崔璀，呂穎捷(河南應(yīng)用技術(shù)職業(yè)學(xué)院，河南 開封 450000)

鱉甲具有滋陰潛陽、軟堅(jiān)散結(jié)、退熱除蒸之功效，入肝、脾、腎三經(jīng)，臨床用于陰虛發(fā)熱、虛風(fēng)內(nèi)動(dòng)等癥。臨床處方有醋鱉甲和生鱉甲兩種規(guī)格，鱉甲砂燙醋淬后，質(zhì)地酥脆，引藥入肝、腎經(jīng)，增強(qiáng)藥物入肝消積、軟堅(jiān)散結(jié)的作用，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，鱉甲多肽有較強(qiáng)的抗肝硬化的作用，且醋鱉甲的作用強(qiáng)度優(yōu)于生鱉甲，鑒于鱉甲臨床藥理學(xué)作用明顯，本文從臨床藥效學(xué)作用的角度出發(fā)，對(duì)近年來鱉甲的臨床應(yīng)用進(jìn)行總結(jié)。

1 藥理學(xué)作用

1.1 抗肝硬化、保肝作用

肝硬化是由細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)過度沉積于肝臟而形成，肝星狀細(xì)胞(HSC)是生成ECM最主要的細(xì)胞，抑制HSC活性是防止肝硬化的重要措施；中醫(yī)認(rèn)為肝纖維化是肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生所致，屬于中醫(yī)“瘀血”證。HSC的“持久化”激活和增殖是肝纖維化的中心環(huán)節(jié)，鱉甲中含有動(dòng)物膠原、鱉甲多糖等成分，而在實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)鱉甲的微粉藥物對(duì)HSC增殖無抑制作用，即提示鱉甲多糖對(duì)HSC無作用，而鱉甲蛋白提取物有明顯刺激HSC增殖的作用，在鱉甲煎煮后，大分子蛋白變性后受到胃腸道內(nèi)多種水解酶的協(xié)同催化作用而被消化、分解成小分子肽類物質(zhì)、氨基酸，繼而發(fā)揮抑制HSC增殖的作用；人體消化液中不含水解β-1, 4糖苷鍵的纖維素酶，因此鱉甲中的多糖維生素不被消化利用[1]。鱉甲是“軟堅(jiān)散結(jié)”類中藥的代表性藥物，醋鱉甲的臨床作用強(qiáng)度較生鱉甲強(qiáng)，可能是鱉甲經(jīng)高溫醋淬后，大分子的蛋白質(zhì)變性，分子斷裂成小分子肽類，從而增強(qiáng)了鱉甲的藥效學(xué)作用；從化學(xué)成分角度來看，鱉甲中的寡肽類成分多為親水性化合物，引藥入肝之后，寡肽類成分水溶性增加，其抗肝硬化作用強(qiáng)度也有所增加，而肝硬化與單胺氧化酶(MAO)有密切關(guān)系，血清中的MAO活性可反映肝纖維化的程度，且呈現(xiàn)正相關(guān)水平[2]，從上述關(guān)聯(lián)中揭示出鱉甲中抑制MAO活性物質(zhì)基礎(chǔ)可能是寡肽類和氨基酸類成分。在對(duì)鱉甲不同提取部位抑制MAO活性的追蹤時(shí)發(fā)現(xiàn)，鱉甲七肽類成分具有較明顯的抑制MAO活性，且活性強(qiáng)度優(yōu)于優(yōu)降寧的臨床作用；鱉甲的粗提物的作用強(qiáng)度均優(yōu)于其他部位群[3]。鱉甲能通過抑制纖維化增生刺激因子、抑制結(jié)締組織增生，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)和再生，在長期服用過程中檢測(cè)肝纖維化指標(biāo)和超聲影像學(xué)指標(biāo)中發(fā)現(xiàn)，服用鱉甲類制劑的患者血清肝硬化指標(biāo)和影像學(xué)指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，臨床抗肝纖維化效果顯著。

