徐鵬，王丹，王優(yōu)美

（公安部禁毒情報(bào)技術(shù)中心國(guó)家毒品實(shí)驗(yàn)室，北京市100193）

1 引言

新精神活性物質(zhì)（New psychoactive substances，NPS）是指“未被聯(lián)合國(guó)《1961年麻醉品單一公約》和《1971年精神藥物公約》所管制，但存在濫用、可能對(duì)公共健康產(chǎn)生危害的單一或混合物質(zhì)”。這類物質(zhì)又被稱為策劃藥物、毒品類似物或合法興奮劑。

根據(jù)聯(lián)合國(guó)對(duì)NPS的藥理學(xué)分類，NPS一共可以分成興奮劑、阿片類、合成大麻受體激動(dòng)劑、身心分離劑、經(jīng)典致幻劑、鎮(zhèn)靜/催眠劑和效果未知等7大類。從化學(xué)結(jié)構(gòu)看，NPS一部分是通過(guò)對(duì)已列管毒品進(jìn)行細(xì)微的化學(xué)修飾而得到的，另一部分則是全新設(shè)計(jì)和篩選出來(lái)的。它們與已列管毒品的分子結(jié)構(gòu)存在差異，但是可以使人體產(chǎn)生類似甚至更強(qiáng)的興奮或致幻作用。因此，NPS是與已知具有潛在依賴性化合物結(jié)構(gòu)相似的新的化合物，同時(shí)這些NPS能直接或間接作用于中樞阿片受體、大麻受體、5-羥色胺受體、膽堿受體、多巴胺受體、γ-氨基丁酸受體以及各種單胺類轉(zhuǎn)運(yùn)體等靶點(diǎn)，從而具有特定中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用。

由于NPS種類豐富、結(jié)構(gòu)多變、藥理學(xué)特征迥異，致成癮的發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜，單一的研究方法難以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)其成癮特性，因此需要針對(duì)不同種類NPS的化學(xué)

結(jié)構(gòu)與藥理學(xué)特征，通過(guò)使用神經(jīng)藥理學(xué)和動(dòng)物行為藥理學(xué)等多種技術(shù)手段，揭示不同種類NPS的致成癮潛力、評(píng)估其濫用風(fēng)險(xiǎn)，綜合評(píng)價(jià)其成癮性。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)NPS進(jìn)行的成癮性評(píng)估主要是從神經(jīng)藥理學(xué)、軀體依賴性和精神依賴性三個(gè)方面來(lái)進(jìn)行研究，以下分別介紹。

2 神經(jīng)藥理學(xué)研究

神經(jīng)藥理學(xué)是以神經(jīng)、精神疾病以及藥物依賴的防治為研究對(duì)象，重點(diǎn)從分子水平和神經(jīng)化學(xué)的角度去闡釋神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用及其機(jī)制。對(duì)于未知特征的NPS，通常要根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分類或者其離體藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，來(lái)選擇相關(guān)實(shí)驗(yàn)。為了獲得NPS的分子藥理學(xué)和神經(jīng)化學(xué)數(shù)據(jù)，NPS的神經(jīng)藥理學(xué)研究主要包括離體藥理學(xué)和在體藥理學(xué)研究?jī)纱蠓矫妗?/p>

NPS的離體藥理學(xué)研究通常包括NPS與其作用靶點(diǎn)（受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體等）的結(jié)合特征、以及NPS與其靶點(diǎn)結(jié)合后功能的研究等。目前用于NPS致成癮性評(píng)估的離體藥理學(xué)研究主要是采用放射配體-受體（或轉(zhuǎn)運(yùn)體）結(jié)合實(shí)驗(yàn)技術(shù)[1]，是利用放射性核素標(biāo)記配基與其作用靶點(diǎn)（包括特異受體或轉(zhuǎn)運(yùn)體）結(jié)合的特性來(lái)進(jìn)行分子藥理學(xué)相關(guān)研究的一種常用技術(shù)方法。通過(guò)使用該方法，可測(cè)定不同種類NPS對(duì)中樞多種神經(jīng)遞質(zhì)受體和單胺類轉(zhuǎn)運(yùn)體（如多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體、去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體和5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體等）親和力和選擇性的影響，通常用于考察NPS結(jié)合不同受體及單胺類轉(zhuǎn)運(yùn)體的能力。目前該技術(shù)通常包括飽和結(jié)合實(shí)驗(yàn)、競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合實(shí)驗(yàn)等，可得到配體與受體（轉(zhuǎn)運(yùn)體）結(jié)合的親和力和選擇性等參數(shù)。結(jié)果解釋中最重要的參考指標(biāo)通常包括IC50（半數(shù)抑制濃度），EC50（半數(shù)有效濃度），Kd（標(biāo)記配體的平衡解離常數(shù)，或親和常數(shù)），Ki（抑制劑的抑制常數(shù)，或稱抑制劑的平衡解離常數(shù)）等。NPS結(jié)合其靶點(diǎn)后產(chǎn)生的功能的研究技術(shù)較多，常用的有35S-GTP-γS結(jié)合實(shí)驗(yàn)、胞內(nèi)cAMP濃度測(cè)定、胞內(nèi)鈣濃度測(cè)定、突觸小體釋放/重?cái)z取實(shí)驗(yàn)等，可考察NPS結(jié)合受體或轉(zhuǎn)運(yùn)體后對(duì)受體的激動(dòng)能力或?qū)ι窠?jīng)遞質(zhì)釋放/重?cái)z取的影響。

