王倩瀅 鐘時勛

重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科(重慶400016)

突發(fā)性耳聾(sudden deafness,SD)為耳鼻咽喉科常見急癥之一，是指在3天內出現(xiàn)的原因不明的急性感音神經性聽力下降。我國的《突發(fā)性聾診斷和治療指南（2015）》指出,其聽力下降需滿足在至少兩個相鄰頻率上,聽力下降不小于20dB HL[1]。該病起病急，病程短，患者主觀感受較強，部分病人伴有耳鳴、眩暈、焦慮等癥狀。該病雖具有一定自愈傾向，但如不及早干預、治療，仍有部分病人預后不佳，嚴重者可影響病人的生活、工作。該病常見誘因包括血管因素、病毒感染、自身免疫性疾病、傳染性疾病等。在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中,可出現(xiàn)內耳血管痙攣、微循環(huán)障礙、血管栓塞、膜迷路積水、內耳毛細胞損傷等多種病理改變。目前研究仍不能完全闡明其病因及發(fā)病機制，故在疾病的治療與預防上，仍存在一定難度。研究指出，纖維蛋白原的升高在突聾的發(fā)病中起著重要作用，升高的纖維蛋白原水平會增加血液粘度，同時降低內皮的完整性，故使用絳纖類藥物是一種有效的治療手段[2-3]。病毒感染可引起內耳血管的內膜腫脹，從而導致血液循環(huán)減少，早期使用巴曲酶可增加局部血液循環(huán)，提高治療有效率[4]。巴曲酶作為凝血酶類似物，被廣泛運用于突發(fā)性耳聾急性期的臨床治療中。研究表明，在常規(guī)治療上加用巴曲酶，可提高突發(fā)性耳聾的治愈率[5]。Shiraishi T等人發(fā)現(xiàn)[6]，巴曲酶對不同聽力損失的患者，有較為明顯的療效差異，故巴曲酶是否對各種類型的突聾均有療效需進一步探討。本文將針對巴曲酶對各型突聾治療效果及安全性進行討論。

1 巴曲酶治療突發(fā)性耳聾依據(jù)

1.1 突發(fā)性耳聾的分型

目前突發(fā)性耳聾的臨床治療手段多樣，多數(shù)研究者更傾向于將其進行分型診療[7]。患者聽力下降頻率及程度不同，在聽力測試中可表現(xiàn)為不同的聽力曲線，根據(jù)其聽力曲線的不同，臨床中常將突發(fā)性耳聾分為：低頻下降型、高頻下降型、平坦下降型及全聾型[1]。各類型突發(fā)性耳聾可能存在著不同的病因及發(fā)病機制，在治療上有必要以其可能存在的病理機制作為治療靶點，進行分型治療[8]。

1.2 內耳血供特點

耳蝸位于顳骨內，內耳血供較單一，主要來源于迷路動脈，該動脈為末梢動脈，可與頸內外動脈的分支形成十分纖細的吻合枝[9]。當迷路動脈出現(xiàn)血栓栓塞、血管痙攣等急性病變時，纖細的吻合枝不能形成有效側枝循環(huán)代償，內耳則會出現(xiàn)急性缺血缺氧。在缺氧狀態(tài)下，血管內皮細胞受損，氧自由基清除酶活性降低、氧自由基增加，進一步加重內耳毛細胞損害[10]。

1.3 巴曲酶作用機制及安全性

巴曲酶為巴西槍蝰（Bothrops atrox）蛇毒毒液提取精制的絲氨酸蛋白酶單成分制劑，由232個氨基酸組成的糖肽，具有廣泛的生物學效應[11]。一方面，突發(fā)性耳聾與微循環(huán)障礙有關，巴曲酶主要作用于纖維蛋白原分子，可通過促進組織型纖溶酶原激活物(t-PA)的釋放、分解纖維蛋白原、降低外周血管阻力等，溶解內耳微小血栓，增加外周血管灌注量，改善內耳缺氧缺血狀態(tài)；另一方面，在突發(fā)性耳聾患者中，可出現(xiàn)由于缺血缺氧及缺血后在再灌注導致毛細胞及神經進一步受損，而巴曲酶有一定神經保護作用，可改善由于缺血缺氧導致的神經損傷，從而改善預后。同時，巴曲酶在治療過程中不會活化凝血因子XIII，減少預后不良的危險因素[12-14]。

