制腫瘤生長，最終顯著延長荷瘤小鼠生存時間[11]。Chronopoulos等[12]提示全反式視黃酸（維生素A的活性產(chǎn)物之一）也可以抑制活化PSCs對胰腺癌微環(huán)境的重塑應(yīng)力，從而減少纖維化的產(chǎn)生，進(jìn)一步抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。Saison-Ridinger等[13]也報道了在小鼠胰腺癌模型中通過Mdm2拮抗劑Nutlin-3a激活抑癌基因p53，可顯著逆轉(zhuǎn)PSCs活化，并降低小鼠胰腺組織內(nèi)纖維化程度。上述研究結(jié)果提示，再重塑基質(zhì)內(nèi)星形細(xì)胞有望成為胰腺癌治療的一個輔助策略。

1.2 靶向間質(zhì)纖維化的研究進(jìn)展

胰腺癌組織中ECM代謝嚴(yán)重失衡，間質(zhì)纖維化尤為顯著，堅硬的纖維化“外殼”明顯限制了化療藥物的有效滲入，是造成胰腺癌化療藥物有效率較低的主要原因，也是胰腺癌預(yù)后差的重要因素。白蛋白結(jié)合型紫杉醇利用白蛋白獨(dú)特的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，經(jīng)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的gp60介導(dǎo)的藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)和經(jīng)腫瘤間質(zhì)中的富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）介導(dǎo)的藥物聚集，使其具有明顯的藥代動力學(xué)優(yōu)勢。在人類胰腺癌移植瘤裸鼠研究中發(fā)現(xiàn)白蛋白結(jié)合型紫杉醇能夠顯著減少腫瘤間質(zhì)中纖維成分，增加腫瘤間質(zhì)內(nèi)皮細(xì)胞成分，可顯著提高移植瘤體內(nèi)吉西他濱的藥物濃度[14]。Von等[15]研究數(shù)據(jù)表明，與吉西他濱單藥相比，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱在OS、PFS、ORR上均表現(xiàn)出顯著的統(tǒng)計學(xué)意義，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）診治指南在2013年最新版中，將白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱列為轉(zhuǎn)移性胰腺癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)1類推薦方案。

胰腺癌間質(zhì)中高表達(dá)透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA），聚乙二醇化重組人透明質(zhì)酸酶（PEGPH20）可耗盡腫瘤中的HA，破壞小鼠胰腺組織內(nèi)血管結(jié)構(gòu)，增加腫瘤的化療藥物灌注[16]。Hingorani等[17]研究顯示，與接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇和吉西他濱（PAG）的高HA患者（HA-High）相比，PEGPH20的加入可顯著改善高HA患者無進(jìn)展生存期（PFS），且兩組的ORR分別為34%（AG）和46%（PAG），總生存期（OS）8.5個月vs.11.5個月，TE事件發(fā)生率相似。提示PEG?PH20+AG或許將成為胰腺癌治療的一個新標(biāo)準(zhǔn)方案。

2 胰腺癌間質(zhì)中免疫抑制細(xì)胞

胰腺癌微環(huán)境中富含不同種類的參與固有免疫和適應(yīng)性免疫的免疫細(xì)胞，其在腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)下處于數(shù)量和功能的失衡狀態(tài)，具有殺傷腫瘤的效應(yīng)性免疫細(xì)胞數(shù)量減少、功能喪失。大量免疫抑制細(xì)胞的存在使胰腺癌處在免疫抑制的微環(huán)境中，有利于胰腺癌細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，從而利于胰腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。

