屈雪萍 白 蓉

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450052

線粒體腦肌病是一組由線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)或核DNA(nucleus DNA，nDNA)缺陷，導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和功能障礙、ATP合成不足所致的多系統(tǒng)疾病[1]，主要累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)及肌肉，線粒體腦肌病主要包括：線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic academia and stroke-like episodes，MELAS)、慢性進(jìn)行性眼外肌癱瘓(chronic progressive external ophthalmoplegia，CPEO)、Kearns-Sayre綜合征(KSS)等多種分型，其中MELAS是最常見(jiàn)的一種，容易被誤診為癲癇、腦炎及腦梗死等其他腦部疾病[2]。

1 MElAS綜合征的臨床表現(xiàn)

MELAS綜合征臨床上可見(jiàn)于青少年和成人，其發(fā)病年齡一般在45歲以下，以5～15歲最好發(fā)，女性多見(jiàn)[3]。肌病癥狀是MELAS綜合征的主要和常見(jiàn)癥狀，運(yùn)動(dòng)不耐受發(fā)生率可達(dá)93%[4]。和其他線粒體病一樣，MELAS也具有很大的臨床異質(zhì)性，即使在同一個(gè)家系中也很少出現(xiàn)癥狀完全相同的患者。大多數(shù)患者早期發(fā)育正常，后來(lái)出現(xiàn)多系統(tǒng)受累的癥狀。國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道，所有的線粒體病患者均可出現(xiàn)聽(tīng)力下降[5]。

MELAS最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀是抽搐、間斷性頭痛和嘔吐，或肌尤力、運(yùn)動(dòng)不耐受，伴有輕度肌肉萎縮或卒中樣發(fā)作、輕偏癱、偏盲、失語(yǔ)等，癥狀反復(fù)發(fā)作，逐漸出現(xiàn)智能下降甚至癡呆[6]，還有不明顯原因的眼外肌麻痹、視神經(jīng)病、視網(wǎng)膜變性、感覺(jué)性神經(jīng)性耳聾、周圍神經(jīng)病等；肌肉損害：主要包括以近端為主的肌萎縮、肌無(wú)力、易疲勞和不能耐受運(yùn)動(dòng)、休息后好轉(zhuǎn)；其他系統(tǒng)表現(xiàn)：可有心臟傳導(dǎo)阻滯、心肌病、糖尿病[7]、身材矮小、甲減、腎病[8]、胃腸病(假性腸梗阻)[9]、白內(nèi)障等。此外，我們觀察到兒童和成年人的臨床表現(xiàn)具有一定的區(qū)別。兒童患者最常見(jiàn)的的主要臨床癥狀依次是癲癇、肌無(wú)力、多毛、發(fā)作性頭痛伴嘔吐、智能發(fā)育遲緩以及身材矮小，而成年患者的主要癥狀依次是認(rèn)知功能減退、言語(yǔ)障礙、頭痛、癲癇和精神癥狀。此外，部分兒童或者青少年起病的患者在發(fā)熱后出現(xiàn)腦病癥狀，易被誤診為腦炎。

2 MElAS綜合征的實(shí)驗(yàn)室檢查

乳酸升高并非診斷線粒體病所必需，但血和腦脊液乳酸水平以及MRS乳酸峰的檢測(cè)對(duì)于臨床疑診MELAS的患者仍為一項(xiàng)重要的支持證據(jù)[10]。血乳酸運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)和丙酮酸水平升高，即分別在患者運(yùn)動(dòng)前、運(yùn)動(dòng)后即刻、運(yùn)動(dòng)后10 min后測(cè)血乳酸和丙酮酸值，MELAS患者在運(yùn)動(dòng)后，血乳酸水平升高，丙酮酸無(wú)變化，休息10 min后乳酸仍不能恢復(fù)到正常水平，且乳酸/丙酮酸的值大于正常(4～12)；正常情況下，運(yùn)動(dòng)10 min后兩者升高，休息10 min后應(yīng)恢復(fù)到原來(lái)水平[11]。心電圖表現(xiàn)為P-R間期延長(zhǎng)、不同程度的房室傳導(dǎo)阻滯；腦脊液乳酸水平升高。

