李陶樂 張林明

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，云南 昆明 650032

1 SCA3患者認(rèn)知功能障礙的主要臨床表現(xiàn)

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)(spinocerebellar ataxia，SCA)是遺傳性共濟(jì)失調(diào)最主要的類型之一，多呈常染色體顯性遺傳。該病具有較高的異質(zhì)性并且包含多達(dá)40種基因亞型[1]，其中又以脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)3型(SCA3)最為多見。SCA3又名Machado-Joseph 病(MJD)，多于30～40歲中年起病，主要損害脊髓小腦束、小腦及腦橋，呈緩慢進(jìn)展，除共濟(jì)失調(diào)外常表現(xiàn)為眼肌麻痹并出現(xiàn)眼震或眼瞼退縮形成凸眼、面肌和舌肌纖顫、肢體遠(yuǎn)端肌萎縮和肌陣攣等其他錐體系及錐體外系癥狀[2]。而且本病多數(shù)均有遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，于患者家系中逐帶提前出現(xiàn)并加重，最終患者發(fā)展到雙下肢不能行走及吞咽呼吸困難而死亡，故預(yù)后多不良[3]。之前觀點(diǎn)認(rèn)為SCA3患者極少出現(xiàn)認(rèn)知損害或表現(xiàn)認(rèn)知障礙程度較輕，但現(xiàn)研究顯示SCA3患者會(huì)出現(xiàn)不同形式的認(rèn)知功能障礙，大部分存在認(rèn)知障礙的患者最后會(huì)發(fā)展至不同類型的癡呆[4]。SCA3患者認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)為語言功能和執(zhí)行功能受損，部分患者可合并精神異常，表現(xiàn)為焦慮、抑郁等情感癥狀[5]。有研究者通過神經(jīng)心理學(xué)量表測試發(fā)現(xiàn)SCA3患者額顳葉語言功能尤其是言語表達(dá)能力存在明顯障礙，部分患者晚期發(fā)展為額顳葉癡呆中的原發(fā)性進(jìn)行性失語(primary progressive aphasia，PPA)，其中又以進(jìn)行性非流利性失語(progressive non-fluent aphasia，PNFA)居多[6]。TAMURA等[7]通過數(shù)字跨度測試研究15例SCA3患者發(fā)現(xiàn)病例組對(duì)單詞語義的回憶和語言的流暢性的得分均顯著低于健康對(duì)照組，而對(duì)單詞的識(shí)別功能與對(duì)照組無明顯差別，表明患者視覺工作記憶力及注意力不受影響。即患者腦部對(duì)情景記憶的編碼和存儲(chǔ)過程得以保留。MA等[8]的研究也證實(shí)SCA3患者可同時(shí)伴有即時(shí)記憶和延遲記憶的下降。而有研究者卻發(fā)現(xiàn)部分SCA3患者存在頂枕葉病變導(dǎo)致視空間覺功能障礙或缺陷，同時(shí)伴有視覺記憶或口頭語言記憶障礙[9]。ALMEIDA-SILVA等[10]研究證實(shí)，SCA3患者較其他SCA亞型患者執(zhí)行工作能力尤其是注意力降低明顯，同時(shí)伴情緒不穩(wěn)定甚至出現(xiàn)過激行為等精神癥狀，但觀點(diǎn)目前尚存爭議。所以SCA3患者的認(rèn)知功能障礙癥狀現(xiàn)也已成為患者臨床上不可忽略的因素，其預(yù)后也應(yīng)同樣值得密切關(guān)注。