2.1 胰腺癌間質(zhì)中TAMs

TAMs是浸潤于TME中最多的免疫細(xì)胞，可通過復(fù)雜的自分泌與旁分泌途徑在促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮重要作用。根據(jù)其活化類型及其在TME中的功能，主要分為M1和M2兩種類型。其中M1型不僅可以直接介導(dǎo)細(xì)胞毒作用發(fā)揮抗腫瘤作用，也可分泌大量的促炎因子和黏附分子等，發(fā)揮其促進(jìn)炎癥反應(yīng)和間接抗腫瘤的作用；而M2型TAMs，分泌大量抗炎因子、免疫抑制性配體如程序性死亡受體1的配體（PD-L1），抑制機(jī)體免疫反應(yīng)，通過慢性炎癥、基質(zhì)重塑等促進(jìn)腫瘤生長和進(jìn)展[18]。既往本課題組也探討了M2型TAMs在胰腺癌及配對癌旁組織內(nèi)的表達(dá)及與胰腺癌患者預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示胰腺癌細(xì)胞組織標(biāo)本中M2型巨噬細(xì)胞表達(dá)上調(diào)，且與胰腺癌患者臨床預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[19]。

TAMs在不同刺激因子下可實(shí)現(xiàn)M1/M2類型轉(zhuǎn)變，為精準(zhǔn)靶向重塑TAMs功能、“教育”其從M2類型轉(zhuǎn)變?yōu)镸1型、抑制胰腺腫瘤生長及轉(zhuǎn)移提供了理論基礎(chǔ)。眾所周知，巨噬細(xì)胞集落刺激因子（colonystimulating factor 1，CSF1）在巨噬細(xì)胞的分化、極化和趨化過程中均發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。Zhu等[20]報道了在胰腺癌小鼠模型中通過抑制CSF1/CSF1R信號軸活化后可重塑巨噬細(xì)胞作用，增強(qiáng)機(jī)體抗原遞呈作用及效應(yīng)T細(xì)胞抗腫瘤活性。此外，已知CD40也可活化巨噬細(xì)胞，使其迅速浸潤至腫瘤細(xì)胞周圍，削弱腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制作用并能驅(qū)使T細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤反應(yīng)。因此，Beatty等[21]開展了關(guān)于CD40激動劑（CP-870，893）聯(lián)合吉西他濱的一項Ⅰ期臨床研究，結(jié)果提示（CP-870，893）安全性好，耐受性較好，并能降低PET-CT的FDG攝入改變，具有一定的抗腫瘤活性。美國學(xué)者報道了唑來膦酸（zoledronic acid，ZA）在體內(nèi)外均可殺死小鼠來源的TAMs，從而顯著抑制小鼠模型中胰腺癌的生長和轉(zhuǎn)移[22]。有研究[23]分別使用氯膦酸二鈉脂質(zhì)體及其對照脂質(zhì)體治療胰腺癌模型鼠12周后，對腫瘤形成、轉(zhuǎn)移以及局部、循環(huán)免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子的改變進(jìn)一步分析，結(jié)果表明氯膦酸二鈉脂質(zhì)體治療組與對照組相比較，可顯著降低胰腺原位腫瘤微環(huán)境及其他器官（如肝、肺和脾臟）中M2型巨噬細(xì)胞的表達(dá)量。盡管治療組對原位胰腺癌的抑制效果并不明顯，但其展示了顯著的抑制腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力，同時抑制腫瘤內(nèi)血管新生和循環(huán)CD4+CD25+T細(xì)胞的表達(dá)水平。

