成 美，凌 柏，卞海林，彭 偉，繆 陽，張 婷

（江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 鹽城 224001）

超說明書用藥又稱超范圍用藥，是指臨床實際使用藥品的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在具有法律效力的說明書之內(nèi)的用法，不僅關(guān)系到使用藥品有效性，更易導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生［1］，同時存在法律風(fēng)險［2］。有調(diào)查顯示，約24．5% 的醫(yī)療機(jī)構(gòu)存在超說明書用藥情況，其中以兒童用藥發(fā)生率最高［3］。由于兒科的臨床試驗較少，藥品說明書關(guān)于兒童用藥信息相對較缺乏或不能及時更新。同時，兒童為特殊用藥人群，有自身代謝特點，臨床用藥時超說明書用藥發(fā)生率高［4］。本研究中通過對某院兒科住院患兒醫(yī)囑進(jìn)行超說明書用藥調(diào)查分析，以促進(jìn)兒童用藥安全、合理?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

隨機(jī)抽取某院2016年7月至2017年6月的兒科住院患兒病歷，取病歷號末位為“5”的病歷，共收集300份。收集病歷中患兒及藥品相關(guān)信息，包括患兒年齡、性別、診斷、使用藥品品種數(shù)、超說明書用藥藥品及類型等，參照國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的最新版藥品說明書、中國國家處方集（2013年兒童版）、相關(guān)文獻(xiàn)、超說明書用藥專家共識等，主要從適應(yīng)證、年齡、給藥劑量、給藥頻次、給藥途徑和禁忌證等方面對每個用藥記錄進(jìn)行評價。采用Excel 2007軟件進(jìn)行統(tǒng)計、分析。

2 結(jié)果與分析

2．1 統(tǒng)計結(jié)果

兒科住院患兒超說明書用藥情況普遍，300例患兒涉及用藥醫(yī)囑記錄2 258條，其中超說明書用藥250例（83．33% ），共 758 條（33．57% ）用藥醫(yī)囑。統(tǒng)計結(jié)果見表1至表4。

表1 住院患兒超說明書用藥年齡分布

表2 住院患兒排名前10不同疾病超說明書用藥情況

注：同一患兒可能存在2種以上疾病。

2．2 分析

2．2．1 建立超說明書用藥管理制度

醫(yī)院規(guī)定臨床科室如有超說明書用藥必須上報超說明書用藥申請，而兒科提交的申請數(shù)量少之又少。由表1可見，住院患兒超說明書用藥比例高達(dá)83．33%，用藥醫(yī)囑超說明書用藥比例達(dá)33．57%，與文獻(xiàn)［5］報道一致。超說明書用藥在兒科非常普遍，其主要原因有說明書中兒童用藥信息缺乏、兒童用藥規(guī)格及劑型缺乏、藥品說明書更新慢等。兒童機(jī)體各器官尚未發(fā)育成熟，肝、腎功能較差，其疾病狀態(tài)、對藥物的反應(yīng)能力都存在差異。兒科用藥風(fēng)險較大，且超說明書用藥比例高，故患兒在用藥過程中的安全性應(yīng)引起關(guān)注。

表3 住院患兒超說明書用藥類型分布［條（%），n＝801］

2．2．2 各年齡階段均易發(fā)生超說明書用藥

由表2可知，兒童及嬰幼兒階段為高發(fā)年齡段；青少年隨著年齡增大，免疫力增強(qiáng)，住院率大大減少；新生兒患兒較多來自本院產(chǎn)科轉(zhuǎn)入，病例數(shù)也較少，但新生兒超說明書用藥情況也較突出，超說明書用藥患兒及用藥醫(yī)囑發(fā)生率分別為100．00%和67．8%。張伶俐等［6］曾報道，超說明書用藥患兒發(fā)生率前3的有新生兒（99．34% ）、嬰幼兒（98．84% ）、青少年（97．50% ），超說明書用藥醫(yī)囑發(fā)生率前3的有青少年（83．56%）、兒童（80．58%）、新生兒（78．52%）?？梢姡f明書用藥各年齡段發(fā)生率不一致，可能與醫(yī)院所接受患兒、患兒病種、抽樣情況等有關(guān)。

表4 超說明書用藥藥品種類分布［條（%），n＝758］

2．2．3 呼吸系統(tǒng)疫病超說明書用藥病例占多數(shù)

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，不管是超說明書用藥病例數(shù)，還是超說明書用藥發(fā)生率，肺炎均排在第1位。其他超說明書用藥疾病主要為支氣管炎、急性支氣管炎、急性咽炎、病毒性腦炎，大多數(shù)為呼吸系統(tǒng)疾病。兒童呼吸系統(tǒng)疾病是一種常見病、多發(fā)病，尤其肺炎起病急、病情重、進(jìn)展快，是威脅小兒健康甚至生命的疾?。?］，因此肺炎住院患兒較多，超說明書用藥發(fā)生率也相對較多。