2 引起認(rèn)知功能障礙的病理學(xué)相關(guān)研究

2．1 小腦病理改變與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性

對(duì)于SCA3患者引起認(rèn)知功能障礙的病理學(xué)機(jī)制，目前雖存在多種觀點(diǎn)，但小腦一直被認(rèn)為是SCA3患者主要病理部位?，F(xiàn)對(duì)于SCA3患者小腦病理改變的研究已不單局限在其作為一個(gè)重要的運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)中樞對(duì)維持軀體平衡、協(xié)調(diào)隨意運(yùn)動(dòng)和肌張力層面上，其對(duì)認(rèn)知功能等非運(yùn)動(dòng)方面的影響逐漸明朗[11]。多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為小腦蚓部和半球的萎縮及重量下降不僅可導(dǎo)致SCA3患者出現(xiàn)共濟(jì)運(yùn)動(dòng)障礙，也能使患者產(chǎn)生記憶、情感等認(rèn)知功能的異常[12]。研究發(fā)現(xiàn)，SCA3患者伴小腦齒狀核的變性導(dǎo)致語言功能相關(guān)認(rèn)知障礙[13]。MORIARTY等[14]通過非共濟(jì)失調(diào)量表(INAS)進(jìn)行臨床評(píng)估SCA3患者的認(rèn)知功能并結(jié)合影像學(xué)提出小腦認(rèn)知-情感綜合征假說：結(jié)果顯示患者評(píng)分與小腦損傷嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，發(fā)現(xiàn)小腦灰質(zhì)的變性可影響患者的認(rèn)知功能及情感波動(dòng)。目前對(duì)于小腦的病理改變導(dǎo)致SCA3患者認(rèn)知功能障礙的評(píng)估，已不僅局限在臨床量表對(duì)患者認(rèn)知功能的評(píng)估上，更多的是在神經(jīng)電生理和影像學(xué)這兩方面進(jìn)行更深入性的研究。ZEIGELBOIM等[15]研究發(fā)現(xiàn)，12例SCA3患者中7例伴眩暈、共濟(jì)失調(diào)和爆發(fā)性語言等小腦病損癥狀的患者均存在腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)異常，提示患者存在潛在的認(rèn)知功能障礙。另有研究者通過功能性核磁共振(fMRI)研究發(fā)現(xiàn)伴認(rèn)知功能障礙的SCA3患者小腦可見浦肯野細(xì)胞及顆粒細(xì)胞的缺失，小腦皮質(zhì)及小腦核團(tuán)不同程度的萎縮[16]。進(jìn)一步證實(shí)小腦病變與認(rèn)知功能障礙的密切相關(guān)性。

2．2 大腦-小腦環(huán)路病理機(jī)制

另一種觀點(diǎn)是大腦-小腦信號(hào)環(huán)路損傷機(jī)制。小腦不僅與大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)連接參與共濟(jì)運(yùn)動(dòng)，其皮質(zhì)及齒狀核更與大腦前額葉、后頂葉、顳葉上部及邊緣系統(tǒng)存在神經(jīng)元聯(lián)系，即大腦-小腦神經(jīng)環(huán)路。該環(huán)路參與感覺、精神、情感等認(rèn)知過程，其中任何一處信號(hào)通路的損傷即會(huì)導(dǎo)致患者認(rèn)知功能障礙[17-18]。ROESKE等[19]研究11例SCA3患者認(rèn)知功能的改變并得出結(jié)論，患者語言功能和記憶力的障礙均歸因于小腦齒狀核到丘腦及大腦額頂葉神經(jīng)傳導(dǎo)纖維束受損。有學(xué)者研究各類腦誘發(fā)電位對(duì)SCA3患者認(rèn)知功能障礙的檢測也證實(shí)了存在小腦蚓部和頂核至大腦邊緣系統(tǒng)信號(hào)通路異常的患者的BAEP與認(rèn)知功能正常的對(duì)照組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]。BRAGA-NETO等[21]通過體素形態(tài)學(xué)分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)伴認(rèn)知功能的SCA3患者除小腦外，部分灰質(zhì)、邊緣系統(tǒng)及腦干也存在萎縮等病理變化，但病變區(qū)域均有大腦-小腦環(huán)路神經(jīng)纖維束通過。上述觀點(diǎn)均表明小腦在整個(gè)認(rèn)知過程中可起到協(xié)調(diào)聯(lián)絡(luò)的作用，其病變可導(dǎo)致SCA3患者產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙。但也有部分學(xué)者通過fMRI灌注及波譜成像發(fā)現(xiàn)大腦-小腦環(huán)路可作為SCA3患者產(chǎn)生記憶障礙的載體通路，即小腦病變可沿大腦-小腦環(huán)路進(jìn)行擴(kuò)散從而引起大腦皮質(zhì)的病理損傷導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，但目前仍存在爭議[22]。