2.2 胰腺癌間質(zhì)中的MDSC

MDSC是一類來自骨髓未分化的細(xì)胞通過一系列擴(kuò)增、募集和活化等過程形成的免疫抑制細(xì)胞。許多腫瘤患者外周血、腫瘤微環(huán)境中均富含MDSC，其通過分泌多種免疫負(fù)調(diào)節(jié)因子，在介導(dǎo)腫瘤免疫逃避、促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移等過程中發(fā)揮重要作用[24]。既往有研究表明，提示MDSC不但可降低腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞數(shù)量，同時還抑制CD8+細(xì)胞的活化及殺傷腫瘤的細(xì)胞功能[25]。也有研究表明MDSC細(xì)胞可通過膜型TGF-β1抑制NK細(xì)胞活化受體NKG2D的表達(dá)和IFN-R的產(chǎn)生，從而抑制NK細(xì)胞的殺傷活性，促進(jìn)腫瘤生長，研究也發(fā)現(xiàn)當(dāng)減少M(fèi)DSC細(xì)胞時，NK細(xì)胞的抗腫瘤活性可逐步得到恢復(fù)，而減少Treg細(xì)胞卻不能恢復(fù)[26]。綜上所述，MDSC具有同時抑制適應(yīng)性免疫及固有免疫應(yīng)答的作用。因此，靶向重塑MDSC可以一定程度上改善腫瘤患者機(jī)體內(nèi)的抗腫瘤免疫應(yīng)答能力，提示靶向MDSC的腫瘤免疫治療策略是未來發(fā)展的方向之一。

上述研究提示唑來膦酸ZA可以抑制M2型TAMs，從而抑制胰腺癌的生長和轉(zhuǎn)移，近年來也有體內(nèi)試驗證實(shí)ZA同時具有抑制MDSC募集和誘導(dǎo)分化的功能，從而改善機(jī)體抗腫瘤活性[27]。一項關(guān)于ZA治療胰腺癌的Ⅰ期臨床試驗報道，結(jié)果顯示作為新輔助治療和術(shù)后輔助治療ZA安全性、耐受性良好，但比較ZA治療前后分析入組患者外周血與骨髓內(nèi)的MDSC含量差異無統(tǒng)計學(xué)意義[28]。近來體外實(shí)驗表明，阻斷粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulo?cyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）和吉西他濱化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，可抑制胰腺癌MDSC的分化和功能，從而改善了胰腺癌殺傷性T淋巴細(xì)胞的功能[29]。因此，推測單用靶向免疫細(xì)胞的效果有限，需與傳統(tǒng)化療相結(jié)合，取長補(bǔ)短，可能會取得較好的抗腫瘤效果。

2.3 胰腺癌間質(zhì)中的Treg細(xì)胞

Treg細(xì)胞能抑制相關(guān)T淋巴細(xì)胞的功能，如CD8+毒性T淋巴細(xì)胞等，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視[30]。在胰腺導(dǎo)管腺癌腫瘤微環(huán)境中富含Treg細(xì)胞，這些細(xì)胞的表達(dá)抑制了腫瘤相關(guān)抗原特異性的CD8+T細(xì)胞的募集和活化。此外，腫瘤組織內(nèi)Treg細(xì)胞的浸潤與胰腺癌細(xì)胞的分化程度相關(guān)且提示預(yù)后不良，為胰腺癌的獨(dú)立預(yù)后因子[31]。研究同時發(fā)現(xiàn)原位腫瘤外周間質(zhì)Treg細(xì)胞低表達(dá)，這使得胰腺外周間質(zhì)炎性反應(yīng)增強(qiáng)，引起腫瘤周圍正常組織屏障功能破壞，為腫瘤轉(zhuǎn)移提供有力條件。

