梅 雨 侯典賓 吳洪亮 任 超 孫旭文

青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 煙臺(tái) 264001

卒中后認(rèn)知功能障礙(poststroke cognitive impairment，PSCI)：卒中這一臨床事件發(fā)生以后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)達(dá)到認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的一系列綜合征。包括了從卒中后認(rèn)知障礙非癡呆(poststroke cognitive impairment non-dementia，PSCIND)至卒中后癡呆(Poststroke dementia，PSD)的不同程度的認(rèn)知障礙。很早之前，國內(nèi)外都重視腦梗死后患者肢體功能的恢復(fù)，而忽略了腦梗死后認(rèn)知功能的恢復(fù)，從而錯(cuò)過了腦梗死后認(rèn)知功能恢復(fù)的最佳時(shí)期，其導(dǎo)致的后果不亞于肢體殘疾，給患者的心靈帶來了巨大的傷害，給家庭及社會(huì)帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。因此臨床上迫切需要一個(gè)常見的、易獲得的且經(jīng)濟(jì)的生物學(xué)指標(biāo)來預(yù)測、評估PSCI，這種指標(biāo)理論上應(yīng)該既與腦梗死有關(guān)，又與認(rèn)知功能相關(guān)。本文通過對γGGT與腦梗死及老年性癡呆相關(guān)性研究進(jìn)展的綜述分析表明γGGT正是其中候選者之一，從而猜想γGGT可以作為臨床上早期識(shí)別PSCI的重要指標(biāo)。

1 γGGT相關(guān)概念及功能

γGGT中文名為γ-谷酰轉(zhuǎn)肽酶，是人體內(nèi)種類繁多的酶類的一種，主要催化γ-谷氨?；霓D(zhuǎn)移，是谷胱甘肽代謝重要環(huán)節(jié)——γ谷氨酰循環(huán)在細(xì)胞內(nèi)生化反應(yīng)繼續(xù)下去的關(guān)鍵酶，由此維持著谷胱甘肽和半胱氨酸的動(dòng)態(tài)平衡，而此平衡不僅是細(xì)胞內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)的重要組成部分，亦對細(xì)胞的增殖和凋亡起到平衡作用。遺傳及環(huán)境因素均對γGGT活力有所影響。生理?xiàng)l件下，細(xì)胞γGGT活性可由血清γGGT水平反應(yīng)。γGGT存在于全身各種器官、組織中，包括肝膽、心、腦、腎、胰腺等器官的細(xì)胞膜中，但因?yàn)樘腔牟煌挥懈闻K里的γGGT可以在血清中被檢測出來，但其血清水平升高不僅提示肝膽疾病，也見于肝臟以外的疾病，如急性胰腺炎、充血性心力衰竭、心肌梗死和糖尿病，甚至神經(jīng)系統(tǒng)疾病。因此，γGGT和心腦血管等疾病的相關(guān)研究越來越多。

2 血清γGGT水平與腦卒中

γGGT很早就被作為肝膽疾病診斷與鑒別診斷的重要指標(biāo)，除肝膽疾病以外，血清γGGT在其他疾病中的應(yīng)用常被忽略。既往研究表明：γGGT與2型糖尿病[1]、代謝綜合征[2]等疾病的發(fā)生與發(fā)展有著密切的關(guān)系。近來眾多研究表明，血清γGGT水平與冠狀動(dòng)脈病變及其嚴(yán)重程度密切相關(guān)[3-5]。更有研究表明，γGGT在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病及病程進(jìn)展中有著重要的作用[6]，而動(dòng)脈粥樣硬化是心腦血管病的重要危險(xiǎn)因素，其中缺血性腦血管病70%以上和腦動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。幾個(gè)前瞻性的研究證明了γGGT在腦血管病的血管性與非血管性因素中占有巨大的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測作用[7]。LEE等[8]報(bào)告血清 γGGT升高可以預(yù)測心血管疾病和腦卒中的發(fā)生，其價(jià)值優(yōu)于血脂等生化指標(biāo)。近年來，研究證實(shí)高血脂、脂類代謝紊亂是動(dòng)脈粥樣硬化形成的危險(xiǎn)因素[9-10]，大量的γGGT被檢測出存在于動(dòng)脈粥樣硬化中，且其與氧化型的LDL分布相同，γGGT通過離子依賴途徑產(chǎn)生活性氧，參與LDL的氧化，促進(jìn)和加速形成動(dòng)脈粥樣硬化，LDL攜帶γGGT進(jìn)入硬化斑塊產(chǎn)生一系列氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞損害性凋亡，斑塊穩(wěn)定性下降，斑塊破裂，激活血小板產(chǎn)生血栓，引起血管栓塞[11-12]。越來越多的研究表明，γGGT通過氧化應(yīng)激過程促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的臨床演化，已經(jīng)逐漸成為一種獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，其在動(dòng)脈粥樣斑塊中主導(dǎo)金屬蛋白酶激活、低密度脂蛋白轉(zhuǎn)移、細(xì)胞增殖及活化等變化，參與心腦血管疾病的發(fā)病機(jī)制。由此我們可以得知：γGGT與腦卒中具有密切的關(guān)系。