鱉甲寡肽類成分在經(jīng)過胃腸道不同pH值環(huán)境中，其成分的生物轉(zhuǎn)化趨勢(shì)對(duì)其臨床藥效的發(fā)揮有重要的指導(dǎo)作用。韓秋俊等[4]研究了鱉甲水提物中W-A-80在胃腸液中的消化分解情況，結(jié)果顯示，W-A-80在胃腸液中有大量的寡肽產(chǎn)生，酶解前后寡肽活性差異較大，尤其在腸液中消化活性顯著增強(qiáng)，推測(cè)鱉甲酶解后寡肽是其抗肝纖維化的物質(zhì)基礎(chǔ)，其寡肽結(jié)構(gòu)可能與胃蛋白酶和胰蛋白酶酶切位點(diǎn)有關(guān)，因而活性表現(xiàn)有所不同。高建蓉等[5]分離確定了鱉甲抗肝纖維化的活性部位群為分子量低于6 000的多肽類成分，并從活性部位群里面分離純化了8個(gè)組分，經(jīng)試驗(yàn)篩選出3個(gè)活性成分。對(duì)鱉甲抗肝纖維化的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的闡明起到積極的推動(dòng)作用。

孔菲菲等[6]通過建立酒精性肝損傷模型，探討了鱉甲水提液對(duì)酒精肝的保護(hù)作用，結(jié)果顯示，鱉甲水提液高劑量組ALT值顯著降低，SOD活力、GSH含量顯著升高，鱉甲各劑量組肝組織中MDA含量、TG濃度顯著降低，ADH活力增強(qiáng)，實(shí)驗(yàn)提示鱉甲水提液對(duì)極性酒精性肝損傷具有保護(hù)作用，水提液能清除體內(nèi)氧自由基、抗脂質(zhì)過氧化及促進(jìn)酒精在體內(nèi)的代謝分解。

1.2 抗乙肝病毒作用

目前慢性病毒性乙肝的治療主要以抗病毒治療為主，作為一線藥物的拉米夫定有較強(qiáng)的抑制病毒DNA復(fù)制、緩解癥狀、抑制肝臟炎癥的纖維化發(fā)展的療效，鱉甲的“軟堅(jiān)散結(jié)”作用可阻止肝纖維化的發(fā)展，改善肝內(nèi)血液循環(huán)，降解和吸收肝內(nèi)沉積的網(wǎng)狀纖維，抑制肝星狀細(xì)胞的增殖，對(duì)已形成的肝硬化組織進(jìn)行逆轉(zhuǎn)，控制病情，具有良好的臨床療效[7-8]。拉米夫定在臨床使用中病毒變異耐藥率較高，而鱉甲制劑與其聯(lián)用成為現(xiàn)階段臨床抗乙肝病毒的首選，并不斷有實(shí)驗(yàn)研究表明兩者不但提高臨床療效而且大大降低耐藥的發(fā)生率。有研究證實(shí)，鱉甲制劑聯(lián)合拉米夫定可以迅速緩解臨床癥狀，改善肝功能，增進(jìn)拉米夫定治療的早期快速應(yīng)答反應(yīng)，提示鱉甲在抗乙肝病毒中多與其他扶正祛邪的中藥或者西藥發(fā)揮協(xié)同作用。王巖等[9]考察了恩替卡韋聯(lián)合鱉甲復(fù)方制劑在治療乙型肝炎患者肝纖維化的臨床療效，在48周后，通過檢測(cè)在治療前后病患體內(nèi)的HBV-M、HBV-DNA水平，結(jié)果顯示，兩者在聯(lián)合使用時(shí)作用強(qiáng)度和臨床療效均優(yōu)于單一用藥，兩者在作用乙肝病毒過程中發(fā)揮了協(xié)同增效作用。

1.3 抗骨質(zhì)疏松作用

“骨質(zhì)疏松癥”為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的概念，在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中以“腰痛”“骨痿”“骨痹”等臨床癥狀為多，在諸多補(bǔ)腎藥物中顯示補(bǔ)腎中藥可上調(diào)成骨細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)骨鈣素、骨橋蛋白的合成，在“骨質(zhì)疏松”的臨床處方中，鱉甲出現(xiàn)率約為80%，鱉甲的超微細(xì)粉有增加骨密度的功能，在鈣表觀吸收率和提高骨密度及股骨骨鈣含量方面優(yōu)于碳酸鈣，說明鱉甲可以促進(jìn)骨鈣素的表達(dá)量[10]。林俊杰等[11]對(duì)臨床“肝腎不足”證候的患者給予鱉甲制劑，在為期6個(gè)月的臨床觀察中，考察病患中醫(yī)臨床癥狀積分和骨密度的變化，結(jié)果顯示，中醫(yī)臨床療效總有效率達(dá)到91.7%，與對(duì)照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明鱉甲制劑在治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中療效確切，安全性好。

