何海寧，王 濤，肖世富

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心老年科·上海交通大學(xué)阿爾茨海默病診治中心，上海 200030）

阿爾茨海默?。ˋD）是神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶力喪失和日常生活功能損害，其病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確。目前認(rèn)為，其病理機(jī)制是β－淀粉樣蛋白（β－amyloid，Aβ）過度產(chǎn)生和Tau蛋白過度磷酸化造成海馬區(qū)和大腦皮質(zhì)的神經(jīng)元突觸丟失［1］。Aβ沉積導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化、炎癥、細(xì)胞功能障礙及細(xì)胞凋亡［2］，Tau蛋白過度磷酸化導(dǎo)致海馬區(qū)神經(jīng)元纖維纏結(jié)，最后導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡［3］。目前，美國食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的AD臨床治療藥物主要有膽堿酯酶抑制劑和N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑兩類。膽堿酯酶抑制劑能減少膽堿酯酶分解突觸間隙的乙酰膽堿，改善認(rèn)知過程，是輕、中度AD的一線治療藥物［4］。NMDA受體拮抗劑作用于大腦谷胺酰系統(tǒng)，通過長時程增強(qiáng)以改善記憶，主要代表藥物是美金剛。這兩類藥物均能對癥改善AD患者的認(rèn)知及整體功能，但無法干預(yù)AD的疾病進(jìn)程。近年針對AD病理機(jī)制的新藥研發(fā)蓬勃發(fā)展，但成果不令人滿意。本研究中針對AD新藥Ⅲ期臨床研究方案中所用的評估指標(biāo)進(jìn)行概述。

1 針對癥狀的藥物Ⅲ期臨床研究

1．1 膽堿酯酶抑制劑

基底核膽堿能神經(jīng)元退化可導(dǎo)致海馬區(qū)和新皮質(zhì)區(qū)突觸前膽堿能終端異常，影響記憶和認(rèn)知功能。因此，抑制突觸間隙膽堿酯酶對乙酰膽堿的分解，成為了AD的有效治療手段。第一個上市的膽堿酯酶抑制劑為他克林，之后陸續(xù)有多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏等。

