王曉燕 張曉蕾 王運(yùn)良

解放軍第148中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 淄博 255300

大部分半球缺血可引起占位性腦水腫，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能迅速惡化。最嚴(yán)重的是影響MCA整個(gè)區(qū)域稱為“惡性MCA梗死”，表現(xiàn)為嚴(yán)重的半球綜合征，包括偏癱、凝視和高級(jí)皮層征象，爾后出現(xiàn)頭痛、嘔吐、視乳頭水腫和意識(shí)下降[1]。危及生命的水腫通常在卒中后一至數(shù)天發(fā)生，可引起中線移位、腦疝和死亡，第1周內(nèi)高達(dá)80%。這一致死性疾病的年發(fā)病率為(10～20 )/10萬(wàn)人，女性更容易受影響。由于顱腔內(nèi)空間變小，越年輕患者越受影響[2]。

1 組織損傷的演變

大腦對(duì)能量的需求較高，因此需經(jīng)常維持足夠的血液供應(yīng)。如果正常腦血流低于一定水平，則發(fā)生可逆性功能障礙，在此水平上腦血流量(CBF)進(jìn)一步降低則引起不可逆轉(zhuǎn)的形態(tài)損害[3]。這種限制范圍內(nèi)的組織灌注值稱為“缺血性半暗帶”，特點(diǎn)是無(wú)形態(tài)學(xué)損傷，有功能恢復(fù)的可能，在某一時(shí)間窗內(nèi)依賴剩余血流量提供局部血流重建。梗死急性期核心組織血流量低于能量代謝所需維持基本功能的閾值(低于發(fā)病前的20%)可引起腦損傷[4]。腦損傷是缺血引起能量衰竭的直接后果。能量依賴性離子泵的破壞導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈉和細(xì)胞外鉀離子濃度增加，鈣離子流入細(xì)胞內(nèi)[5]。隨著離子平衡紊亂，水進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)致滲透性膨脹，最終結(jié)果是細(xì)胞膜去極化，在嚴(yán)重缺血后數(shù)分鐘內(nèi)建立[6]。

在亞急性期，不可逆性損傷擴(kuò)展到核心周圍區(qū)域，腦血流降至發(fā)病前25%～35%，數(shù)小時(shí)后(通常約6 h)病變擴(kuò)展到整個(gè)區(qū)域使血液供應(yīng)嚴(yán)重減少[7]。缺血引起腦電和生物紊亂在不可逆細(xì)胞損傷過(guò)程中相互作用，梗死周圍擴(kuò)散抑制在觸發(fā)和持續(xù)刺激細(xì)胞損傷的分子/生化級(jí)聯(lián)過(guò)程中發(fā)揮重要的作用，并導(dǎo)致梗死灶擴(kuò)大[8]。但對(duì)缺血性損傷起關(guān)鍵作用的生化和分子過(guò)程仍未在人類進(jìn)行評(píng)估。

半暗帶概念的轉(zhuǎn)換和缺血性損傷的進(jìn)展使成像方法有一定困難，作為實(shí)驗(yàn)研究的大多數(shù)標(biāo)記物需要有侵入性過(guò)程[9]。為遵循這些病理生理變化，需進(jìn)行非侵入性成像方式，提供一些重要生理變量的定量圖，包括局部腦血流(rCBF)、局部腦血容量和局部氧-葡萄糖的腦代謝率，但迄今為止，只有正電子發(fā)射斷層掃描(PET)能夠測(cè)定這些變量[10]。卒中早期PET研究證實(shí)，由于缺血引起腦部組織結(jié)構(gòu)不同，PET研究將受影響的血管區(qū)域分為3類：缺血核心是血流<12 mL/(100 g·min)，通常表現(xiàn)為壞死；半暗帶區(qū)血流在12～22 mL/(100 g·min)之間，仍然有存活組織，但有不確定梗死或恢復(fù)的機(jī)會(huì)；低灌注區(qū)[>22 mL/(100 g·min)]并沒(méi)有因血液供應(yīng)不足而受損[11]。需記住的是腦組織隨著時(shí)間改變而改變，半暗帶程度及轉(zhuǎn)化為梗死是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，不可逆損傷從缺血的核心區(qū)向周邊擴(kuò)展[12]。最后，組織損傷的延遲期可能會(huì)持續(xù)數(shù)天甚至數(shù)周，在這種情況下，繼發(fā)現(xiàn)象如血管源性水腫、炎癥、程序性細(xì)胞死亡可導(dǎo)致組織損傷的進(jìn)一步惡化[13]。