Morse等[32]研究表明，地尼白介素（denileukin?diftitox）在體外實(shí)驗中可降低外周循環(huán)中CD4+CD25（high）FoxP3（+）Treg的表達(dá)水平，活化效應(yīng)T細(xì)胞；臨床研究顯示，胰腺癌患者接受白介素注射治療后回輸體外經(jīng)rF-CEA（6D）-TRICOM載體負(fù)載的樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）抗腫瘤疫苗處理后，流式分析結(jié)果顯示外周血內(nèi)Treg的含量顯著降低，T淋巴細(xì)胞增殖數(shù)目增加，ELISPOT結(jié)果顯示體內(nèi)針對CEA抗原的細(xì)胞毒性反應(yīng)明顯增強(qiáng)，提示機(jī)體內(nèi)抗腫瘤活性增強(qiáng)。也有研究表明，通過腹腔注射競爭性抗糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體（glucocorticoid induced TNF receptor，GITR）單克隆抗體聯(lián)合干擾素α（interferon，IFN-α），可顯著抑制胰腺腫瘤組織內(nèi)Treg細(xì)胞的浸潤，并顯著上調(diào)腫瘤組織內(nèi)CD4+和CD8+的T細(xì)胞數(shù)目，從而抑制小鼠皮下瘤體的生長[33]。胰腺癌中重要的化療藥物吉西他濱在體內(nèi)的作用機(jī)制也是通過減少胰腺癌荷瘤小鼠體內(nèi)Treg細(xì)胞含量，增強(qiáng)小鼠的抗腫瘤活性，延長治療組小鼠生存時間[34]。此外，Shibuya等[35]研究報道與小鼠胰腺癌模型不同的是，胰腺癌患者外周血髓樣細(xì)胞的功能缺陷更為突出，新輔助治療可有效降低髓樣細(xì)胞在腫瘤內(nèi)的浸潤水平而發(fā)揮有效的抗腫瘤作用。綜上所述，將重塑Treg這類免疫抑制細(xì)胞聯(lián)合傳統(tǒng)的化療，可在改善胰腺癌患者機(jī)體免疫力的前提下，增加化療藥物在腫瘤組織內(nèi)滲入，提高化療藥物的療效。

3 胰腺癌免疫檢查點(diǎn)相關(guān)靶向治療策略

上述提示腫瘤免疫抑制細(xì)胞，其作用較多是通過抑制T細(xì)胞的殺傷功能發(fā)揮作用。然而，除了上述“重塑”、“再教育”免疫抑制細(xì)胞的治療策略研究外，腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑為潛在的新途徑。

細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lym?phocyte-associated antigen-4，CTLA-4），ipilimumab是CTLA-4人源化IgG1單克隆抗體，通過阻擋免疫抑制信號，不僅可以誘導(dǎo)CD8+T淋巴細(xì)胞擴(kuò)增，也擴(kuò)大了CD4+效應(yīng)T細(xì)胞的數(shù)量來加強(qiáng)免疫反應(yīng)。Hingorani等[17]報道了一項ipilimumab單臂Ⅱ期臨床試驗，有20例轉(zhuǎn)移性胰腺癌和7例局部進(jìn)展期胰腺癌患者接受ipilimumab治療后，無患者出現(xiàn)疾病緩解，但1例受試者獲得腫瘤延遲退縮，提示單藥ipilimumab對晚期胰腺癌的治療無效。tremelimumab是抗CTLA-4的人源IgG2單抗，其在胰腺癌的臨床試驗正在開展中。上述提到完全耗竭胰腺癌模型鼠中的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（carcinoma-associated fibroblasts，CAFs）后，小鼠表現(xiàn)為腫瘤惡性程度增強(qiáng)，生存時間縮短。然而，當(dāng)研究者再次加用CTLA-4單抗ipilimumab處理PSCs耗竭的腫瘤模型鼠的生存率卻得到了顯著提高[10]。另一項Ⅰb期單臂試驗[36]用于明確ipilimumab單藥或聯(lián)合應(yīng)用GM-CSF疫苗GVAX時對既往治療過的胰腺癌患者的療效和安全性，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組的生存預(yù)后更好（中位OS 3.6個月vs.5.7個月）。提示抗CTLA-4單抗結(jié)合其他化療、免疫治療等，可能對疾病緩解有效。