鹽酸他克林（1，2，3，4 －四氫 －9－氨基吖啶）：是首個FDA批準(zhǔn)用于治療AD的藥物，是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，由于其肝毒性、胃腸道反應(yīng)等嚴(yán)重不良反應(yīng)，目前已退市。一項(xiàng)他克林短期（持續(xù)6周）多中心Ⅲ期臨床研究采用阿爾茨海默病評定量表－認(rèn)知部分（ADAS－cog）、臨床醫(yī)師對整體改善印象評估量表（CGIC）作為主要療效指標(biāo)，簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）、阿爾茨海默病評定量表 －非認(rèn)知部分（ADAS －noncog）、阿爾茨海默病評定量表（ADAS）、進(jìn)行性衰退量表（PDS）、工具性日常生活能力量表（IADL）、軀體生活自理量表（PSMS）作為次要療效指標(biāo)，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組ADAS，PDS，IDAL指標(biāo)的改善均優(yōu)于安慰劑組，MMSE的改善兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義［5］。全球多中心試驗(yàn)（持續(xù)12周）將468例受試者隨機(jī)分為高劑量試驗(yàn)組（維持劑量80 mg／d）、中劑量試驗(yàn)組（維持劑量 40 mg／d）、低劑量試驗(yàn)組（維持劑量 20 mg／d）和安慰劑組，采用ADAS－cog、臨床醫(yī)師評定的GCIC作為主要療效指標(biāo)，采用 ADAS－noncog，ADAS，MMSE，照料者評定的CGIC和PDS作為次要療效指標(biāo)，結(jié)果ADAS－cog、臨床醫(yī)師評定的CGIC、照料者評定的CGIC指標(biāo)的改善存在劑量依賴效應(yīng)，且高劑量試驗(yàn)組以上3項(xiàng)指標(biāo)改善也明顯優(yōu)于安慰劑組［6］。中國的Ⅲ期臨床試驗(yàn)采用CGIC、認(rèn)知功能篩查量表（CASI），老年人認(rèn)知減退自查問卷（IQCODE）作為主要療效指標(biāo)，采用MMSE、老年癡呆量表（ADS）、照料者評定的GCIC、綜合評定量表（FCCA）作為次要療效指標(biāo)，結(jié)果試驗(yàn)組CASI及MMSE指標(biāo)的改善明顯優(yōu)于安慰劑組［7］。CASI量表已被臨床證明其跨文化適用性及其在篩選癡呆、監(jiān)測疾病進(jìn)展、提供認(rèn)知損害概況方面的作用［8］，因而適用于多中心試驗(yàn)。而IQCODE量表在短時間（7個月）內(nèi)評估AD患者癥狀的改善或惡化不夠敏感。ADS量表靈敏度差，無法像CASI和MMSE一樣檢測到初步的整體功能惡化。美國的Ⅲ期臨床試驗(yàn)將663例受試者隨機(jī)分為高劑量試驗(yàn)組（維持劑量120 mg／d）、低劑量試驗(yàn)組（維持劑量160 mg／d）和安慰劑組，采用臨床醫(yī)師對改善的印象評估（CIBI）、ADAS－cog、FCCA 作為主要評估指標(biāo)，采用 ADAS －noncog，ADAS，MMSE，總體衰退量表（GDS），IADL，PSMS，PDS 評估日常生活能力，采用照料者評定的CGIC評估整體功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有主要評估指標(biāo)均表現(xiàn)出劑量依賴效應(yīng)，高劑量試驗(yàn)組除ADAS－noncog，ADAS，MMSE，GDS外的其他指標(biāo)的改善均優(yōu)于安慰劑組［9］。