2．2．4 超說明書用藥類型

本研究中，超說明書用藥類型主要為未提及兒童用藥信息、超適應(yīng)證、超適應(yīng)人群。張伶俐等［6］曾報道，主要超說明書用藥類型為未提及兒童用藥信息（29．41% ）、超適應(yīng)證（18．35% ）、劑量（17．61% ）。對全球門診兒童超說明用藥的系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，無兒童用法用量、劑量和適應(yīng)證等超說明書用藥類型較常見［8］。李亞曇等［9］也曾報道超說明書用藥類型排名靠前的為超給藥頻次（39．33% ）、超適應(yīng)證（33．01% ）和超適宜人群（18．00%）。與本調(diào)查結(jié)果均類似。使用未提及兒童用藥信息的藥品、超適應(yīng)證用藥等均會成為患兒用藥的安全隱患，應(yīng)引起重視。

未提及兒童用藥信息：是指說明書中無兒童用法用量、用藥適應(yīng)證、缺少用藥年齡段兒童信息。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，注射用頭孢地嗪、甲硫氨酸維B1注射液等均未提及兒童用藥信息。又如一些中藥制劑，注射用丹參、貞芪扶正顆粒、復(fù)方丹參滴丸等也無相關(guān)兒童用藥信息。大部分藥品都未進(jìn)行兒童用藥試驗，且無可靠參考文獻(xiàn)，部分有臨床經(jīng)驗，但缺乏臨床統(tǒng)計資料，則最終會導(dǎo)致用藥風(fēng)險增加。

超適應(yīng)證：如患兒診斷急性化膿性扁桃體炎、上呼吸道感染、軟組織感染、癲癇等，選擇甲硫氨酸維B1注射液治療，但該藥主要用于肝臟疾?。坏厝姿膳R床用于退熱；患兒心肌酶譜指標(biāo)正常，無指征使用磷酸肌酸鈉；患兒無氣喘，診斷急性支氣管炎，無指征使用孟魯斯特咀嚼片，該藥用于哮喘的預(yù)防和長期治療及過敏性鼻炎；多種呼吸道疾病普遍使用鹽酸西替利嗪糖漿、氯雷他定糖漿等抗組胺類藥，原因可能為患兒由于過敏導(dǎo)致呼吸道疾病，減輕患兒鼻塞流涕癥狀，顯著降低早期過敏反應(yīng)，而該藥品說明書適用于過敏性鼻炎、蕁麻疹、皮膚瘙癢等。

超適應(yīng)人群：如患兒2歲、4歲等使用雙氯芬酸鈉栓，該劑型不適用于兒童；患兒，4個月，口服塞來昔布片，該藥說明書中僅用于2歲以上兒童；新生兒使用諾氟沙星滴眼液，該藥為氟喹諾酮類外用藥，藥品說明書提示一般不用于嬰幼兒，雖為外用藥，但易可進(jìn)入全身血液循環(huán)，可能對新生兒產(chǎn)生不良反應(yīng)；患兒，1歲，口服孟魯司特咀嚼片，該藥說明書中無2歲以下嬰幼兒的用藥信息，2歲以下患兒牙齒未完全生長，使用咀嚼片可能會產(chǎn)生危險；患兒，5個月，診斷先天性膽道閉鎖術(shù)后、急性膽管炎，醫(yī)囑予奧硝唑氯化鈉注射液，藥品說明書注明3歲以下不用，中國國家處方集（兒童版）也注明兒童慎用，建議3歲以下兒童不用；患兒，7個月，選用喜炎平注射液不適宜，藥品說明書規(guī)定1歲以下兒童禁用。

溶劑不當(dāng)：如小兒電解質(zhì)補(bǔ)給注射液作為脂溶性維生素（Ⅰ）、丙戊酸鈉注射液等藥物的溶劑，該注射液中含有氯化鈉等電解質(zhì)，易產(chǎn)生鹽析而增加微粒，應(yīng)盡量避免作為溶劑使用，且藥品說明書中提示用于補(bǔ)充熱能和體液，未提及用于溶劑；喜炎平為中藥注射劑，選擇小兒電解質(zhì)補(bǔ)給注射液作溶劑，中藥注射劑成分復(fù)雜，與溶劑配伍后可能會出現(xiàn)主藥結(jié)構(gòu)改變、pH變化等現(xiàn)象，如選擇溶劑不當(dāng)，更易增加藥品不良反應(yīng)（ADR）的發(fā)生率，且藥品說明書規(guī)定嚴(yán)禁與其他藥物在同一容器內(nèi)混合使用。

重復(fù)用藥：如患兒診斷急性咽炎，予熱毒寧、利巴韋林、單磷酸阿糖腺苷注射液三聯(lián)抗病毒治療。抗病毒藥物在兒科被廣泛使用，不合理問題也隨之較突出，調(diào)查發(fā)現(xiàn)，抗病毒藥物聯(lián)用現(xiàn)象較普遍。利巴韋林對普通感冒無療效，僅用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎，無適應(yīng)證用藥反而會增加ADR發(fā)生率。且Alomar［10］研究多種藥品治療可能增加ADR的風(fēng)險。