靜脈給藥后，巴曲酶可經血液循環(huán)分布至全身，主要由肝臟、腎臟代謝，最后大部分經由腎臟排出。故嚴重肝腎功能障礙的患者不宜使用巴曲酶進行溶栓治療。動物實驗指出[15]，巴曲酶具有良好的安全性，在安全使用劑量中，未對大鼠的肝功能產生影響，ALT、AST、ALP、總膽紅素、總蛋白等，與未治療組相比，沒有明顯差異。

金輝等人納入了18篇文獻進行Meta分析[16]，發(fā)現(xiàn)巴曲酶治療突發(fā)性耳聾的總有效率顯著高于對照組，且不良反應少，少數(shù)患者用藥后出現(xiàn)耳鳴、眩暈、惡心、嘔吐，局部紫癜、轉氨酶升高等不良反應，在停藥后癥狀可緩解?？烧J為，巴曲酶在突發(fā)性耳聾的治療中安全有效。

2 巴曲酶在不同類型突聾中的應用

2.1 低頻下降型突聾

低頻下降型突聾其聽力損失主要在1000Hz頻率及其以下，因該頻率與日常聽覺頻率相近，故易早期發(fā)現(xiàn)，預后最好。該型常伴耳悶、低調型耳鳴、自聽增強等癥狀[17]。有學者認為，低頻下降型突發(fā)性耳聾的發(fā)病機制主要為內淋巴系統(tǒng)機械性阻塞、血管紋功能障礙等多種原因引起的內淋巴循環(huán)障礙，導致膜迷路積水。朱江彬、郝宗生等人在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)[18]，在低頻型突聾中，加用巴曲酶后治療有效率僅稍有提高，與常規(guī)組治療有效率比較，其數(shù)據(jù)并無統(tǒng)計學意義。張祥寶等人[19]的臨床試驗也得出的相似結論，對照組予以常規(guī)治療+鼓室內注射甲潑尼龍，觀察組在對照組基礎上加用巴曲酶，對照組與觀察組中低頻下降型突聾患者均痊愈，認為因低頻型突聾預后好，可不常規(guī)加用巴曲酶。Jung AR等人認為[20]，在低頻下降型突聾的治療中，口服類固醇激素及脫水治療效果好，不建議常規(guī)使用血管擴張劑、血液循環(huán)增強劑治療。Shiraishi T等人持相反觀點[4]，他們認為在低中頻聽力損失的突發(fā)性耳聾的早期階段，增強血液循環(huán)的措施是有必要的，絳纖治療對低中頻突聾有臨床意義。低頻型突聾主要為蝸頂毛細胞受損，此處代謝較低，正常代謝耗氧量少，血供較蝸底豐富，在缺氧環(huán)境下耐受性也較好，蝸頂毛細胞水腫損傷后恢復較為容易，故其預后較好。綜合考慮患者治療費用、用藥安全等方面，因低頻型突聾自愈率高，且早期干預治療效果好，建議巴曲酶不作為常規(guī)治療藥物。但目前認為低頻性與膜迷路積水密切相關，復發(fā)率相對較高[8]，故使用巴曲酶是否能提高患者長期療效，減少復發(fā)幾率，需要進一步證實。

2.2 高頻下降型突聾

高頻下降型突聾主要表現(xiàn)為2000Hz及以上頻率聽力受損，常伴耳鳴，且耳鳴癥狀較為明顯，病情早期，耳鳴可掩蓋聽力受損，延誤治療時機[21]。該型突聾主要是由于各種原因導致毛細胞損傷所致。Hayashi Y等人動物實驗證實[22]，當高頻區(qū)聽力受損時，可出現(xiàn)該聽力區(qū)域毛細胞的損傷。高頻聽力區(qū)毛細胞主要分布于蝸底，此處代謝、耗能較高，毛細胞更加脆弱，更容易受到毒性刺激和自由基的傷害[23-24]。在缺氧缺血環(huán)境下，毛細胞極易水腫變性，毛細胞的損傷是不可逆的，治療中恢復其功能較為困難，故治療效果最差，最終導致聽力損失。動物實驗發(fā)現(xiàn)[25]，豚鼠耳蝸出現(xiàn)微循環(huán)障礙后，隨著時間的推移，最終會出現(xiàn)耳蝸的缺血壞死。即使在缺血30分鐘后恢復耳蝸血供，也不能恢復耳蝸電位。由此證明30分鐘或更長時間的缺血會造成耳蝸不可逆轉的損傷。因高頻下降突聾發(fā)病早期癥狀易被耳鳴覆蓋，導致部分患者不能及時就診，錯過最佳溶栓時機，即使進行溶栓治療仍不能提高聽力。