多奈哌齊：是目前全球處方量最高的AD治療藥物。FDA推薦治療劑量為10 mg／d，少部分地區(qū)允許采用23 mg／d。高于此劑量的多奈哌齊可能在AD后期有助于穩(wěn)定病情或改善癥狀。兩組針對美國輕、中度AD患者的雙盲對照試驗(yàn)均采用ADAS－cog、臨床醫(yī)師對改善的印象評估量表（CIBIC plus）作為主要療效指標(biāo)，將MMSE、臨床癡呆評估量表（CDR－SB）、日常生活量表（QOL）作為次要療效指標(biāo)。持續(xù)24周的研究顯示，多奈哌齊組 ADAS－cog，CIBIC plus，MMSE，CDR －SB 指標(biāo)改善均優(yōu)于安慰劑組［10］。持續(xù)15周的研究顯示，多奈哌齊組ADAS－cog，CIBIC plus，MMSE指標(biāo)的改善明顯優(yōu)于安慰劑組［11］。ADAS－cog改善4分被認(rèn)為有臨床意義，但這個標(biāo)準(zhǔn)會受到試驗(yàn)時長的影響。如果試驗(yàn)時間較長，則終點(diǎn)獲益患者數(shù)會明顯減少，因此這并不是一個有價值的療效判斷方法。且ADAS－cog量表具有地板效應(yīng)，即當(dāng)患者病情不嚴(yán)重而評分較低時，其可改變率也隨之降低，因此該指標(biāo)在輕度AD患者中的應(yīng)用值得考慮。全球多中心針對輕、中度AD患者的試驗(yàn)隨機(jī)將受試者分為高劑量試驗(yàn)組（10 mg／d）、低劑量試驗(yàn)組（5 mg／d）和安慰劑組，采用 ADAS－cog，CIBIC plus作為主要療效指標(biāo)，采用CDR－SB、老年癡呆的日常生活活動訪視（IDDD）、QOL作為次要療效指標(biāo)，結(jié)果顯示，兩組試驗(yàn)組的ADAS－cog，CIBIC plus指標(biāo)改善均優(yōu)于安慰劑組，并表現(xiàn)出劑量依賴性，CDR－SB和IDDD也顯示出療效相關(guān)性改變［12］。針對重度AD患者的試驗(yàn)多采用嚴(yán)重障礙量表（SIB）評估認(rèn)知功能，CIBIC plus評估整體功能，改良的ADCS－ADL－severe（modified Alzheimer′s disease cooperative study activities of daily living inventory for severe Alzheimer′s disease）評估基本和復(fù)雜功能，MMSE、神經(jīng)精神問卷評定量表（NPI）、臨床整體印象改善量表（CGI－I）作為次要療效指標(biāo)。NPI和日常生活能力評估結(jié)果在社區(qū)患者和寄居機(jī)構(gòu)患者的評估結(jié)果差異很大，在對該類患者進(jìn)行療效評估時，需謹(jǐn)慎選擇評估指標(biāo)。