2 腦水腫

缺血性腦水腫分為2種不同的病理生理類型：早期細(xì)胞毒型，隨后是晚期的血管源性水腫型。當(dāng)厭氧代謝刺激導(dǎo)致腦組織滲透性增加，滲透作用引起細(xì)胞腫脹使血流降至正常30%時(shí)產(chǎn)生細(xì)胞毒性水腫[14]。在血流低于正常的20%，Na+/K+泵衰竭引起Na+內(nèi)流和離子梯度逐漸消失，導(dǎo)致膜去極化，細(xì)胞內(nèi)滲透性增加和細(xì)胞腫脹[15]。在無(wú)血液流動(dòng)的情況下，細(xì)胞腫脹以細(xì)胞外液量為代價(jià)，導(dǎo)致細(xì)胞外間隙收縮，但不影響凈含水量的變化。流體的變化是由水的表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)減少所引起，是擴(kuò)散加權(quán)DW-MRI信號(hào)增強(qiáng)的原因[16]。然而，如果持續(xù)存在殘留血流，水就會(huì)從血液中吸收而凈組織含水量增加。血管閉塞時(shí)，含水量在缺血后數(shù)分鐘開(kāi)始增加，導(dǎo)致腦容量逐漸增大[17]。

隨著組織壞死演變和基底膜退化，血腦屏障(BBB)破壞，4～6 h后血清蛋白開(kāi)始從血液進(jìn)入大腦引起血管源性水腫，進(jìn)一步增強(qiáng)腦組織含水量[18]。對(duì)缺血性損傷BBB破壞的確切機(jī)制還不完全了解，雖然內(nèi)皮細(xì)胞活躍的胞飲作用發(fā)生較早，但緊密連接破壞是主要特征[19]。此外，某些缺血誘導(dǎo)的介質(zhì)包括基質(zhì)金屬蛋白酶、一氧化氮合酶、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和凝血酶也可能有一定影響[20]。梗死區(qū)重新建立再循環(huán)可導(dǎo)致水分通過(guò)破裂的血腦屏障引起血管源性水腫，并在缺血后一至數(shù)天達(dá)高峰，導(dǎo)致組織水分增加100%以上[21]。血管源性水腫與早期的細(xì)胞毒性水腫不同，是等滲性的，主要在細(xì)胞外間隙積累[22]。這逆轉(zhuǎn)了細(xì)胞外間隙的縮小，并解釋DW-MRI高信號(hào)。然而，隨著組織總含水量增加，T2加權(quán)像的高信號(hào)可與正常腦組織相區(qū)別。

缺血性腦卒中漸進(jìn)性腦水腫對(duì)周圍組織產(chǎn)生機(jī)械壓力，在顱腔固定體積內(nèi)也會(huì)對(duì)其他部分造成損害，如脈管系統(tǒng)和腦脊液空間[23]。一旦適應(yīng)機(jī)制耗盡，ICP開(kāi)始上升，影響腦血流，使自動(dòng)調(diào)節(jié)失效和缺血惡化。升高的ICP可導(dǎo)致組織移位、中線移位和轉(zhuǎn)移、腦疝等，從而導(dǎo)致腦干功能障礙[24]。

3 影像學(xué)