NPS的在體藥理學(xué)研究則通常采用“顱內(nèi)微透析+HPLC”的分析技術(shù)，研究不同類型NPS對(duì)中樞不同腦區(qū)神經(jīng)元突觸中的重要神經(jīng)遞質(zhì)，如多巴胺（dopamine，DA）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine或serotonin，5-HT）等的濃度變化影響，從而考察或評(píng)估其潛在的致成癮性和危害性。

有關(guān)NPS成癮與濫用的細(xì)胞、受體以及分子水平的研究有助于我們深入地了解NPS依賴形成的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。但是，各種細(xì)胞、受體以及基因等不同層次的神經(jīng)藥理學(xué)研究結(jié)果還是有必要在整體動(dòng)物上，甚至在NPS藥物依賴患者中作進(jìn)一步的探討。因此，對(duì)NPS的依賴性評(píng)估即使有早期神經(jīng)藥理學(xué)研究提供的NPS分子藥理學(xué)和神經(jīng)化學(xué)數(shù)據(jù)，在所獲陽(yáng)性實(shí)驗(yàn)結(jié)果的情況下還應(yīng)通過(guò)整體動(dòng)物的成癮行為研究來(lái)進(jìn)行進(jìn)一步的確認(rèn)。

3 軀體依賴性研究方法

藥物依賴通常包括軀體依賴和精神依賴兩個(gè)方面。目前已建立的模擬人藥物依賴的動(dòng)物模型和一系列評(píng)價(jià)藥物依賴性潛力的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法為NPS的成癮性評(píng)估研究提供了一定的方法學(xué)基礎(chǔ)。當(dāng)用藥者形成依賴于外源性物質(zhì)的存在才能維持正常生理功能的特殊狀態(tài)，即產(chǎn)生了軀體依賴性。軀體依賴引起的戒斷綜合癥主要包括停止使用藥物或減少使用劑量或使用拮抗劑占據(jù)受體后所出現(xiàn)的特殊心理生理癥狀群。

在不同種類的NPS中，目前研究顯示：只有阿片類藥物引起的軀體戒斷癥狀比較明顯，因此，目前評(píng)價(jià)軀體依賴性的方法也僅僅只針對(duì)阿片類藥物。也就是說(shuō)，軀體依賴性研究方法只對(duì)NPS藥理學(xué)分類中屬于阿片類的藥物有效。目前評(píng)價(jià)阿片類藥物軀體依賴性的一般實(shí)驗(yàn)方法主要包括以下三種：自然戒斷試驗(yàn)、催促戒斷試驗(yàn)和替代試驗(yàn)。由于每種方法觀察的指標(biāo)都不相同，通?？山Y(jié)合藥效學(xué)和一般藥理學(xué)表現(xiàn)來(lái)選擇適當(dāng)?shù)姆椒ā?/p>

4 精神依賴性研究方法

具有精神依賴性的藥物通常能明顯改變用藥者的情感和體驗(yàn)，產(chǎn)生一種輕松欣快的感覺(jué)，促使用藥者周期性或連續(xù)地出現(xiàn)感受欣快效應(yīng)的用藥欲望。絕大部分NPS都能夠產(chǎn)生不同程度的精神依賴性。目前對(duì)NPS采用的精神依賴性評(píng)估的整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究方法，主要包括以下四種：

4.1 條件性位置偏愛(ài)（Conditioned Place Preference, CPP）試驗(yàn)