加蘭他敏：能可逆地競爭性地抑制膽堿酯酶［13－14］，增強(qiáng)乙酰膽堿煙堿受體的應(yīng)答效應(yīng)［15］。短期（持續(xù)6個月）的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中將受試者隨機(jī)分成高劑量試驗(yàn)組（32 mg／d）、低劑量試驗(yàn)組（24 mg ／g）和安慰劑組，以ADAS－cog11，CIBIC plus作為主要療效指標(biāo)，以ADAS－cog13（評分范圍0～85分）、ADAS－Cog11改善情況（≥0分或≥4分）、癡呆功能評定量表（DAD）作為次要療效指標(biāo)，受試者分為最終觀察病例（observed cases，OC）和意向性分析（intention to treat，ITT）分別進(jìn)行統(tǒng)計分析，結(jié)果表明，兩組加蘭他敏試驗(yàn)組在6個月時的ADAS－Cog11及CIBIC plus改善均明顯優(yōu)于對照組，高劑量試驗(yàn)組在DAD的改善明顯優(yōu)于安慰劑組［16］。持續(xù)2年的臨床試驗(yàn)表明，長期使用加蘭他敏能延緩輕中度AD患者認(rèn)知功能和日?；顒拥倪M(jìn)行性下降，降低死亡率［17］。此試驗(yàn)以MMSE、死亡人數(shù)作為主要療效指標(biāo)，以DAD、膳宿情況評估量表－基于照料者（APAS－CarB）、寄居機(jī)構(gòu)人數(shù)、MMSE亞分作為次要療效指標(biāo)。針對重度AD患者的試驗(yàn)以SIB及 MDS－ADL作為主要評估指標(biāo)，以 SIB亞分和MDS－ADL亞分作為次要評估指標(biāo)，結(jié)果表明，在26周時加蘭他敏組的SIB評分改善及記憶亞分、實(shí)踐亞分、視空間能力亞分改善均優(yōu)于安慰劑組，而MDS－ADL評分改善不明顯，提示加蘭他敏能改善重度AD患者的認(rèn)知功能，但無法改善日常生活能力［18］。

卡巴拉?。憾唐诘蘑笃谂R床試驗(yàn)證明，其可改善輕、中度AD患者的認(rèn)知功能和整體功能。一項(xiàng)多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，以ADAS，CIBIC plus，PDS作為療效評估指標(biāo)，結(jié)果表明，高劑量組在26周時的ADAS改善、ADAS改善≥4分的受試者比例、CIBIC plus均優(yōu)于安慰劑組［19］。未接受任何治療的AD患者的認(rèn)知功能表現(xiàn)為進(jìn)行性下降。用ADAS進(jìn)行評估，惡化速度估計從24 周的 1．28 分［20］到 1 年高達(dá) 9 分［21］不等。因此，在對藥物能否改善患者認(rèn)知功能進(jìn)行評估時，要考慮到進(jìn)行性惡化的自然病程，不能只關(guān)注療效評估指標(biāo)是否得到改善，該類指標(biāo)能保持穩(wěn)定或其下降速度減緩均提示有一定的臨床意義。