3 血清γGGT水平與老年性癡呆

老年性癡呆癥(又稱阿爾茨海默病，Alzheimer disease，AD)是最常見的老年性神經(jīng)退行性疾病，全球患病率預(yù)計(jì)將從2010年的3 000萬上升到2050年的1億600萬，其已成為一個(gè)巨大的公共衛(wèi)生問題，但其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。有許多途徑參與其中，特別是炎癥和氧化應(yīng)激。病理學(xué)上，AD患者的大腦具有廣泛的突觸和神經(jīng)元細(xì)胞的丟失，以及神經(jīng)原纖維纏結(jié)和老年斑的出現(xiàn)，這些改變和廣泛的氧化應(yīng)激損傷相關(guān)[13]。氧化應(yīng)激主要是活性氧的產(chǎn)生，導(dǎo)致蛋白質(zhì)氧化、DNA氧化，脂質(zhì)過氧化，糖基化終末產(chǎn)物，羰基蛋白、丙二醛和過氧亞硝基陰離子[14]。γGGT參與谷胱甘肽的合成，活性γGGT增加細(xì)胞抗氧化作用，其作為氧化應(yīng)激的指標(biāo)已經(jīng)在各種實(shí)驗(yàn)和臨床研究得到認(rèn)可，且逐漸被推薦作為氧化應(yīng)激早期、敏感的指標(biāo)[8]。有研究發(fā)現(xiàn)γGGT與一般男性人群中癡呆的未來風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[15]。亦有研究表明：血中γGGT水平在AD患者中會(huì)升高，同時(shí)性別、血清中ALT、總膽固醇等也與γGGT一樣與AD具有密切的聯(lián)系，γGGT水平被證明有著顯著地增高在AD患者與對照組[16]，但在同一研究中沒有發(fā)現(xiàn)MMSE評分和γGGT水平之間存在顯著的相關(guān)性。此外，如上述γGGT升高的與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，而動(dòng)脈粥樣硬化也被認(rèn)為是一個(gè)潛在的癡呆風(fēng)險(xiǎn)因素[17]，提示血清γGGT水平升高對老年認(rèn)知功能障礙有潛在的相關(guān)性。這就進(jìn)一步驗(yàn)證了血γGGT與AD具有密切的聯(lián)系。

4目前已有的可能預(yù)測PSCI風(fēng)險(xiǎn)水平的相關(guān)因素研究簡介

受教育程度與認(rèn)知功能有一定相關(guān)性，已經(jīng)證實(shí)，老年患者受教育程度越高，腦卒中后發(fā)生認(rèn)知損害的概率越低，認(rèn)知功能障礙程度越輕，并具有更長的生存期[18]。1型和2型糖尿病均與認(rèn)知損害有密切相關(guān)性，已成為血管性認(rèn)知損害的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19-20]。有學(xué)者認(rèn)為，腦卒中基礎(chǔ)上合并糖尿病可減弱神經(jīng)損傷后的自我保護(hù)能力，加劇認(rèn)知功能障礙[21]。有研究顯示，PSCI組患者血清糖化血紅蛋白水平明顯高于 PSNCI組，與 MoCA評分呈負(fù)相關(guān)，為PSCI獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由此可見，急性腦卒中患者入院前近 3 個(gè)月的血糖控制狀態(tài)與急性腦卒中后認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)[22-23]。高水平 C反應(yīng)蛋白也預(yù)示著認(rèn)知功能障礙和癡呆的發(fā)生，據(jù)推測C反應(yīng)蛋白可通過介導(dǎo)巨噬細(xì)胞吞噬低密度脂蛋白形成泡沫細(xì)胞，誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，抑制血管平滑肌細(xì)胞再生和遷移，從而導(dǎo)致大腦動(dòng)脈粥樣硬化，引起血管病變。此外，C反應(yīng)蛋白還可直接引起神經(jīng)元損傷，破壞額葉-皮質(zhì)下神經(jīng)環(huán)路，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙和癡呆。綜上所述，受教育程度低、既往糖尿病病史、持續(xù)高血糖狀態(tài)、高水平超敏 C反應(yīng)蛋白均為缺血性卒中后認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立影響因素，并可能在PSCI的發(fā)生、發(fā)展中有一定預(yù)測作用。