療程不當(dāng)：如患兒診斷上呼吸道感染、支氣管炎，熱毒寧注射液使用超過3～5 d，藥品說明書注明上呼吸道感染療程為3 d，急性氣管－支氣管炎療程為5 d。利巴韋林粉針使用10 d，藥品說明書提示療程為3～7 d。

給藥頻次不當(dāng)：如利巴韋林粉針?biāo)幤氛f明書要求每日2次靜脈滴注，而醫(yī)囑予每日1次給藥。

給藥途徑不當(dāng)：如重組人干擾素a2b、鹽酸氨溴索注射液霧化治療；甲鈷胺注射液靜脈滴注，藥品說明書規(guī)定肌內(nèi)注射或靜脈注射。

給藥劑量不當(dāng)：如熱毒寧注射液給藥劑量小，以及阿莫西林鈉克拉維酸鉀、肺寧顆粒等均存在給藥劑量大的現(xiàn)象。

其他：也有部分超說明書為臨床公認(rèn)的有效方法，如鹽酸氨溴索注射液用于霧化吸入，具有起效快、濃度高、吸收完全、ADR小等特點，已被廣泛使用［11］；如部分超說明書，藥品說明書中未注明可用，如注射用頭孢西丁鈉、美羅培南藥品說明書示3個月以內(nèi)嬰兒不宜使用，中國國家處方集（兒童版）中卻均注明了新生兒的使用劑量。

2．2．5 超說明書用藥較多的藥品種類

本調(diào)查結(jié)果顯示，抗菌藥物、呼吸系統(tǒng)藥物、中藥制劑為發(fā)生超說明書用藥較多的藥品種類，與相關(guān)報道類似［12－13］。國外超說明書使用最多的藥品種類依次為呼吸系統(tǒng)用藥、全身抗感染用藥及感覺器官用藥［14］。兒科收治患兒大多為呼吸系統(tǒng)疾病，如肺炎、支氣管炎等，均需使用抗菌藥物、呼吸系統(tǒng)藥物、中藥制劑，藥品使用率與超說明書用藥發(fā)生率成正比。

抗菌藥物超說明書用藥主要體現(xiàn)在頭孢地嗪鈉未提及兒童用藥信息、阿莫西林鈉克拉維酸鉀給藥頻次不當(dāng)、頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉療程不當(dāng)?shù)取沂称匪幤繁O(jiān)督管理總局（2015年藥品不良反應(yīng)信息通報第69期）報道了注射用頭孢硫脒引起過敏性休克及兒童用藥風(fēng)險的不良反應(yīng)，其中嚴(yán)重報告中48%的患兒存在用法用量超說明書現(xiàn)象。

中藥制劑，尤其是中藥注射劑如熱毒寧、喜炎平注射液等，作為抗感染類和抗病毒類中藥，適用于兒童常見的上呼吸道感染、支氣管炎、扁桃體炎。較多患兒在治療過程中除了選用中藥注射劑外，還會同時選用一些清熱解毒、祛痰止咳的口服中成藥。但部分中藥注射劑在療程、年齡和給藥劑量上有規(guī)定，如部分口服中成藥未規(guī)定兒童用法用量，均會導(dǎo)致兒科超說明書用藥。且多數(shù)臨床醫(yī)師認(rèn)為中藥制劑藥效較化學(xué)藥弱，毒副作用相對較少，致使大多兒童選用中藥制劑對癥治療，患兒家長也更愿意接受［15］。而中藥制劑成分復(fù)雜，缺乏臨床試驗信息，安全性不能保證，尤其近年來中藥注射劑導(dǎo)致嚴(yán)重ADR的發(fā)生，故對于兒童特殊人群，應(yīng)謹(jǐn)慎使用中藥制劑。

3 結(jié)語

綜上所述，兒童臨床研究資料信息缺乏，超說明書用藥可為患兒病情的緩解起到治療效果，也有可能帶來嚴(yán)重的ADR，從而導(dǎo)致醫(yī)療糾紛。因此，必須做到規(guī)范管理，避免藥物濫用，降低用藥風(fēng)險。目前，醫(yī)療機(jī)構(gòu)所參照的超說明書用藥規(guī)范僅限于廣東省藥學(xué)會于2010年3月發(fā)布的《藥品未注冊用法專家共識》［16］。希望政府職能部門早日制訂超說明書用藥指南，出臺相關(guān)管理原則及規(guī)范性文件，督促生產(chǎn)企業(yè)及時更新藥品說明書等，以達(dá)到保障患兒用藥安全有效，同時降低醫(yī)務(wù)人員法律風(fēng)險。同時，臨床藥師的作用也很關(guān)鍵，在超說明書用藥方面，不僅需加大力度收集循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，且需收集由于超說明書用藥導(dǎo)致患兒發(fā)生ADR的數(shù)據(jù)，及時和臨床溝通，以保障兒童用藥安全。