石杉堿甲：是一種首先由中國科學(xué)家從中草藥蛇足石杉中提取出來的新型生物堿，是有效、高選擇性、可逆的中樞膽堿酯酶抑制劑。國內(nèi)早期的雙盲、隨機(jī)安慰劑平行對照隨機(jī)試驗(yàn)，采用韋氏智力量表（WMS）、MMSE、長谷川癡呆量表（HDS）、ADL、副反應(yīng)量表（TESS）、記憶商（MQ）和評估副作用的其他實(shí)驗(yàn)室檢查作為療效評估指標(biāo)，結(jié)果表明，石杉堿甲有顯著提高記憶功能、認(rèn)知和行為功能的療效［22］。202例多中心雙盲對照試驗(yàn)采用ADAS－Cog，MMSE評估認(rèn)知功能，ADL評估日常生活活動能力，ADAS－noncog評估情感、行為和其他非認(rèn)知障礙，CIBIC plus 評估總體療效［23］。

1．2 NMDA受體拮抗劑

美金剛是一種非競爭性NMDA受體拮抗劑。NMDA受體涉及記憶過程、癡呆和AD發(fā)病過程。谷氨酸是主要的神經(jīng)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其過度刺激突觸后膜受體能導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，NMDA是谷氨酸的刺激受體之一，因此，美金剛可作為AD的治療藥物。

針對輕、中度AD患者的試驗(yàn)，采用ADAS－cog和CIBIC plus作為主要療效指標(biāo)，ADCS －ADL，NPI，MMSE和癡呆患者資源消耗（resource utilization in dementia，RUD）作為次要療效指標(biāo)，結(jié)果試驗(yàn)組和安慰劑組相比較，各指標(biāo)變化均無明顯差異［24］。另一針對美國輕、中度AD患者的試驗(yàn)同樣采用以上指標(biāo)，卻顯示試驗(yàn)組ADAS －cog，CIBIC plus，NPI指標(biāo)的改善均優(yōu)于安慰劑組［25］。針對美國中、重度AD患者的試驗(yàn)，采用CIBIC plus，ADCS－ADL，ADCS－ADL－sev作為主要療效指標(biāo)，F(xiàn)AS，NPI，RUD 作為次要療效指標(biāo)，結(jié)果，試驗(yàn)組CIBIC－plus，ADCS－ADL－sev，SIB 指標(biāo)改善均優(yōu)于安慰劑組［26］。RUD旨在評估照料者的負(fù)擔(dān)情況，能通過與照料者的結(jié)構(gòu)性訪談提供衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)。

AD相關(guān)的精神癥狀非常常見，不僅增加了照料者的負(fù)擔(dān)，也增加了護(hù)理成本。易激惹和攻擊行為是常見的嚴(yán)重精神癥狀之一，且這些癥狀與預(yù)后不良相關(guān)，如功能衰退更快、疾病早期需要護(hù)理和生活質(zhì)量差等。一項(xiàng)試驗(yàn)挑選基線行為障礙明顯（被定義為NPI總分≥13分，NPI的易激惹／攻擊行為亞分≥1分）的社區(qū)中、重度AD患者，采用NPI評估行為障礙、SIB評估認(rèn)知障礙，CIBIC plus，ADCS－ADL19，激越行為問卷（cohen － mansfield agitation inventory，CMAI）作為次要療效指標(biāo)，結(jié)果顯示，美金剛試驗(yàn)組以上各指標(biāo)的改善均未優(yōu)于安慰劑組［27］。