有部分研究表明[26]，在微循環(huán)障礙的病理基礎下，會降低機體內超氧化物歧化酶(SOD)的生物活性，導致體內氧自由基清除減少。氧自由基水平上升，致使產生大量過氧化物及代謝產物，加重內耳毛細胞受損，使聽神經發(fā)生變性。故在高頻下降型突聾的治療中，可將保護毛細胞、恢復神經功能作為治療靶點，盡可能挽救聽力。吳桂卿[27]等人認為，巴曲酶具有保護神經、促進神經功能恢復等功能。動物實驗也指出[28]，在發(fā)生缺血再灌注時，使用巴曲酶有能有效減輕NO的神經毒性作用，保護神經功能。巴曲酶的相關動物實驗證實[29-31]，巴曲酶可以通過促進血管內皮生長因子（VEGF）的表達來降低細胞的凋亡水平，調控胰島素樣生長因子(IGF-1)的水平。IGF-1可通過保護毛細胞、減輕神經毒性等作用，產生保護神經的作用，在突聾的治療中取得較好效果[32]。周梓昭[33]臨床研究表明巴曲酶治療中高頻型突聾效果優(yōu)于地塞米松，認為巴曲酶在突聾的治療中，不僅能溶栓、降低血液粘稠度，同時能保護神經細胞，減輕毛細胞損傷。由于相關研究不多，臨床上缺乏數(shù)據(jù)支持巴曲酶能有效提高高頻型突發(fā)性耳聾的治愈率，需進一步收據(jù)大量數(shù)據(jù)進行療效分析。

2.3 全頻下降型突聾

全頻下降型突發(fā)型耳聾是指聽力在所有頻率均受損的突發(fā)性耳聾，其中根據(jù)聽力下降程度不同，又分為平坦下降型和全聾型。平坦下降型突聾是指在250-8000Hz各頻率處聽力均有下降的突聾類型，其下降程度較輕，平均聽閾≤80dB HL,聽力曲線呈一較平坦型曲線，其主要發(fā)病機制為血管紋功能障礙或內耳血管痙攣，預后較好。全聾型也表現(xiàn)為全部頻率聽力下降，但其聽力損失重，平均聽閾值＞80dB HL，多由內耳血管栓塞、血栓形成引起，預后差[1,34-35]。兩者發(fā)病均與內耳血管功能障礙有關，故治療靶點一致，在于解決微循環(huán)障礙。巴曲酶可通過溶解纖維蛋白原、降低血液黏度、增加血液流動性、擴張外周血管等機制，增加有效灌注量，改善局部缺血缺氧狀態(tài)。

湯劍芳等人認為[36]，巴曲酶能選擇性激活血管內皮細胞鈣離子依賴的固有型一氧化氮合酶(即cNOS)，影響血管NO生成，可起到擴張血管作用，降低外周阻力。劉華森、譚國杰等研究表明[37]，平坦下降型突聾患者加用巴曲酶治療后，其血漿纖維蛋白原水平下降顯著，全血黏度較常規(guī)組明顯降低。部分臨床試驗證實[38-39]，在全頻下降的突發(fā)性耳聾治療中，巴曲酶可提高治療有效率、改善突聾患者預后，建議在全頻型突聾中常規(guī)使用巴曲酶治療。

在巴曲酶的治療劑量上，中國突聾診療指南推薦使用方案為首劑10BU,隨后每隔一日使用一次，每次5BU，使用前應監(jiān)測纖維蛋白原，當纖維蛋白原＜1.0 g/L時，應及時停藥[1]。張聰?shù)热苏J為[40]，大劑量巴曲酶治療(10 BU/次隔日1次)更容易維持體內穩(wěn)定的血藥濃度，使內耳局部巴曲酶濃度保持在較高水平，因此相較于小劑量使用巴曲酶（首劑10BU，后5 BU/次隔日1次），大劑量可取得更好的療效。