3 MElAS綜合征的頭MRI表現(xiàn)

MELAS是最常見(jiàn)的母系遺傳的線粒體病，雖然具有明顯的臨床異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性，但其臨床影像學(xué)尚有相對(duì)特異的表現(xiàn)[12]。MELAS的頭MRI顯示卒中樣發(fā)作期在顳、頂、枕葉的大腦皮質(zhì)以及皮質(zhì)下白質(zhì)出現(xiàn)長(zhǎng)T2信號(hào)，呈層狀壞死，稱為“花邊征”或“飄帶征”，病灶可以動(dòng)態(tài)變化，病灶經(jīng)治療后可逐漸縮小甚至消失。部分患者出現(xiàn)基底核鈣化、腦萎縮和腦室擴(kuò)大。和腦梗死不同之處在于：(1)病變與大血管分布區(qū)不一致，主要累及皮質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)，而深部白質(zhì)不受累；(2)病變沒(méi)有強(qiáng)化；(3)動(dòng)態(tài)觀察顯示病變區(qū)可以變化甚至消失，而不像腦梗死那樣出現(xiàn)大片壞死改變。MRS可見(jiàn)高大乳酸雙峰，MRS可以提供更多的直接反映疾病代謝異常的信息，可以比常規(guī)MRI的DWI像更早顯示出線粒體代謝功能障礙[13]。病變過(guò)程中部分病灶組織壞死，出現(xiàn)鄰近腦室擴(kuò)大或腦溝增寬、蜂窩狀液化等不可逆改變。對(duì)于腦白質(zhì)的病變，不少學(xué)者認(rèn)為[14-15]，當(dāng)線粒體腦肌病有白質(zhì)病變時(shí)，早期多侵犯較新的周圍白質(zhì)即皮質(zhì)下和側(cè)腦室三角區(qū)后部白質(zhì)，而溶酶體或過(guò)氧化氫異常所導(dǎo)致的其他白質(zhì)病變多侵犯較舊的中央白質(zhì)，可能有一定的鑒別作用。

4 MElAS綜合征的病理表現(xiàn)

選擇中度受累的肌肉進(jìn)行活體組織檢查(簡(jiǎn)稱活檢)，冰凍酶組織化學(xué)染色，常規(guī)進(jìn)行蘇木精一伊紅(HE)、改良Gomori三色(MGT)、四氮唑還原酶(NADH)、琥珀酸脫氫酶(SDH)、糖原(PAS)染色?？梢?jiàn)肌纖維大小略不等，MGT可見(jiàn)破碎紅纖維，NADH染色可見(jiàn)部分氧化酶活性增高。

肌肉活檢病理檢查結(jié)果可見(jiàn)RRF或肌膜下多型性線粒體。病理結(jié)果主要特點(diǎn)：(1)MELAS患者的RRF可以呈細(xì)胞色素C氧化酶(COX)陽(yáng)性或陰性；(2)在琥珀酸脫氫酶(SDH)染色時(shí)，可見(jiàn)SDH深染的小血管(strongly SDH reactive blood vessels，SSV)。肌肉活檢對(duì)線粒體病的診斷很有價(jià)值，尤其是改良的Gomori三色(mGT)、琥珀酸脫氫酶染色(SDH)和細(xì)胞色素C氧化酶(COX)這三種染色方法，對(duì)觀察線粒體非常重要。典型的改變是在mGT染色可見(jiàn)RRF，RRF可能是因?yàn)楹粑湽δ苋睋p后，線粒體代償性增生的結(jié)果。但是應(yīng)注意，RRF很少出現(xiàn)在mtDNA結(jié)構(gòu)基因突變的患者(如LHON中)。

5 MElAS綜合征的基因檢測(cè)

線粒體腦肌病既可有mtDNA缺陷引起，也可由核DNA缺陷引起，前者為散發(fā)或母系遺傳，后者為散發(fā)或孟德?tīng)栠z傳。線粒體病變既可遺傳性發(fā)病，也可為后天獲得性[16]，線粒體基因突變位點(diǎn)：80%的MELAS患者是mtDNA A3243G位點(diǎn)基因突變[17]，15%由T3271C、A3252G突變。其他MELAS的點(diǎn)突變還包括tRNAVal、tRNAPhe、tRNALy、tRNAHis等基因上的10余個(gè)位點(diǎn)。

6 MElAS綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)

青中年患者分別以“肢體無(wú)力”、“視物模糊”等類似腦梗死的癥狀為主訴反復(fù)住院治療，體型瘦小，體重低于標(biāo)準(zhǔn)體重，并出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)定位體征。但輔助檢查發(fā)現(xiàn)頭MRI出現(xiàn)與腦血管分布不一致的責(zé)任病灶，常規(guī)輔助化驗(yàn)并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與心腦血管疾病有關(guān)的危險(xiǎn)因素，通過(guò)血乳酸運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性提示線粒體腦肌病中的MELAS。