2 針對病理機(jī)制的新藥Ⅲ期臨床研究

2．1 病理機(jī)制概述

AD發(fā)病機(jī)制中最主要的理論是淀粉樣蛋白瀑布假說，這一理論提出腦內(nèi)Aβ產(chǎn)生及清除不平衡導(dǎo)致了疾病發(fā)生。自1985年Masters等發(fā)現(xiàn)Aβ是神經(jīng)纖維纏結(jié)的主要結(jié)構(gòu)物質(zhì)以來，大量研究發(fā)現(xiàn)Aβ在AD的病理過程中發(fā)揮了重要作用。有研究認(rèn)為，Aβ沉積是AD病理變化的始發(fā)因素和中心環(huán)節(jié)，同時，Aβ也是多種因素導(dǎo)致病情進(jìn)展的共同通路。因而，抑制Aβ的生成、促進(jìn)Aβ清除、降低其毒性和修復(fù)受損神經(jīng)元等方面成了AD藥物研究的重要方向。有研究表明，神經(jīng)纖維纏結(jié)由微管蛋白Tau和12－kDa重復(fù)結(jié)構(gòu)域片段組成的成對螺旋絲構(gòu)成，并且Tau蛋白的病理性聚集與AD的臨床癡呆癥狀和功能性分子成像缺陷的程度存在定量聯(lián)系，這一聚集過程至少在AD臨床癥狀出現(xiàn)20年之前就開始了，因而靶向Tau蛋白的治療也為治療和預(yù)防提供了新思路。

2．2 針對Aβ機(jī)制的新藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)

solanezumab：是一種人源化抗Aβ單克隆抗體，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其可能通過中樞效應(yīng)［28］或促進(jìn)Aβ由中樞神經(jīng)系統(tǒng)向外周遷移而起效。兩組Ⅲ期雙盲試驗(yàn)，采用ADAS－cog11，ADAS－cog14，ADCS－ADL，CDR－SB，NPI，QOL－AD，MMSE等作為療效評估指標(biāo)，結(jié)果表明solanezumab未能提高輕、中度AD患者的認(rèn)知和整體功能［29］。試驗(yàn)1表明，solanezumab試驗(yàn)組中的輕度 AD 患者認(rèn)知功能得到改善，而在中度患者中未發(fā)現(xiàn)。試驗(yàn)中血清Aβ和腦脊液Aβ的變化證明，solanezumab的作用靶點(diǎn)為可溶性淀粉樣肽，因此，需要在病程早期，甚至臨床癥狀前期進(jìn)行干預(yù)，才能有效改善癥狀或延緩疾病進(jìn)程［30］。基于以上結(jié)果，試驗(yàn) 2［31］對輕、中度患者分別進(jìn)行評估，輕度患者的療效指標(biāo)改善也未達(dá)到預(yù)期。后續(xù)試驗(yàn)對兩組試驗(yàn)中的輕度AD患者進(jìn)行了數(shù)據(jù)重新分析，結(jié)果表明，solanezumab試驗(yàn)組認(rèn)知功能的衰退（即ADAS－cog14和ADCS－IADL指標(biāo)的下降）低于安慰劑組，但CDR－SB改善無明顯差異。CDR－SB評分由研究者與受試者訪談后綜合評價其認(rèn)知和功能而給出結(jié)果，檢測疾病進(jìn)程的可靠性較高，但評估者間的低一致性限制了其應(yīng)用，如果能提高評估者間的一致性，該指標(biāo)能更好地反映臨床療效。試驗(yàn)組的APOEε4基因攜帶者中觀察到腦容積下降和腦脊液Tau蛋白濃度下降，證明solanezumab雖然未表現(xiàn)出臨床療效，但能觀察到生物學(xué)標(biāo)志物的改變。其中，腦脊液Tau蛋白濃度下降是否與大腦Tau蛋白沉積相關(guān)，可待后續(xù)試驗(yàn)應(yīng)用PET檢查來解釋二者的關(guān)系。連續(xù)MRI檢查以觀察腦萎縮的進(jìn)展效果較差，而18F－florbetapir－PET檢查可提供海馬區(qū)容積、全腦容積和淀粉樣肽沉積的詳細(xì)信息。solanezumab作為抗Aβ單克隆抗體，需作用靶點(diǎn)存在才能表現(xiàn)出藥效。但上述試驗(yàn)的入組標(biāo)準(zhǔn)不要求基線PET或腦脊液分析顯示淀粉樣肽陽性，入組后的PET或腦脊液分析表明，25%的輕度AD患者基線時淀粉樣肽呈陰性，solanezumab對這類人群不表現(xiàn)出臨床療效是可以解釋，而將淀粉樣肽陰性與陽性患者放在一起分析，其結(jié)果不具有可靠性。試驗(yàn)受試者大多同時服用其他藥物，這也無法解釋試驗(yàn)評估的是solanezumab的附加療效，還是其特有的臨床療效，因此，后續(xù)的臨床試驗(yàn)中，可將入組標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定得更嚴(yán)格，或者將合并用藥與單獨(dú)用藥分別進(jìn)行藥效分析，得出更可靠的結(jié)論。