5問題與展望：γGGT作為預(yù)測PSCI風(fēng)險(xiǎn)水平標(biāo)志的猜想

PSCI包括了從PSCIND至PSD的不同程度的認(rèn)知障礙[24]。PSCI的臨床分型是參考血管性癡呆病理分型，分為以下幾型：(1)多發(fā)梗死型：該類型發(fā)病率最高，主要表現(xiàn)為皮質(zhì)及皮質(zhì)下多發(fā)大小不一的梗死灶，主要由大中等管徑的動(dòng)脈粥樣硬化引起的血栓-栓塞或心源性栓塞造成(梗死體積>50 mL)。(2)關(guān)鍵部位梗死性：該型以重要功能腦區(qū)的單發(fā)或多發(fā)梗死為特點(diǎn)，目前認(rèn)為的關(guān)鍵部位有丘腦、額葉-扣帶回皮質(zhì)、基底前腦、內(nèi)側(cè)額葉和角回、海馬，臨床表現(xiàn)與損傷的功能區(qū)高度有關(guān)，大小血管均可受累。(3)腦小血管?。涸擃愋妥渲斜憩F(xiàn)為急性腔隙綜合征，其特征為穿支動(dòng)脈供血區(qū)域近期梗死，常伴有多發(fā)的陳舊性梗死灶和不同程度白質(zhì)病變。(4)腦出血：認(rèn)知障礙與腦出血的部位和血腫大小相關(guān)，也與發(fā)病年齡具有相關(guān)性，此外，腦小血管病變導(dǎo)致的多發(fā)微出血病灶也可能與認(rèn)知障礙有關(guān)。(5)混合型及其他：以上類型的混合或伴發(fā)其他類型認(rèn)知障礙，例如AD。有研究顯示，腦卒中后3個(gè)月和1 a癡呆患病率分別為25%和32%，而腦卒中急性期認(rèn)知功能障礙患病率可高達(dá) 70%以上[25-26]。作為目前唯一可以防治的癡呆性疾病，PSCI的早期診斷、及時(shí)干預(yù)具有重要臨床意義[27]?，F(xiàn)有研究表明γGGT既與腦梗死有關(guān)，又與認(rèn)知功能相關(guān)，其能否像受教育程度低、既往糖尿病病史、持續(xù)高血糖狀態(tài)、高水平超敏C反應(yīng)蛋白一樣成為可以預(yù)測腦卒中患者遠(yuǎn)期認(rèn)知損害，且優(yōu)于以上指標(biāo)的PSCI新的標(biāo)志物，仍需進(jìn)一步的大規(guī)模臨床研究證實(shí)。

[1] IGBAL A，IFTIKHAR U，ALI FA，et al．Comparison of gamma-glutamy-transferase in normal and in type 2 diabetics[J]．J Pak Med Assoc，2010，60(11)：945-948．

[2] MARTINS M C，F(xiàn)ALEIRO L L，AFNSO B，et al．Association of gamma glutamyltransferase，metabolic syndrome and cardiovascular risk[J]．Acta Med Port，2010，23(4)：579-588．

[3] 張玲．血漿γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶與冠心病關(guān)系的研究[J]．中國徇證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2013，5(6)：633-634．

[4] 劉慕翔，葛志平，彭鋼文．血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶與冠狀動(dòng)脈病變及其危險(xiǎn)因素的相關(guān)性分析[J]．中國當(dāng)代醫(yī)藥，2013，20(34)：124-127．

[5] 楊小云，袁婭娟，張瑩．探討血清GGT，LDL-C及膽紅素水平與冠心病的關(guān)系[J]．國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2010，31(11)：1 310-1 311．

[6] 肖淑萍，馬英文，朱海英，等．急性缺血性腦卒中患者γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶與頸動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性研究[J]．中國全科醫(yī)學(xué)，2011，14(10B)：3 315-3 317．