1.4 抗腫瘤作用

骨轉(zhuǎn)移是肺癌的主要并發(fā)癥之一，正常骨代謝涉及骨吸收和新骨形成之間的平衡，骨含有大量的增殖調(diào)節(jié)因子，是腫瘤細(xì)胞最適宜的內(nèi)環(huán)境，肺癌的骨轉(zhuǎn)移通常是溶骨性破壞。鱉甲直入陰分，咸寒滋陰，以退虛熱而引邪外出，在對(duì)抗肺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床處方中，鱉甲復(fù)方制劑可明顯緩解疾病疼痛，提高活動(dòng)能力，改善生活質(zhì)量，明顯減少放化療等治療引起的不良反應(yīng)，并對(duì)患者預(yù)后有較好的改善，延長了病患的生存期，高于臨床對(duì)照組，兩者相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且鱉甲制劑的毒副作用大大降低，對(duì)腫瘤患者的臨床康復(fù)有積極的治療、改善作用[12]。在對(duì)肝癌中晚期的臨床試驗(yàn)過程中，鱉甲煎丸表現(xiàn)出突出的抑瘤效果，如武如通[13]通過對(duì)臨床肝癌患者一個(gè)月的治療對(duì)照顯示，鱉甲煎丸對(duì)中晚期肝癌患者有明顯的保肝抑瘤作用，改善病患的肝功能，降低死亡率，鱉甲煎丸治療組在治療前后的肝功能檢查中，相關(guān)指標(biāo)均優(yōu)于治療前，且較強(qiáng)力寧注射液對(duì)照組要好。

1.5 免疫調(diào)節(jié)作用

中藥多糖類成分在現(xiàn)代藥理學(xué)研究中，大多數(shù)有調(diào)高免疫系統(tǒng)的功效。鱉甲多糖在藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)中也表現(xiàn)出對(duì)免疫功能的影響，有實(shí)驗(yàn)表明[14]，鱉甲多糖能明顯增加免疫抑制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的胸腺和脾臟指數(shù)，而且常規(guī)劑量的鱉甲多糖能使免疫抑制的小鼠胸腺和脾臟指數(shù)恢復(fù)到正常水平，表明鱉甲多糖的作用有濃度-劑量效應(yīng)，對(duì)提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的非特異性免疫功能有積極作用。

2 配伍藥對(duì)臨床應(yīng)用研究

配伍藥對(duì)藥理作用及臨床應(yīng)用“藥對(duì)”是中藥配伍應(yīng)用形式之一，符合中醫(yī)“七情”用藥規(guī)律，是中藥復(fù)方配伍中最小單位。“藥對(duì)”作為中藥復(fù)方的雛形，在中藥理論中具有減毒增效、調(diào)和藥性、引藥歸經(jīng)的作用。

2.1 紅斑狼瘡

“青蒿-鱉甲”藥對(duì)為臨床清虛熱常用配伍，其配伍之妙在于“青蒿有鱉甲引經(jīng)而直入陰分，鱉甲有青蒿獨(dú)領(lǐng)而出陽分”，在解毒、祛瘀、滋陰方中較為常見?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)該藥能改善紅斑狼瘡(Systemic SLE)的脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng)，其作用機(jī)制可能是藥對(duì)減弱了L-α-溶血卵磷脂(LPC)的高表達(dá)、降低風(fēng)濕熱急性期關(guān)鍵補(bǔ)體L-丁酰基肉堿(Butyryl-L-carnitine,C4)、Lyso-PAF C-16、enantio-PAF C-16的表達(dá)水平，進(jìn)而抑制了血小板活化因子(Platelet Activating Factor,PAF)的活化，改善了SLE的臨床表現(xiàn)，阻滯其發(fā)生、發(fā)展[15]。