條件性位置偏愛(ài)是1976年建立并逐步完善的一種在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中檢測(cè)藥物獎(jiǎng)賞效應(yīng)的非操作式條件反射的行為藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法。外部環(huán)境不具有藥物的因素，但其與體驗(yàn)藥物效應(yīng)相聯(lián)系，就逐漸會(huì)使用藥者遇到用藥的環(huán)境即可出現(xiàn)要求感受藥物效應(yīng)的欲望，這就是經(jīng)典的巴甫洛夫條件性反應(yīng)。如果藥物使動(dòng)物在伴藥盒停留時(shí)間顯著延長(zhǎng)，表明藥物產(chǎn)生了偏愛(ài)效應(yīng)，其具有獎(jiǎng)賞效應(yīng)和精神依賴性潛力。因此，CPP試驗(yàn)是評(píng)價(jià)藥物精神依賴性的經(jīng)典動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，可評(píng)估藥物濫用潛在威脅和藥物的激勵(lì)效應(yīng)，反映了藥物的條件性強(qiáng)化和獎(jiǎng)賞效應(yīng)。

值得注意的是：盡管CPP試驗(yàn)可評(píng)價(jià)藥物是否具有獎(jiǎng)賞效應(yīng)；同時(shí)作為初篩手段，其結(jié)果可以用于判斷是否進(jìn)行下一步的成癮性評(píng)估，但CPP試驗(yàn)本身不能判斷某種藥物是否具有成癮性，例如自然性獎(jiǎng)賞物質(zhì)巧克力、糖水等均可造成CPP，但通常并不具有成癮的潛質(zhì)。

由于CPP試驗(yàn)所需的實(shí)驗(yàn)設(shè)備簡(jiǎn)單，實(shí)驗(yàn)周期短，因此近年來(lái)在藥物濫用研究領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。國(guó)際上多個(gè)成癮研究實(shí)驗(yàn)室均采用此方法對(duì)不同種類的NPS進(jìn)行了獎(jiǎng)賞效應(yīng)和成癮濫用潛力的評(píng)估[2]。

4.2 自身給藥（Drug self-Administration, DSA）試驗(yàn)

自身給藥試驗(yàn)是本世紀(jì)60年代發(fā)展起來(lái)的行為藥理學(xué)試驗(yàn)方法，我國(guó)于80年代中期開(kāi)始建立此方法。通常意義的自身給藥指的是操作性自身給藥（靜脈自身給藥），而廣義的自身給藥還包括非操作性自身給藥，專門指酒精口服自身給藥（即酒精雙瓶選擇模型）。靜脈自身給藥是動(dòng)物模擬人的主動(dòng)用藥行為，通過(guò)壓桿或者鼻觸的操作式運(yùn)動(dòng)方式來(lái)獲得藥物，反映藥物的強(qiáng)化效應(yīng)，可信度較高并且可以進(jìn)行定量比較。通常具有依賴特性的藥物對(duì)動(dòng)物的覓藥行為和用藥行為均具有強(qiáng)化效應(yīng)，能使動(dòng)物形成穩(wěn)定的操作式條件反射行為；而動(dòng)物的主動(dòng)覓藥行為和復(fù)吸行為均可反映實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)藥物的渴求，因此該方法能客觀評(píng)價(jià)成癮性藥物的成癮潛力。目前國(guó)際上也有不少實(shí)驗(yàn)室采用此方法對(duì)NPS進(jìn)行了成癮性方面的研究[3]。

自身給藥試驗(yàn)裝置一般包括自身給藥系統(tǒng)和自動(dòng)控制系統(tǒng)。目前采用該技術(shù)進(jìn)行藥物濫用潛力評(píng)價(jià)的方法通常有兩種：一種是測(cè)定訓(xùn)練藥物自身給藥行為的獲得，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物如果能夠獲得穩(wěn)定的自身給藥行為，即說(shuō)明藥物具有強(qiáng)化效應(yīng)。另一種是采用替代方法，用參考藥物訓(xùn)練動(dòng)物獲得穩(wěn)定的自身給藥行為后，用測(cè)試藥物替代訓(xùn)練藥物，檢測(cè)動(dòng)物是否能夠維持自身給藥行為，這種方法的優(yōu)點(diǎn)是能夠直觀比較藥物的相對(duì)強(qiáng)化效應(yīng)，但測(cè)試藥物的結(jié)果受初始訓(xùn)練藥物的影響。