3 結論

隨著對突發(fā)性耳聾認識的改變，目前普遍認為不同的聽力曲線圖提示可能存在不同的發(fā)病機制，針對不同的發(fā)病機制，予以分型治療，改善患者預后[41]。

大量研究表明巴曲酶能改善突聾患者預后，提高治愈率，但在臨床應用中，需綜合考慮療效、用藥安全性及患者治療負擔，巴曲酶是否有必要運用于各種突發(fā)性耳聾的治療中，需要進一步探討。通過查閱大量文獻，分析巴曲酶治療突發(fā)性耳聾有以下機制：(1)溶栓；(2)增強血液流動性；(3)降低外周血管阻力；（4）減少神經損害。

綜上所述，巴曲酶雖能提高突聾的總治療有效率，但是在不同類型聽力損失中，作用結果存在著一定差異。低頻下降型突聾與各種原因引起的膜迷路積水有關，該型預后最佳，且有自愈傾向，使用巴曲酶治療收益不大，但是否能提高長期療效及減少復發(fā)率，需進一步研究及探討。高頻下降型突聾主要由于毛細胞損害所致，因毛細胞損害不可逆，z治療效果最差。故保護毛細胞及神經可成為有效的治療靶點。從理論上來說，巴曲酶可保護神經功能、減少細胞凋亡，提高治療有效率。但現(xiàn)目前缺乏數(shù)據(jù)支持，故仍需進一步搜集大量數(shù)據(jù)，進行談論與分析。全頻型突聾主要與血管功能障礙、血栓形成有關，巴曲酶能降低血漿纖維蛋白原、擴張外周圍血管、改善循環(huán)，使患者受益，在全頻型突聾的治療中，建議常規(guī)使用巴曲酶治療。

在使用劑量上，現(xiàn)目前我國突聾診療指南推薦使用首劑10BU+維持劑量5BU的方案[1]。鄒健華研究發(fā)現(xiàn)[42]，在使用巴曲酶首劑加倍后，治療有效率高于對照組，提倡在使用巴曲酶治療時應采取首劑加倍，更有助于疾病的恢復。張聰?shù)热苏J為應予大劑量巴曲酶治療更加有效[40]，其能使局部巴曲酶維持在較高的血藥濃度，增強局部溶栓效果，但該研究缺乏對該劑量用藥安全性的報道。在未來的研究中，可進一步研究巴曲酶在不同聽力曲線類型、不同聽力損失程度的突發(fā)性耳聾中的用法用量，是否可根據(jù)聽力損失類型及程度的不同做出調整，實現(xiàn)安全、有效、個體化用藥。

已證實巴曲酶能提高突發(fā)性耳聾治療有效率，但由于各型突聾的發(fā)病機制及預后不同，故巴曲酶在各型突聾上的區(qū)別使用能加強治療的針對性。實現(xiàn)突發(fā)性耳聾的個體化治療，達到有效改善患者預后、減輕患者負擔的目的。

參考文獻

1 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會,中華醫(yī)學會耳鼻咽喉頭頸外科學分會.突發(fā)性聾診斷和治療指南(2015)[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志.2015,50(06):443-447.Chinese Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery Society of Chinese Medical Association,Editorial Board of Chinese Journal of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery.Chinese Journal of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery.Guideline of Diagnosis and Treatment of Sudden Deafness(2015)[J].Chinese Journal of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery,2015,50(6):443-447.

2 Park YA,Kong TH,Seo YJ,et al.A Sustained Increase of Plasma Fibrinogen in Sudden Sensorineural Hearing Loss Predicts Worse Outcome Independently[J].Am J Otolaryngol,2017,38(4):484-487.

3 Heigl F,Hettich R,Suckfuell M,et al.Fibrinogen/LDL Apheresis as Successful Second-line Treatment of Sudden Hearing Loss：A Retrospective Study on 217 Patients[J].Atherosclerosis Supplements,2009,10(5):95-101.

4 Shiraishi T,Kubo T,Matsunaga T.Chronological Study of Recovery of Sudden Deafness Treated with Defibrinogenation and Steroid Therapies[J].Acta Otolaryngol,1991,111(5):867-871.

5 王娜.巴曲酶注射液治療突發(fā)性聾的系統(tǒng)評價[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析.2016,16(9):1239-1241.WANG N.Meta-analysis on Batroxobin Injections in Treatment of Sudden Nerve Deafness[J].Evaluation and Analysis of Drug-use in Hospitals of China,2016,16(9):1239-1241.