影像學(xué)在預(yù)測(cè)惡性梗死的發(fā)展中起關(guān)鍵作用，對(duì)早期治療干預(yù)至關(guān)重要。

3．1 CT

在大多數(shù)機(jī)構(gòu)中，CT是急性腦卒中的第一個(gè)診斷程序，對(duì)缺血和其他病因的鑒別至關(guān)重要。癥狀發(fā)作后最初幾個(gè)小時(shí)，CT顯示灰質(zhì)的衰減變化導(dǎo)致灰白質(zhì)分辨不清，基底節(jié)和島帶區(qū)別喪失[25]。隨早期水腫進(jìn)展，腦溝消失，并在白質(zhì)形成低衰減[26]。這些早期低密度改變超過(guò)MCA的50%，預(yù)測(cè)惡性梗死的敏感性為61%，特異性為94%。梗死體積>220 mL及中線移位>3.9 mm可預(yù)測(cè)重度腦水腫和腦疝[27-28]。惡性病程的風(fēng)險(xiǎn)可以通過(guò)ASPECTS(阿爾伯塔卒中項(xiàng)目早期CT評(píng)分)評(píng)分估計(jì)，7分是確定進(jìn)展為惡性梗死的截止評(píng)分，敏感性50%和特異性86%。灌注CT(PCT)研究發(fā)現(xiàn)，早期MCA 2/3以上供血區(qū)受累，惡性病程預(yù)測(cè)具有高敏感性(92%)和特異性(94%)[29]。CT血管造影可對(duì)缺血區(qū)的側(cè)支循環(huán)程度進(jìn)行分析，除NIHSS評(píng)分>18外，得分<2是惡性腦水腫獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[30]。

3．2 MRI

MRI尤其彌散加權(quán)成像(DWI)比CT對(duì)缺血性病變的早期診斷更敏感。DWI病變體積145 mL是惡性梗死的預(yù)測(cè)因素(敏感性100%，特異性94%)，但皮層體積的測(cè)定取決于DWI評(píng)估中ADC的降低閾值，與對(duì)側(cè)健康組織相比，ADC截?cái)嘀禐?0%，在癥狀發(fā)作6 h內(nèi)體積>82 mL預(yù)測(cè)惡性梗死的特異性高(98%)，但敏感性低(52%)。24 h后檢查敏感性提高至79%，而特異性陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值保持不變[31-32]。腦萎縮檢查能進(jìn)一步增加DWI病變大小的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值。

3．3 血流和組織活力成像

腦血流的定量檢查可用于確定缺血的臨界閾值和發(fā)生梗死的大小，早期單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)與99m-锝-半胱氨酸預(yù)測(cè)惡性MCA梗死比CT變化或臨床癥狀更準(zhǔn)確[33]。PET11C氟馬西尼(FMZ)可用于評(píng)估rCBF(早期分布)和不可逆的神經(jīng)元損傷(減少示蹤劑積累)。早期PET檢查顯示，惡性病程(進(jìn)行性水腫形成伴中線移位)與良性的病人相比，缺血核心(平均144.5 vs 62.2 mL)和不可逆損傷組織(157.9 vs 47.0 mL)的體積更大[34]。惡性組缺血核心的平均腦血流值明顯降低，缺血半暗帶體積小于良性組[35]。伴惡性病程的病人癥狀發(fā)作后平均52 h，腦灌注壓降至<50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，隨后組織氧分壓下降和谷氨酸增加，提示繼發(fā)性缺血導(dǎo)致梗死擴(kuò)張[36]。這些發(fā)現(xiàn)表明PET研究可用預(yù)測(cè)惡性梗死的進(jìn)展。

PET和SPECT研究有助于確定組織存活的界限并闡明導(dǎo)致空間占位性梗死的病理生理變化，但不適用臨床選擇有創(chuàng)治療的患者[37]。因此，選擇手術(shù)治療的患者是基于CT(MCA區(qū)梗死>50%，ASPECT 7分或以下，PCT的MCA區(qū)缺損2/3)或MRI-DWI 6 h內(nèi)總損傷體積>145 mL或皮質(zhì)損害體積>82 mL[38]。