2．3 大腦皮質(zhì)和皮層下核團(tuán)損傷機(jī)制

雖然目前大多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為小腦和大腦-小腦神經(jīng)環(huán)路病理改變是導(dǎo)致SCA3患者認(rèn)知功能障礙的主要原因，但已有學(xué)者對(duì)SCA3患者認(rèn)知功能障礙的病理機(jī)制提出質(zhì)疑，認(rèn)為認(rèn)知功能降低不僅與小腦及其環(huán)路損傷相關(guān)，大腦皮質(zhì)及皮層下核團(tuán)也可作為導(dǎo)致其認(rèn)知功能障礙的重要因素，雖然目前此研究尚未完全證實(shí)[23]，但在臨床研究中也不乏證據(jù)。有研究通過單光子斷層顯像技術(shù)發(fā)現(xiàn)SCA3患者存在邊緣系統(tǒng)血流低灌注成像，以海馬和基底神經(jīng)節(jié)包括杏仁核較為顯著，提示患者該部位較正常人處于低代謝狀態(tài)，與患者存在認(rèn)知功能障礙相符[24]。MELES等[25]研究發(fā)現(xiàn)，部分SCA3患者存在紋狀體萎縮和缺失與大腦頂葉代謝紊亂從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)體象障礙和結(jié)構(gòu)性失用癥直接相關(guān)。REZENDE等[26]通過全腦3D-T1磁共振掃描及Freesurfer技術(shù)對(duì)49例SCA3患者皮層下核團(tuán)進(jìn)行容積評(píng)估發(fā)現(xiàn)：患者旁中央小葉、優(yōu)勢半球額中回、顳上回及顳橫回深部等多處皮層部位容積的減少與患者神經(jīng)心理測試顯示的評(píng)分存在明顯相關(guān)性，提示存在廣泛皮層和皮層下萎縮的患者具有不同程度的認(rèn)知功能障礙。現(xiàn)有研究報(bào)道SCA3患者伴睡眠障礙尤其是非快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠行為障礙與認(rèn)知功能存在相關(guān)性，這可能與中腦和腦橋中膽堿能神經(jīng)通路受損相關(guān)[27]。這也使得SCA3患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀是否對(duì)認(rèn)知功能存在影響成為目前研究的熱點(diǎn)，但證據(jù)尚缺乏，更多的依據(jù)也需要今后去探尋。

3 SCA3患者引起認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制

研究已表明SCA3患者多為基因內(nèi)編碼谷氨酰胺鏈的外顯子三核苷酸CAG異?？截悢U(kuò)增而致病，該病變位于染色體14q24..3-32編碼ataxin-3蛋白的ATXN3區(qū)第4號(hào)外顯子上，擴(kuò)增后拷貝數(shù)為61～89，可達(dá)正常人(約為12～41)的3倍之多，ataxin-3蛋白位于細(xì)胞質(zhì)中，由約960余個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，其過量沉積導(dǎo)致患者產(chǎn)生相應(yīng)的認(rèn)知功能障礙[28]。汪南田等研究SCA3一家系發(fā)現(xiàn)伴有認(rèn)知功能障礙的患者基因測序CAG重復(fù)擴(kuò)增數(shù)為72次且擴(kuò)增數(shù)量與患者下一代發(fā)病年齡及癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[29]。LI等[30]研究22例SCA3通過神經(jīng)心理測試及統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示CAG重復(fù)長度與認(rèn)知功能障礙呈負(fù)相關(guān)，尤其可導(dǎo)致額葉視覺空間構(gòu)建能力和執(zhí)行計(jì)劃能力的下降，但對(duì)記憶和言語功能影響不大。對(duì)于SCA3患者的認(rèn)知功能障礙，近年來KAZACHKOVA等[31]提出了BECN1基因假說，認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含BECN1基因啟動(dòng)子的表達(dá)會(huì)對(duì)衡量患者認(rèn)知障礙的標(biāo)志物自噬突變蛋白beclin-1的堆積產(chǎn)生影響。更有新的研究對(duì)100余例SCA3患者進(jìn)行多變量線性回歸發(fā)現(xiàn)體重指數(shù)BMI與認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，認(rèn)為BMI是SCA3癥狀進(jìn)展的有效預(yù)測因子，促進(jìn)體質(zhì)量增加的營養(yǎng)干預(yù)可作為阻礙患者認(rèn)知障礙加重的希望策略，但具體機(jī)制仍不清楚[32]。所以從發(fā)病機(jī)制層面上基因檢測技術(shù)仍有待進(jìn)一步研究，未來應(yīng)將研究重點(diǎn)放在通過PCR片段分析基因分型從而確定SCA3患者不同類型的認(rèn)知功能障礙并可再細(xì)分各亞型等方面[33]，更優(yōu)質(zhì)地為產(chǎn)前篩查提供有效的證據(jù)。

4 改善及治療方法的研究進(jìn)展

SCA3患者迄今尚無特效的治療方法，目前僅為對(duì)癥治療緩解癥狀，而絕大多數(shù)的對(duì)癥治療僅局限于針對(duì)共濟(jì)失調(diào)等運(yùn)動(dòng)癥狀，包括應(yīng)用多巴胺替代治療、鈉通道阻斷劑及神經(jīng)營養(yǎng)藥如胞磷膽堿以及肌酐輔酶A等。對(duì)認(rèn)知功能障礙的治療研究尚少。目前研究改善患者認(rèn)知功能的主要方法包括抑制組蛋白去乙?；负蛻?yīng)用RNA干擾劑及分子伴侶等生物化學(xué)方法以及相應(yīng)物理治療及康復(fù)療法。