2.2 非感染性發(fā)熱

非感染性發(fā)熱在臨床術(shù)后最為常見，是指手術(shù)對(duì)機(jī)體帶來刺激性影響的應(yīng)激適應(yīng)過程，也稱為吸收熱。對(duì)于此類發(fā)熱使用抗生素治療往往收效不佳，而青蒿-鱉甲組合可有效控制該癥狀。如李遠(yuǎn)上等[16]在青蒿鱉甲湯的基礎(chǔ)上調(diào)整藥味、劑量用于骨科術(shù)后發(fā)熱的治療，收效甚好，在對(duì)比常規(guī)西醫(yī)用藥后發(fā)現(xiàn)，該組合不但退熱徹底，而且效果更持久，其作用機(jī)理可能是該復(fù)方具有調(diào)節(jié)自身免疫和變態(tài)反應(yīng)性炎癥的作用，對(duì)多種致病菌群有不同程度的抑殺作用，同時(shí)作用于多系統(tǒng)進(jìn)行體溫調(diào)節(jié)。

2.3 肝纖維化、肝硬化

“鱉甲軟肝片”之重用鱉甲，取之“軟堅(jiān)散結(jié)”功用，有報(bào)道顯示[17]，在聯(lián)合西藥連續(xù)使用1年后，與對(duì)照組(異甘草酸鎂、門冬氨酸鳥氨酸及促肝細(xì)胞生長素)相比，鱉甲軟肝片能實(shí)現(xiàn)阻止和逆轉(zhuǎn)肝硬化的治療目的，并且在服藥期間未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)事件，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 白塞氏病、白血病等

“升麻-鱉甲”藥對(duì)在《內(nèi)經(jīng)》中謂其“可解百毒”，升麻以其升散之性以透邪解毒，鱉甲引藥入陰分以搜毒，兼以活血散瘀、滋陰潛陽，在《金匱要略》中升麻鱉甲湯為以此藥對(duì)為基礎(chǔ)，治療陰陽毒的經(jīng)典方劑。如孫莉采用該藥對(duì)組方治療白塞氏病取得良好效果，并在此藥對(duì)基礎(chǔ)上加入臣、佐藥以增強(qiáng)藥性，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)治本，熱、毒、濕、瘀共清[18]。陳衛(wèi)東等[19]采用該藥對(duì)為基礎(chǔ)方，聯(lián)合針灸拔罐治療Sweet綜合征取得良好效果。以藥對(duì)“升散透邪之功”而達(dá)“散邪解毒、活血祛瘀”之妙用。代興斌等[20]以升麻鱉甲湯為基礎(chǔ)治療急性白血病，收效甚佳。

3 長期服用鱉甲制劑的安全性評(píng)價(jià)

鱉甲為鱉科動(dòng)物鱉的背甲，其肉可以食用，其甲作為藥材用于臨床，未發(fā)現(xiàn)鱉甲長期服用的毒副作用。熊婧等[21]對(duì)鱉甲制劑的長期安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)連續(xù)給藥6個(gè)月后觀察相關(guān)指標(biāo)，結(jié)果顯示各指標(biāo)與空白對(duì)照組相比沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，病理組織切片顯示兩組沒有變化，血常規(guī)、生化指標(biāo)、臟器指數(shù)等無明顯影響，未發(fā)現(xiàn)靶器官毒性，提示該類制劑長期服用安全性良好。如復(fù)方鱉甲軟肝片在給乙型肝炎后肝硬化患者用藥12個(gè)月后，從肝功能、肝纖維化指標(biāo)、B超影像指標(biāo)、病毒學(xué)指標(biāo)、不良反應(yīng)情況等角度對(duì)服用該制劑的患者進(jìn)行臨床安全性評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，采用鱉甲制劑在臨床使用中安全性較好，無不良反應(yīng)發(fā)生[22]。再如鱉甲煎丸在治療非酒精性脂肪肝的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，在給臨床患者用藥12周后，從影像學(xué)、治療效果、安全性方面均沒有發(fā)生異常，提示其臨床安全性良好[23]。

4 結(jié)語

鱉甲作為臨床常用的動(dòng)物類中藥，在臨床炮制前后的成分差異提示：在臨床使用中應(yīng)以炮制品調(diào)劑，有利于活性成分的溶出，而活性成分的煎出對(duì)臨床療效至關(guān)重要，砂燙醋淬的傳統(tǒng)炮制形式與臨床療效的增強(qiáng)相一致。隨著現(xiàn)代藥理學(xué)研究的深入，鱉甲及其相關(guān)制劑的藥理學(xué)作用逐漸被發(fā)掘出來，為其臨床制劑的開發(fā)和應(yīng)用提供了科學(xué)參考。

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