從自身給藥試驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)藥物的精神依賴性潛力主要包括三方面：(1) 是否能形成穩(wěn)定的自身給藥行為；(2) 試驗(yàn)藥物是否能替代標(biāo)準(zhǔn)陽(yáng)性對(duì)照藥的自身給藥效能；(3) 變換訓(xùn)練自身給藥的控制程序是否引起動(dòng)物自身給藥行為的改變。一般來(lái)說(shuō)，能夠形成動(dòng)物自身給藥行為的藥物都具有強(qiáng)烈的精神依賴性潛力。

4.3 藥物辨別（Drug Discrimination, DD）試驗(yàn)

藥物辨別試驗(yàn)是一種利用辨別實(shí)驗(yàn)箱和各種訓(xùn)練程序訓(xùn)練動(dòng)物區(qū)分不同藥物的主觀感受并產(chǎn)生與之相應(yīng)的穩(wěn)定的行為反應(yīng)的行為藥理學(xué)方法。該方法可以用來(lái)研究藥物的辨別刺激性質(zhì)，可以判斷一種藥物在控制行為方面是否具有辨別刺激功能，即能否使動(dòng)物辨別或區(qū)分兩種或兩種以上的藥物情形，繼而產(chǎn)生不同的行為反應(yīng)。

藥物辨別試驗(yàn)裝置主要是辨別實(shí)驗(yàn)箱，裝配有自動(dòng)提供定型、定量食物的裝置或電擊懲罰的裝置。辨別箱前壁兩側(cè)裝有兩個(gè)壓桿可供動(dòng)物選擇：一側(cè)為藥物桿，另一側(cè)為非藥物桿。動(dòng)物壓桿反應(yīng)信息的收集、食物獎(jiǎng)勵(lì)或電擊懲罰的實(shí)施均由計(jì)算機(jī)按設(shè)置的程序自動(dòng)控制進(jìn)行。

動(dòng)物藥物辨別行為的形成說(shuō)明藥物有辨別刺激性質(zhì)，可以從以下三方面來(lái)說(shuō)明：1、辨別行為形成的速率達(dá)標(biāo)時(shí)間短，說(shuō)明藥物的辨別刺激效應(yīng)強(qiáng)。2、每個(gè)訓(xùn)練期的首次壓桿正確率愈高，藥物的主觀效應(yīng)愈強(qiáng)。3、延長(zhǎng)藥物辨別訓(xùn)練后應(yīng)正確選擇反應(yīng)的相對(duì)頻率（即準(zhǔn)確性集中度）：集中度高說(shuō)明能持續(xù)選擇正確反應(yīng)；集中度中等說(shuō)明能辨別，但偶有失誤；無(wú)準(zhǔn)確性說(shuō)明沒(méi)有學(xué)會(huì)辨別。美國(guó)成癮研究實(shí)驗(yàn)室采用此方法對(duì)多種合成卡西酮類NPS的成癮性和濫用潛力進(jìn)行了相關(guān)報(bào)道[4]。

4.4 行為敏化（Behavioral Sensitization, BS）試驗(yàn)

行為敏化指反復(fù)、間斷給予某些依賴性藥物（如甲基苯丙胺、可卡因、嗎啡、尼古丁等）后，動(dòng)物對(duì)依賴性藥物的行為效應(yīng)呈進(jìn)行性增加。行為敏化是藥物敏化的一種表現(xiàn)，具體表現(xiàn)為動(dòng)物外在行為的改變。另外，值得注意的是，行為敏化不僅僅是一種動(dòng)物行為學(xué)表現(xiàn)，同時(shí)也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)所謂神經(jīng)敏化的一種表現(xiàn)，涉及受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)和神經(jīng)元的形態(tài)和功能改變，也稱為神經(jīng)可塑性。環(huán)境線索和應(yīng)激狀態(tài)會(huì)對(duì)動(dòng)物的行為敏化產(chǎn)生顯著影響，神經(jīng)可塑性改變?cè)谄渲邪l(fā)揮著重要的作用。不同種類NPS所致的行為敏化通常具有不同的藥理學(xué)機(jī)制。