MELAS綜合征相對(duì)常見(jiàn)，LIZUKA等[18]于2002年提出了MELAS綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床至少有1次卒中樣發(fā)作；(2)急性期在CT或MRI上可見(jiàn)與臨床表現(xiàn)相關(guān)的責(zé)任病灶；(3)腦脊液乳酸升高；(4)肌肉活檢MGT染色可見(jiàn)RRF、SDH染色可見(jiàn)強(qiáng)陽(yáng)性血管；符合前3條為臨床診斷，4條均滿足可確診。另有學(xué)者提出將血乳酸升高作為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[19]。發(fā)現(xiàn)患者有線粒體腦肌病臨床表現(xiàn)，如卒中樣發(fā)作、癲癇、眼外肌麻痹及肌無(wú)力等，生化檢測(cè)、電生理、影像學(xué)檢查又提示相關(guān)病變時(shí)，應(yīng)考慮MELAS的可能，確診需依靠骨骼肌活檢。目前，線粒體腦肌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍存在較大的局限性，對(duì)于臨床上不符合典型線粒體病綜合征，且存在難以解釋的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及診斷不明的多系統(tǒng)病變，尤其是反復(fù)發(fā)作的患者，應(yīng)該提高警惕，避免漏診，及時(shí)篩查血清、腦脊液乳酸水平及研究影像學(xué)表現(xiàn)，如有線索，可進(jìn)一步選擇個(gè)體化的診斷流程，如肌肉活檢、線粒體呼吸鏈復(fù)合物酶活性檢測(cè)或基因檢測(cè)。因此，線粒體腦肌病的診斷不能僅滿足于某種獨(dú)特的臨床綜合征如 MELAS，而應(yīng)該進(jìn)一步明確復(fù)合物缺陷類型和基因突變結(jié)果，這對(duì)于患者的遺傳咨詢及特異性地干預(yù)其代謝異常環(huán)節(jié)很有意義[20]。

7 MElAS綜合征的鑒別診斷

線粒體肌病主要與重癥肌無(wú)力、脂質(zhì)沉積性肌病、多發(fā)性肌炎、肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥鑒別。線粒體腦肌病除了與上述疾病鑒別外，還應(yīng)與多發(fā)性硬化、急性播散性腦脊髓炎、腦血管病、心肌病、肌陣攣癲癇、血管性癡呆等鑒別。但上述疾病的血中乳酸和丙酮酸水平不髙，肌肉活檢和線粒體生化功能測(cè)定可資鑒別。

8 MElAS綜合征的治療與預(yù)后

MElAS目前仍缺乏有效的治療方案，主要采取姑息對(duì)癥治療。主要可以給予大劑量維生素、輔酶Q10、艾地苯醌、三磷酸腺苷、丁苯酞、硫辛酸、肌苷左卡尼汀等雞尾酒療法和抗癲癇治療[21]，并予依達(dá)拉奉、神經(jīng)節(jié)苷脂、丹紅等腦梗死的常規(guī)治療。有報(bào)道用硫辛酸(300 mg/d)+輔酶Q10(240 mg/d)+肌苷(3 g/d)治療可降低線粒體腦肌病患者血乳酸水平、氧化應(yīng)激反應(yīng)以及增加踝關(guān)節(jié)背屈力量[22]。對(duì)于丙酮酸羧化酶缺少的ME患者，高蛋白、高碳水化合物、低脂肪飲食可代償受損的糖異生，減少內(nèi)源性毒物產(chǎn)生。MELAS患者病灶多在皮層，出現(xiàn)癲癇發(fā)作時(shí)，鑒于一些抗癲癇藥物具有線粒體毒性，會(huì)加重癲癇發(fā)作，應(yīng)避免使用[23]。左乙拉西坦是較為有效的治療癲癇的藥物，且對(duì)線粒體功能無(wú)干擾作用，可作為線粒體腦肌病患者癲癇發(fā)作的一線藥物[24]。文獻(xiàn)表明，線粒體腦肌病伴肌陣攣發(fā)作的患者采用氯硝西泮治療效果可能更加[25]。

總之，MELAS并非罕見(jiàn)病，由于醫(yī)師對(duì)該病缺乏認(rèn)識(shí)，常導(dǎo)致誤診及漏診，線粒體腦肌病臨床表現(xiàn)多樣，懷疑本病時(shí)可行血乳酸運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，必要時(shí)行肌肉活檢，如發(fā)現(xiàn)RRF，可行基因檢查進(jìn)一步明確屬線粒體腦疾病中的何種類型，盡早明確診斷并及時(shí)治療，改善患者預(yù)后。一般而言，發(fā)病早、癥狀多者預(yù)后較差；于成年發(fā)病、癥狀少者預(yù)后相對(duì)較好[26]。

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