4．1 生物化學(xué)治療方案

目前，對(duì)于SCA3研究最多的是組蛋白去乙?；敢种苿?，SCA3患者由于基因突變導(dǎo)致編碼ataxin-3蛋白中多聚谷氨酸(polyQ)沉積導(dǎo)致認(rèn)知功能受損，組蛋白去乙酰化酶抑制劑可干擾乙?；傅男纬桑宄蛔兊鞍?，穩(wěn)定天然蛋白構(gòu)象并促進(jìn)polyQ的修飾從而改善認(rèn)知功能[34-35]。WANG[36]認(rèn)為，通過基因沉默的實(shí)驗(yàn)性治療策略可防止突變體polyQ蛋白聚集并使其降解，從而達(dá)到挽救細(xì)胞功能障礙以減緩癥狀進(jìn)展的效果。有實(shí)驗(yàn)也表明通過攔截polyQ蛋白的毒性下游效應(yīng)而改善SCA3患者線粒體功能障礙并且抑制氧化應(yīng)激從而改善認(rèn)知功能[37]。另有研究者認(rèn)為應(yīng)用RNA干擾劑(RNAi)與反義寡核苷酸(AON)可減少翻譯失調(diào)產(chǎn)生的突變蛋白，可改善SCA3患者的記憶、語言等認(rèn)知障礙[38]。OUYANG等[39]通過誘導(dǎo)SCA3患者多能干細(xì)胞(iPSCs)發(fā)現(xiàn)短回文重復(fù)序列(CRISPR)/Cas9可介導(dǎo)的ATXN3擴(kuò)增polyQ的編碼區(qū)域，使用單導(dǎo)RNA干擾劑可抑制ATXN3擴(kuò)增從而減少polyQ的沉積，提出該方法可應(yīng)用于未來對(duì)患者認(rèn)知障礙的治療。但目前上述方法均仍在實(shí)驗(yàn)研究中，尚未進(jìn)入臨床使用。

4．2 物理康復(fù)治療方案

目前，對(duì)于SCA3患者的認(rèn)知功能障礙，臨床上應(yīng)用最為廣泛的是物理康復(fù)療法。有研究者提出對(duì)患者予認(rèn)知康復(fù)療法，發(fā)現(xiàn)通過心理康復(fù)訓(xùn)練的患者較未參加訓(xùn)練的患者神經(jīng)生理學(xué)評(píng)分有顯著的差異，同時(shí)患者的記憶力、執(zhí)行力恢復(fù)較語言功能更為明顯[40]。WANG等[41]予9例SCA3患者一種名為“Exergames”的康復(fù)互動(dòng)視頻游戲，發(fā)現(xiàn)4周后患者癥狀較前有所改善，提示該方法對(duì)于患者的認(rèn)知功能康復(fù)是有效的。最新更有研究發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)紅外輻射療法(FIR)應(yīng)用于SCA3模型小鼠可促使自噬細(xì)胞激活來保護(hù)正常細(xì)胞的活力從而改善認(rèn)知功能，但該方法對(duì)于人體神經(jīng)元的療效以及其相關(guān)副作用的評(píng)估尚未清晰[42]。所以，對(duì)于SCA3患者的認(rèn)知功能障礙，更多有效的臨床治療方法仍等待去研發(fā)。

目前，國內(nèi)外對(duì)SCA3患者認(rèn)知功能障礙方面的研究仍較為有限，對(duì)于認(rèn)知功能的檢測也要通過多種輔助檢查手段的結(jié)合進(jìn)行，P300或N400等事件相關(guān)電位技術(shù)作為神經(jīng)系統(tǒng)疾病認(rèn)知功能障礙檢測重要方法目前仍未見報(bào)道用于SCA3患者，今后應(yīng)將神經(jīng)心理認(rèn)知量表、影像學(xué)及神經(jīng)電生理等技術(shù)結(jié)合用于SCA3患者以期更準(zhǔn)確評(píng)估患者認(rèn)知功能下降的程度，并為相應(yīng)的治療措施提供參考依據(jù)。同時(shí)，研究更有效的治療方案如基因替代治療等分子生物學(xué)措施在SCA3患者認(rèn)知功能障礙治療的領(lǐng)域上仍任重而道遠(yuǎn)，需要我們更加深入地認(rèn)識(shí)并研究。