根據(jù)行為敏化試驗(yàn)的建立過(guò)程，一般將其分為三個(gè)階段，即形成期，轉(zhuǎn)換期以及表達(dá)期。通常認(rèn)為行為敏化形成、轉(zhuǎn)換和表達(dá)的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)并不相同，不同時(shí)期是由不同機(jī)制調(diào)節(jié)的。行為敏化試驗(yàn)反映的是藥物導(dǎo)致的精神運(yùn)動(dòng)性興奮。一般來(lái)說(shuō)，能導(dǎo)致行為敏化的藥物通常具有能產(chǎn)生類似精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀，這類藥物通常具有精神依賴性或有濫用傾向。因此，行為敏化模型是一個(gè)與藥物成癮、復(fù)吸和渴求密切相關(guān)的模型，可用于藥物依賴性的評(píng)價(jià)中。國(guó)際上不少實(shí)驗(yàn)室采用此方法對(duì)合成卡西酮類NPS（如MDPV, 4-MEC等）的精神依賴性或?yàn)E用潛力進(jìn)行了相關(guān)評(píng)估[2,5]。

研究藥物成癮和濫用的動(dòng)物行為藥理學(xué)模型有很多，但沒(méi)有一個(gè)模型能夠完全模擬人類的成癮行為，都只能模擬人類成癮行為的某一個(gè)方面，因此，我們?cè)谟斜匾獙?duì)不同動(dòng)物模型進(jìn)行效度驗(yàn)證的同時(shí)也應(yīng)結(jié)合多種成癮研究動(dòng)物模型結(jié)果來(lái)進(jìn)行綜合判斷。

5 我國(guó)開(kāi)展的NPS成癮性評(píng)估工作

為了更好地配合NPS的打擊和管制工作，及時(shí)提供定罪量刑數(shù)量標(biāo)準(zhǔn)和法律依據(jù)以積極應(yīng)對(duì)此類案件的法律訴訟，研究NPS的成癮性評(píng)估和判定技術(shù)，對(duì)新查獲的NPS提供成癮性和危害性依據(jù)，對(duì)其管制提供正確判斷標(biāo)準(zhǔn)，是目前禁毒實(shí)踐工作中的迫切需要。

在過(guò)去的一年里，國(guó)家毒品實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合國(guó)內(nèi)兩家知名成癮研究機(jī)構(gòu)，通過(guò)前面介紹的多種實(shí)驗(yàn)技術(shù)手段，對(duì)部分種類的NPS進(jìn)行了多種成癮性及濫用潛力的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評(píng)估，得出了部分種類NPS相對(duì)于海洛因或者甲基苯丙胺的成癮性相對(duì)大小。我們通過(guò)CPP試驗(yàn)判斷NPS的獎(jiǎng)賞效應(yīng)；通過(guò)自身給藥試驗(yàn)，判斷NPS的成癮潛力和心理依賴性；通過(guò)藥物辨別試驗(yàn)，評(píng)價(jià)NPS對(duì)海洛因和甲基苯丙胺藥物辨別行為的替代效應(yīng)，及其主觀感受偏向性；通過(guò)行為敏化實(shí)驗(yàn)，判斷NPS對(duì)精神活動(dòng)相關(guān)的行為特征的影響。

在后續(xù)的研究中，我們力爭(zhēng)通過(guò)不同的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，針對(duì)不同種類NPS的藥理學(xué)特性，建立評(píng)估不同類型NPS（尤其是合成大麻素類、合成卡西酮類、苯乙胺類、芬太尼類）成癮性的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)技術(shù)和操作流程。力爭(zhēng)合理建立不同類型NPS與傳統(tǒng)阿片類毒品海洛因及精神興奮類毒品甲基苯丙胺的成癮性比較換算體系，為國(guó)家對(duì)NPS的打擊和管制提供科學(xué)的依據(jù)。

6 結(jié)語(yǔ)

本文對(duì)目前國(guó)內(nèi)外常用的NPS成癮性評(píng)估方法以及我國(guó)開(kāi)展的NPS成癮性評(píng)估工作進(jìn)行了簡(jiǎn)單介紹，對(duì)國(guó)際上日益泛濫的NPS進(jìn)行成癮性評(píng)估可為其管控提供成癮性及濫用潛力的科學(xué)評(píng)價(jià)依據(jù)，為公安執(zhí)法和司法實(shí)踐提供毒品定罪量刑數(shù)量標(biāo)準(zhǔn)和法律的參考依據(jù)。該項(xiàng)工作所獲得的成果將極大提高公安和司法部門打擊NPS違法和犯罪活動(dòng)的能力，促進(jìn)禁毒工作朝著更加現(xiàn)代化、科學(xué)化的方向邁進(jìn)。

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