4 治療

4．1 保守治療

最近公布了針對(duì)惡性MCA梗死患者的治療指南，一般的保守治療中只有低溫治療顯示某些有益效果，局部腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ桶l(fā)現(xiàn)低溫減低缺血后高灌注，延緩缺血后低灌注、血腦屏障破壞、腦水腫及神經(jīng)損傷體積[39]。在惡性MCA梗死患者，核心溫度維持在33 ℃，48～72 h病死率降低到44%，而3個(gè)月時(shí)Barthel指數(shù)為70[40]。與去骨瓣減壓術(shù)(DHC)相比，低溫治療的效果較差，低溫治療的病死率為47%，而DHC為12%[41]。低溫治療聯(lián)合去骨瓣可能會(huì)有額外的益處，如6個(gè)月后有輕微改善，無(wú)額外不良反應(yīng)等，但對(duì)照研究仍在試驗(yàn)[42-43]。

滲透療法用于減輕腦水腫，減少組織轉(zhuǎn)移，但研究發(fā)現(xiàn)，高滲鹽溶液、甘露醇和甘油均有效，至少暫時(shí)緩解顱內(nèi)壓力，但不能顯著改善預(yù)后[44]。類固醇不能改善功能預(yù)后或減少病死率，此外，滲透療法可利于縮短手術(shù)干預(yù)時(shí)間[45]。

4．2 去骨瓣減壓術(shù)

由于惡性梗死引起的空間占位性水腫，腦組織向?qū)?cè)(中線移位)和向后顱窩移位(小腦幕切跡疝)，最終導(dǎo)致腦干壓迫和死亡[46]。只有通過(guò)DHC開(kāi)創(chuàng)額外空間，才能使水腫的大腦擴(kuò)展減輕癥狀。在首次描述該手術(shù)的效果后，大量病例報(bào)告和病例系列研究顯示明顯的益處，特別是改善惡性梗死患者的生存率[47]。某些前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)手術(shù)并不能顯著改善臨床結(jié)果，綜合分析證實(shí)DHC是一種拯救生命的措施，存活率從29%增加到78%，但未發(fā)現(xiàn)幸存者功能改善[48]。對(duì)60歲以上患者，病死率從對(duì)照組的70%下降到DHC的33%，存活者的神經(jīng)功能狀況不佳。但與預(yù)期結(jié)果相反，優(yōu)勢(shì)半球DHC與更糟糕的結(jié)果沒(méi)有關(guān)聯(lián)[49]。重復(fù)結(jié)果顯示，癥狀出現(xiàn)后24 h內(nèi)早期DHC顯著降低病死率并改善卒中后6和12個(gè)月結(jié)果。卒中后48 h進(jìn)行DHC可能對(duì)病死率或臨床結(jié)果不會(huì)產(chǎn)生有益影響[50]。另外，去骨瓣大小很重要，多數(shù)研究推薦DHC直徑至少12 cm。術(shù)前和術(shù)后PCT的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)與病死率有關(guān)，而DHC后PCT參數(shù)的改善與預(yù)后良好相關(guān)[51]。最近的Meta分析證實(shí)了先前的研究結(jié)果，DHC顯著降低病死率并改善18～80歲患者惡性梗死的功能預(yù)后，盡管主要?dú)埣驳谋壤达@著增加，尤其老年幸存者[52]。因此，無(wú)論患者的年齡如何，建議使用DHC改善惡性梗死后的生存率，但對(duì)60歲以上的患者應(yīng)考慮病人和家庭的愿望，因出現(xiàn)嚴(yán)重殘疾的可能性相當(dāng)高[53]。改進(jìn)的成像程序——CT灌注和血管成像、PW和DW-MRI、PET等對(duì)腦卒中早期發(fā)展為惡性梗死的選擇性病人會(huì)有幫助，也特別受益于早期DHC，但對(duì)DHC的安全性和有效性需要大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)[54-55]。