bapineuzumab：也是一種靶向作用于Aβ蛋白N－末端的單克隆抗體，能減少斑塊形成并促進(jìn)Aβ清除［32－34］，Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，bapineuzumab能減少腦脊液磷酸化Tau（p － Tau）蛋白［35］。兩組針對輕、中度 AD 患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，試驗(yàn)組臨床療效無明顯改變，APOEε4基因攜帶者中可觀察到生物學(xué)標(biāo)志物的改變［33］。兩組受試者分別為APOEε4基因攜帶者（以下稱為1組）和APOEε4基因非攜帶者（以下稱為2組），隨機(jī)將1組分為安慰劑組、低劑量試驗(yàn)組，2組分為安慰劑組、低劑量試驗(yàn)組和高劑量試驗(yàn)組。結(jié)果顯示，應(yīng)用ADAS－cog11，DAD，CDRS－SB，NTB，MMSE，DS進(jìn)行評估時，1組和2組的試驗(yàn)組與安慰劑組間均未顯示顯著差異。試驗(yàn)失敗的原因有，較高劑量bapineuzumab能導(dǎo)致淀粉樣肽相關(guān)性副作用（如滲出、水腫等），因而研究者限制了用藥劑量，從而無法觀察到當(dāng)更多Aβ得到清除時，是否能表現(xiàn)出臨床療效；研究表明，bapineuzumab對早期Aβ的沉積影響更大，而試驗(yàn)藥物未作用于疾病早期；bapineuzumab未靶向作用于關(guān)鍵的Aβ分型。與solanezumab的試驗(yàn)類似的是，36%APOEε4基因非攜帶者的淀粉樣肽陰性，且APOEε4基因攜帶者的基線Aβ負(fù)荷高于非攜帶者，Aβ作為β－淀粉樣肽單克隆抗體的作用靶點(diǎn)，其基線水平不一致會影響試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。在未來β－淀粉樣肽單克隆抗體的臨床試驗(yàn)中，應(yīng)考慮將Aβ陽性與否納入入組標(biāo)準(zhǔn)，且需統(tǒng)一陽性閾值。同樣的，Aβ陰性的患者仍符合臨床AD診斷并納入組，提示其他病理過程也能導(dǎo)致認(rèn)知障礙，且β－淀粉樣肽單克隆抗體類藥物對這類患者是無效的。針對上述試驗(yàn)的后續(xù)分析，采用11C－PiB－PET檢測 bapineuzumab 對腦內(nèi) Aβ 的作用［36］，結(jié)果表明，無論在APOEε4基因攜帶者組，還是APOEε4基因非攜帶者組，bapineuzumab都能預(yù)防纖維化Aβ的繼續(xù)沉積，但對已沉積的Aβ無解聚作用。腦脊液檢查結(jié)果支持了bapineuzumab能穿過血腦屏障到達(dá)作用靶點(diǎn)，從而改變纖維化Aβ沉積的假說。但穿過血腦屏障的藥物是否已達(dá)到足夠濃度仍值得探討。Grimmer等［37］發(fā)現(xiàn)，在超過2年的病程中，APOEε4基因攜帶者的腦皮質(zhì)11C－PiBPET信號在不同時期存在差異，表明APOEε4基因?qū)β的沉積有持續(xù)影響。因此，在基線時檢測APOEε4基因，并將其作為分組依據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析是可行的?；谝陨显诿绹巳褐羞M(jìn)行的Ⅲ期試驗(yàn)，后續(xù)涉及全球人口的Ⅲ期試驗(yàn)同樣未證明bapineuzumab的臨床療效［38］。與上述試驗(yàn)相比，該試驗(yàn)在PiB－PET掃描中也未表現(xiàn)出相應(yīng)的差異，這與完成PET檢查的樣本量不足有一定關(guān)系。未在疾病早期對Aβ的形成進(jìn)行干預(yù)，被認(rèn)為是bapineuzumab等抗Aβ靶向單克隆抗體的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，均未觀察到臨床療效的潛在原因，提示之后的試驗(yàn)應(yīng)更嚴(yán)格篩選受試者，如只納入病程早期的AD患者、基線Aβ陽性等。在許多試驗(yàn)中，是否存在臨床療效往往通過特定量表的分?jǐn)?shù)來表示，通常以分?jǐn)?shù)改變作為判斷標(biāo)準(zhǔn)。針對AD潛在病理機(jī)制的治療手段，因試驗(yàn)組與安慰劑組的分?jǐn)?shù)差異可能會隨時間的延長而增加，故分?jǐn)?shù)差異需要在治療療程足夠的情況下才有臨床意義。