6 Shiraishi T,Kubo T,Okumura S,et al.Hearing Recovery in Sudden Deafness Patients Using a Modified Defibrinogenation Therapy[J].Acta Otolaryngol Suppl,1993,501:46-50.

7 王秋菊,冰丹.突發(fā)性聾的分型診治與臨床研究新進展[C].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志.2016,30(14):1095-1099.Wang QJ,Bing D.New Progress in Classification and Treatment of Sudden Sensorineural Hearing Loss[C].Journal of Clinical Otorhinolaryngology,2016,30(14):1095-1099.

8 馬鑫,古麗波斯坦.買買提艾力,靜媛媛等.突發(fā)性聾分型的再認識[A].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志.2016,30(14):1127-1130.Ma X,MaiMaiTiAiLi G,Jing YY,et al.The Reclassification of Sudden Deafenss[A].Journal of Clinical Otorhinolaryngology,2016,30(14):1127-1130.

9 Tianying R,Nuttall AL,Miller JM.Contribution of the Anterior Inferior Cerebellar Artery to Cochlear Blood Flow in Guinea Pig：A Model-based Analysis[J].Hear Res,1993,71(1/2):91-97.

10 任玉軍.巴曲酶聯(lián)合銀杏達莫對突發(fā)性耳聾患者聽力及血液流變學的影響[A].海南醫(yī)學院學報.2016,22(21):2570-2576.Ren YJ.Effect of Batroxobin Combined with Ginkgo Dipidamolum on Hearing and Hemorheology in Patients with Sudden Hearing Loss[A].Journal of Hainan Medical University,2016,22(21):2570-2576.

11 蘇加林,姜志勝,唐朝樞等.巴曲酶的擴血管作用及其機制探討[J].中國藥理學通報.1998,14(3):229-231.Su JL,Jiang ZS,Tang CS,et al.Study on the Vascular Effect and its Mechanism of Batroxobin[J].Chinese Pharmacological Bulletin,1998,14(3):229-231.

12 鄭子華,朱曉霞,甘慧等.巴曲酶在比格犬體內的藥代動力學及藥效學研究[A].藥學學報.2013,48(8):1307-1311.Zheng ZH,Zhu XX,Gan H,et al.Pharmacodynamics and Pharmacokinetics of Batroxobin in Beagle dog[A].Acta Pharmaceutica Sinica,2013,48(8):1307-1311.

13 Serrano SMT.The Long Road of Research on Snake Venom Serine Proteinases[J].Toxicon,2013,62(2):19-26.

14 Fasano T,Pilia A,Vecchia L,et al.In Response to In Reference to Laboratory Assessment of Sudden Sensorineural Hearing Loss:A Case-Control Study[J].Laryngoscope,2017,127(11):E421.

15 Kim OH,Cho KS,Seomun Y,et al.Acute and Repeated Dose(28 days)Toxicity Studies in Rats and Dogs of Recombinant Batroxobin,A Snake Venom Thrombin-like Enzyme Expressed from Pichia Pastoris[J],Toxicon,2017,129:153-163.

16 金輝,梁耕田,羅四維等.巴曲酶治療突發(fā)性耳聾效果及安全性隨機對照試驗的Meta分析[A].中國當代醫(yī)藥.2015,22(34):4-8,10.Jin H,Liang GT,Luo SW,et al.Batroxobin in the Safety and Effectiveness of Treatment for Sudden Deafness:A Meta-analysis of Randomized Controlled Trial[A].China Modern Medicine,2015,22(34):4-8,10.

17 周恩,劉斌,趙鵬等.低頻型突聾伴耳悶脹感患者耳悶脹感特征及與突聾的關系[A].中華耳科學雜志.2017,15(2):201-206.Zhuo E,Liu B,Zhao P,et al.Characteristics of Ear Fullness in Patients with Low Frequency Sudden Deafness and their Relationship[A].Chinese Journal of Otology,2017,15(2):201-206.

18 朱江彬,郝宗生,陳濤等.巴曲酶治療低中頻下降型突發(fā)性聾的臨床觀察[B].天津醫(yī)科大學學報.2016,22(5):459-460.Zhu JB,Hao ZS,Chen T,et al.Clinical Observation on the Treatment of Low-medium Frequency Sudden Deafness by Batroxobin[B].Journal of Tianjin Medical University,2016,22(5):459-460.