[7] KUNUTSOR S K，ABBASI A，ADLER A I．gamma-glutarmyl transferase and risk of type Ⅱdiabetes：an updated systematic review and dose-response meta-analysis[J]．Ann Epidemiol，2014，24(11)：809-816．

[8] LEE D H，JACOBS D R，GROSS M，et al．Gamma-glutamyltransferase is predictor of incident diabetes and hypertension：the Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) Study[J]．Clin Chem，2003，49(8)：1 358-1 366．

[9] 張捷，王天成，寇麗筠，等．冠心病和腦血管病患者血清脂蛋白(a)水平的臨床意義[J]．北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1995，28(6)：479．

[10] 鄧曉，秦超．缺血性腦卒中顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的危險(xiǎn)因素分析[J]．廣西醫(yī)學(xué)，2010，32(1)：50-52．

[11] PAOLICCHI A，EMDIN M，GHLIOZENI E，et al．Images in cardiovascular medicine．Human atheroscler-otic plaques contain gamma-glutamyl transpeptidase enzyme activity[J]．Circulation，2004，109(11)：1 440．

[12] PAOLICCHI A，EMDIN M，PASSINO C，et al．Beta-lipoprotein and LDL-associated serum gamma-glutarmyltransferase in patients with coronary atherosclero-sis[J]．Atherosclerosis，2006，186(1)：80-85．

[13] BUTTERFIELD D A，LAUDERBACK C M．Lipid peroxidation and protein oxidation in Alzheimer’s disease brain：potential causes and consequences involving amyloid β-peptide-associated free radical oxidative stress[J]．Free Radic Biol Med，2002，32(11)：1 050-1 060．

[14] BUSH A I，CURTAIN C C．Twenty years of met allo-neurobiology：where to now[J]．Eur Biophys J Biophys Lett，2008，379(3)：241-245．

[15] BERR C，WANCATA J，RITCHIE K．Prevalence of dementia in the elderly in Europe[J]．Eur Neuropsychopharmacol，2005，15(4)：463-471．

[16] YAVUZ B B，YAVUZ B，HALIl M，et al．Serum elevated gamma-glutamyltransferase levels may be a marker for oxidative stress in Alzheimer’s disease[J]．Int Psychogeriatr，2008，20(4)：815-823．

[17] BRETELER M M．Vascular risk factors for Alzheimer's disease：an epidemiologic perspective[J]．Neurobiol Aging，2000，21(2)：153-160．

[18] OJALA-OKSALA J，JOKINEN H，KOPSI V，et al．Educational history is an independent predictor of cognitive deficits and long-term survival in postacute patients with mild to moderate ischemic stroke[J]．Stroke，2012，43(11)：2 931-2 935．

[19] KODL C T，SEAQUIST E R．Cognitive dysfunction and diabetes mellitus[J]．Endocr Rev，2008，29：494-511．

[20] 陳靜炯，王楓，項(xiàng)靜燕，等．糖尿病伴發(fā)腦梗死患者急性期認(rèn)知損害及其相關(guān)因素分析[J]．中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2011，11(2)：187-192．

[21] CHEN R H，JIANG X Z，ZHAO X H，et al．Risk factors of mild cognitive impairment in middle aged patients with type 2 diabetes：a cross-section study[J]．Ann Endocrinol (Paris)，2012，73(3)：208-212．

[22] PIETROPAOLO M，BARINAS-MITCHELL E，KULLER L H．The heterogeneity of diabetes：unraveling a dispute．Is systemic inflammation related to islet autoimmunity[J]．Diabetes，2007，56(5)：1 189-1 197．

[23] CUNNINGHAM C．Systemic inflammation and delirium：important co-factors in the progression of dementia[J]．Biochem Soc Trans，2011，39(4)：945-953．

[24] 中國卒中學(xué)會(huì)．卒中后認(rèn)知障礙管理專家委員會(huì)[J]．中國卒中雜志，2017，12(6)：519-531．

[25] LEYS D，HéNON H，MACKOWIAK-CORDOLIANI M A， et al．Poststroke dementia[J]．Lancet Neurol，2005，4(11)：752-759．

[26] VAN DER ZWALUW C S，VALENTIJN S A，NIEUWENHUIS-MARK R，et al．Cognitive functioning in the acute phase poststroke：a predictor of discharge destination[J]．J Stroke Cerebrovasc Dis，2011，20(6)：549-555．

[27] 賈建平，魏翠柏．血管性認(rèn)知損害——預(yù)防重于治療[J]．中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2010，10(3)：277-278．