與CTLA-4類似，當(dāng)細(xì)胞毒T細(xì)胞上的PD-1（programmed death 1）分子與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1（programmed death ligand 1）配體結(jié)合時，抑制T細(xì)胞激活，使得腫瘤細(xì)胞能逃脫免疫系統(tǒng)的殺傷。近年本課題組評估了PD-1/PD-L1表達(dá)與臨床病理之間的關(guān)系，結(jié)果顯示胰腺癌中PD-L1高表達(dá)與淋巴轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，并且與分化水平呈負(fù)相關(guān)，而腫瘤浸潤性T細(xì)胞膜上PD-1高表達(dá)與分化和T分期呈正相關(guān)，高表達(dá)PD-1預(yù)示著患者OS更長，與其他腫瘤的相關(guān)研究結(jié)果相吻合[37]。提示PD-1/PD-L1與胰腺癌預(yù)后相關(guān)，靶向PD-1/PD-L1免疫治療可延長腫瘤發(fā)展。然而，一項關(guān)于抗PD-L1單抗的Ⅰ期試驗，包括14例胰腺癌在內(nèi)及其他惡性腫瘤共207例患者，未觀察到客觀緩解的胰腺癌患者，提示單藥在胰腺癌應(yīng)用中的臨床意義非常有限[38]。另有研究分析，對于抗PD-1單抗藥物的敏感性與腫瘤患者體內(nèi)PDL1的表達(dá)量有關(guān)，篩選合適的目標(biāo)人群可能會取得較好的療效。

目前，備受關(guān)注的免疫治療在實(shí)體瘤中的研究屢受挫折，深入了解免疫治療失敗的機(jī)制，克服治療耐受將是亟需解決的問題。近年來Wei等[39]研究表明，CTLA-4與PD-1抗體分別靶向不同亞型的淋巴浸潤細(xì)胞，其中抗PD-1主要誘導(dǎo)特異性腫瘤浸潤的CD8+T細(xì)胞亞群的增殖。與此相反，抗CTLA-4可誘導(dǎo)ICOS+Th1樣的CD4+效應(yīng)細(xì)胞的擴(kuò)增，同時也能招募特定的CD8+T細(xì)胞亞群，兩者通過獨(dú)特的方式起到殺傷腫瘤的作用，兩者聯(lián)合應(yīng)用可能會取得更好的療效。因此，關(guān)于PD-1/PD-L1以及抗CTLA-4抗體之間的聯(lián)合或者與其他化療、腫瘤疫苗等治療方法聯(lián)合也在新的試驗探索中。

4 總結(jié)及展望

目前，臨床應(yīng)用的藥物主要針對胰腺癌細(xì)胞本身，而胰腺癌組織內(nèi)顯著的免疫抑制狀態(tài)，影響了化療藥物抗腫瘤作用。因此,許多研究者證實(shí)選擇同時針對腫瘤細(xì)胞以及靶向重塑腫瘤微環(huán)境雙重治療策略，可以得到更高療效抗腫瘤策略。

胰腺癌標(biāo)準(zhǔn)的化療藥物或是目前研究火熱的免疫治療，似乎均不能大幅度提高患者應(yīng)答率。因此，深入了解治療失敗背后的機(jī)制，克服治療耐受也是亟需解決的問題。胰腺癌具有高度異質(zhì)性，患者往往初始用藥有效但很快就產(chǎn)生耐藥。因此，若胰腺癌的治療僅關(guān)注靶向腫瘤細(xì)胞本身的策略，可能忽略了為腫瘤細(xì)胞提供各種有利條件的微環(huán)境在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用。因此，靶向微環(huán)境的治療策略可彌補(bǔ)當(dāng)前治療的這一缺陷，兩者結(jié)合可針對腫瘤細(xì)胞和微環(huán)境雙管齊下，抑制腫瘤生長，從而延長患者OS。然而，多種策略聯(lián)合的方式，包括目前正在臨床研究的化療藥物與免疫治療的合并應(yīng)用，無疑會給胰腺癌患者帶來更為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此，在今后的研究中希望能夠綜合不同治療方法，取長補(bǔ)短，改變以殺滅癌細(xì)胞為主的策略，注重胰腺癌微環(huán)境的調(diào)整，合理應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)，并特別關(guān)注患者體能，將最終可能達(dá)到延長患者OS和提高生存質(zhì)量的目標(biāo)。

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