19 張祥寶,胡寶華.巴曲酶聯(lián)合早期鼓室內注射甲潑尼龍琥珀酸鈉治療突發(fā)性聾[J].中國耳鼻咽喉頭頸外科.2017,24(1):46-48.Zhang XB,Hu BH.The Treatment of Sudden Deafness with the Batroxobin Combine Injection of Methylprednisolone[J].Chinese Archives of Otolaryngology-Head and Neck Surgery,2017,24(1):46-48.

20 Jung AR,Kim MG,Kim SS,et al.Clinical Characteristics and Prognosis of Low Frequency Sensorineural Hearing Loss without Vertigo[J].Acta Otolaryngol,2016,136(2):159-163.

21 羅宏偉,李玉環(huán),侯慶軍.巴曲酶注射液聯(lián)合甲強龍和金納多治療不同類型突發(fā)性耳聾臨床療效觀察[A].中國臨床醫(yī)生.2014,42(7):82-83.Luo HW,Li YH,Hou Qj.The Effect of Batroxobin Combine with Methylprednisolone and Ginaton on Different Types of Sudden Deafness[A].Chinese Journal for Clinicians,2014,42(7):82-83.

22 Hayashi Y,Yamamoto N,Nakagawa T,et al.Insulin-like Growth Factor 1 Inhibits Hair Cell Apoptosis and Promotes the Cell Cycle of Supporting Cells by Activating Different Downstream Cascades after Pharmacological Hair Cell Injury in Neonatal Mice[J].Mol Cell Neurosci,2013,56:29-38.

23 Choo OS,Yang SM,Park HY,et al.Differences in Clinical Characteristics and Prognosis of Sudden Low-and High-frequency Hearing Loss[J].Laryngoscope,2017,127(8):1878-1884.

24 Psillas G,Ouzounidou S,Stefanidou S,et al.Hyperbaric Oxygen as Salvage Treatment for Idiopathic Sudden Sensorineural Hearing Loss[J].B-ENT,2015,11(1):39-44.

25 Tsuji S,Tabuchi K,Hara A,et al.Long-term Observations on the Reversibility of Cochlear Dysfunction after Transient Ischemia[J].Hear Research,2002,166(1-2):72-81.

26 余露,駱文龍.耳蝸微循環(huán)障礙和再灌注損傷與突發(fā)性耳聾的關系[A].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生.2016,32(3):380-383．Yu L,Luo WL.The Relationship between Ischemia-reperfusion of Cochlea and Sudden Deafness[A].Modern Medicine&Health,2016,32(3):380-383．

27 吳桂卿,朱淑英.巴曲酶治療突發(fā)性耳聾療效分析[A].淮海醫(yī)藥.2016,34(5):593-594.Wu GQ,Zhu SY.The Analysis of the Curative Effect of Batroxobin in the Treatment of Sudden Deafness[A].Journal of Huaihai Medicine,2016,34(5):593-594.

28 匡培根,淘沂,田亞等.巴曲酶對大鼠缺血再灌注損傷的保護作用-降低NO神經毒性作用[J].臨床神經病學雜志.1995,8(6):329-331.Kuang PG,Tao X,Tian YP,et al.Neuroprotactive Effect of Batroxobin in Ischemic/reperfusion Injury of Rats(Decrease of Cerebral NO Concentration)[J].Journal of Clinical Neurology,1995,8(6):329-331.

29 Fan H,Liu X,Tang HB,et al.Protective Effects of Batroxobin on Spinal Cord Injury in Rats[J].Neurosci Bull,2013,29(4):501-508.

30 Yu H,Lin B,He Y,et al.Batroxobin Protects Against Spinal Cord Injury in Rats by Promoting the Expression of Vascular Endothelial Growth Factor to Reduce Apoptosis[J].Exp Ther Med,2015,9(5):1631-1638.

31 王宇石,程門雪,楊薇等.糖尿病大鼠周圍神經IGF-1及VEGF的動態(tài)表達及巴曲酶對其的影響[J].中風與神經疾病雜志.2009,26(5):563-567.Wang YS,Chen MX,Yang W,et al.The Dynamic Expression of IGF-1 and VEGF and the Impact of Batroxobin on it in Peripheral Nerve of Diabetic rats[J].Journal of Apoplexy and Nervous Diseases,2009,26(5):563-567.