與對癥藥物相比，針對Aβ機(jī)制的藥物Ⅲ期臨床試驗(yàn)引入了生物學(xué)標(biāo)志物和影像學(xué)指標(biāo)。針對其藥理機(jī)制，生物學(xué)指標(biāo)選定為血清 Aβ（Aβ40和 Aβ42）、腦脊液Aβ（Aβ40 和 Aβ42）、Tau 蛋白（腦脊液 Tau、腦脊液 p－Tau），Aβ的沉積也可以通過PiB－PET獲得，而影像學(xué)資料由腦部MRI和18F－florbetapir－PET提供。這些指標(biāo)在基線及研究終點(diǎn)（試驗(yàn)周期結(jié)束時，或因各種原因提前終止的時刻）時分別評估，通過比較終點(diǎn)與基線的變化，提供藥物是否在人體中有靶向作用療效的信息。腦影像學(xué)資料在有條件時可選取試驗(yàn)過程中的多個隨訪點(diǎn)進(jìn)行評估，能提供AD患者腦影像進(jìn)行性進(jìn)展的相關(guān)信息。

2．3 針對Tau蛋白機(jī)制新藥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)

LMTM在體外和轉(zhuǎn)基因小鼠模型的試驗(yàn)中被證實(shí)為Tau蛋白聚集的選擇性抑制劑。15個月的多中心隨機(jī)對照雙盲平行對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，兩組劑量的LMTM在所有評價指標(biāo)中均未顯示出明顯療效［39］。1 740例受試者的入組標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)與已完成的其他AD藥物的Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計基本一致，除了其中1條附加的排除標(biāo)準(zhǔn)，即由于高劑量的氧化形式亞甲藍(lán)會造成高鐵血紅蛋白血癥，需排除正在使用同樣會造成該狀態(tài)藥物的受試者。試驗(yàn)根據(jù)地理區(qū)域、是否使用其他治療藥物、病情嚴(yán)重程度、接受PET檢查的水平進(jìn)行分層隨機(jī)分組。對照組不采用完全的安慰劑對照，給予4 mg，每日2次的安慰劑量，藥物試驗(yàn)組分別接受75，125 mg，每日2次的劑量。評估指標(biāo)與已完成的其他AD藥物的Ⅲ期臨床試驗(yàn)相比，增加了ADCS－CGIC（由ADASCog、ADCS－ADL和MMSE組成）、多項(xiàng)MRI評估（測定側(cè)腦室容積、顳葉容積、全腦容積、海馬區(qū)容積）、腦脊液（測定總 Tau蛋白、磷酸化 Tau蛋白、Aβ1－42）。結(jié)果表明，LMTM作為輕至中度AD患者的附加治療方法時，無明顯臨床療效。但考慮到LMTM與其他AD治療藥物的相互作用，對單獨(dú)使用LMTM與合并用藥進(jìn)行了分別統(tǒng)計，結(jié)果表明，在輕度AD患者中，單獨(dú)使用LMTM相比合并用藥的患者，前者的病程進(jìn)展更慢，側(cè)腦室容積的減少程度更低，ADCG－CGIC和MMSE評分改善更顯著，且3個試驗(yàn)組結(jié)果一致。單藥有效的原因尚未證明，血清學(xué)結(jié)果排除了藥物吸收和分布差異的原因，但未檢測腦部藥物濃度，其原因需要進(jìn)一步的試驗(yàn)探索，如血清學(xué)分析，膽堿能效應(yīng)對Tau轉(zhuǎn)基因小鼠模型的認(rèn)知及腦萎縮的潛在影響分析，膽堿酯酶與淀粉樣沉積間的相互作用，以及長期使用對癥藥物導(dǎo)致轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的降低是否影響甲基硫堇濃度分布等。以下問題的存在導(dǎo)致試驗(yàn)未成功：其他AD治療藥物使用與否不具有可比性，疾病嚴(yán)重程度不同導(dǎo)致疾病進(jìn)展速度不同，輕度AD患者中APOEε4基因攜帶者的比例較低，未使用其他治療方案的患者可能病情較輕。且單藥使用LMTM的樣本量相對較少，其臨床療效并不能在該試驗(yàn)中被充分證明。LMTM作為一個新出現(xiàn)的靶向作用于AD病理形成過程的藥物，其治療療效仍需更進(jìn)一步的Ⅲ期臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

3 小結(jié)

對癥藥物的Ⅲ期臨床試驗(yàn)多選用ADAS（分為認(rèn)知部分和非認(rèn)知部分）、MMSE及CIBIC plus等指標(biāo)評估認(rèn)知功能。選用QOL，ADCS－ADL和CIBIC plus等日常功能量表，以及其他精神病性癥狀、總體功能的評估量表作為次要評估指標(biāo)。這些指標(biāo)的改善與臨床癥狀的改善有很好的一致性。對因藥物的Ⅲ期臨床試驗(yàn)多以生物學(xué)標(biāo)志物和認(rèn)知功能作為主要療效指標(biāo)，評估相應(yīng)病理指標(biāo)的改變和認(rèn)知功能的改善。其他的精神病性癥狀、日常功能、總體功能評估量表也會作為次要評估指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，在這類藥物目前開展的臨床試驗(yàn)中，生物學(xué)標(biāo)志物?？砂l(fā)現(xiàn)一些改變，但因其復(fù)雜的機(jī)制，不同類型的標(biāo)志物改變程度不一，故很難解釋。有的研究者會對生物學(xué)標(biāo)志物做一些改良，如探討Aβ不同亞型在不同部位的改變，但由于患者認(rèn)知功能等臨床指標(biāo)未見明顯改善而導(dǎo)致研究失敗。

隨著社會老齡化的加劇，AD越來越成為嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)和社會問題。AD是多病因疾病，Aβ和Tau蛋白在其病理過程中起著關(guān)鍵作用，隨著以Aβ為靶點(diǎn)的藥物研究的深入，已有多種藥物進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，但均未顯示出明顯的臨床療效。膽堿酯酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑仍然是目前治療AD的主要手段。國內(nèi)治療AD的1類化學(xué)藥品在近10年紛紛涌現(xiàn)，但從新化合物的篩選開始，無論是針對癥狀還是病因的藥物國內(nèi)目前都需要對研究方案和策略進(jìn)行規(guī)范。