32 Nakagawa T,Yamamoto M,Kumakawa K,et al.Prognostic Impact of Salvage Treatment on Hearing Recovery in Patients with Sudden Sensorineural Hearing Loss Refractory to Systemic Corticosteroids:A Retrospective Observational Study[J].Auris Nasus Larynx,2016,43(5):489-494.

33 周梓昭,余少華,秦春彥等.不同藥物治療中高頻下降突發(fā)性耳聾的效果比較[A].中國當代醫(yī)藥.2015，22(3):122-124.Zhou ZZ,Yu SH,Qin CY,et al.Effect Comparison of Different Drugs Treating Sudden Deafness of Medium-high Frequency Decline[A].China Modern Medicine,2015,22(3):122-124.

34 Fasano T,Pertinhez TA,Tribi L,et al.Laboratory Assessment of Sudden Sensorineural Hearing Loss:A Case-control Study[J].Laryngoscope,2017,127(10):2375-2381.

35 Wen YH,Chen PR,Wu HP.Prognostic Factors of Profound Idiopathic Sudden Sensorineural Hearing Loss[J].Eur Arch Otorhinolaryngol,2014,271(6):1423-1429.

36 湯劍芳,劉慧巧,傅江濤.巴曲酶聯(lián)合銀杏達莫注射液治療對突發(fā)性耳聾患者血清ET、NO、SOD、sVCAM-1水平的影響[A].中國生化藥物雜志.2017,4(37):210-212.Tang JF,Liu HQ,Fu JT.Curative Efficacy of Batroxobin Combine with Ginkgo Injection in Treatment of Sudden Deafness and its Effects on Serum ET、NO、SOD、sVCAM-1[A].Chinese Journal of Biochemical Pharmaceutics,2017,4(37):210-212.

37 劉華森,譚國杰,伍紹國等.巴曲酶治療平坦型突發(fā)性耳聾的效果及對纖維蛋白原等指標的影響[A].中國當代醫(yī)藥.2016,23(15):115-117.Liu HS,Tan GJ,Wu SG,et al.Effect of Batroxobin in Treating Flat Type Sudden Deafness and the Impact on Fibrinogen[A].China Modern Medicine,2016,23(15):115-117.

38 郭小平,陳娟,張勁等..巴曲酶治療全頻型突發(fā)性耳聾的療效分析[J].中華全科醫(yī)學.2013,11(4):532-533.Guo XP,Chen J,Zhanf J,et al.The Effectiveness Analysis of Batroxobin in Treatment of the Wide Frequency Sudden Deafness[J].Chinese Journal of General Practice,2013,11(4):532-533.

39 張靖華,吳麗萍,陳英武等.巴曲酶敏感程度與全頻下降型突發(fā)性聾預后的相關性[J].實用醫(yī)學雜志.2017,33(11):1854-1856.Zhanf JH,Wu LP,Chen YW,et al.The Correlation between the Sensitivity of Batroxobin and the Prognosis of Wide Frequency Sudden Deafness[J].The Journal of Practical Medicine,2017,33(11):1854-1856.

40 張聰,唐玲,楊曉琦等.大劑量巴曲酶治療平坦型和全聾型突發(fā)性聾的療效觀察[A].實用臨床醫(yī)藥雜志.2017,21(7):150-151.Zhanf C,Tang L,Yang XQ,et al.Observation of Curative Effect of Large Dose Batroxobin in the Treatment of Wide Frequency Sudden Deafness[A].Journal of Clinical Medicine in Practice,2017,21(7):150-151.

41 Oya R,Horii A,Akazawa H,et al.Prognostic Predictors of Sudden Sensorineural Hearing Loss in Defibrinogenation Therapy[J].Acta Otolaryngol,2016,136(3):271-276.

42 鄒健華.巴曲酶首劑加量治療突發(fā)性耳聾患者凝血功能的變化及其療效分析[A].中國耳鼻咽喉顱底外科雜志.2014,20(3):211-214.Zou JH.Changes of Coagulation Function and Therapeutic Effect of Batroxobin with Added Initial Dosage in the Treatment of Sudden Deafness[A].Chinese Journal of Otorhinolaryngology-Skull Base Surgery,2014,20(3):211-214.