姜 渭 李舒麗 李春英

白癜風(fēng)是一種進(jìn)展性皮膚色素脫失性疾病，由皮膚和(或)毛囊的功能性黑素細(xì)胞的減少或缺失引起。該病的患病率約為0.5%～1.0%，局部或泛發(fā)性色素脫失形成白斑為該疾病特征。目前針對白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制，有如下幾種可能理論：氧化應(yīng)激、自身免疫、環(huán)境因素及遺傳機(jī)制等。與其他多發(fā)皮膚病比較，白癜風(fēng)在治療方面的進(jìn)展相對緩慢。

他汀類藥物是一類羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，為目前治療高脂血癥和心血管系統(tǒng)疾病一線藥物。大量證據(jù)表明，他汀類藥物在清除自由基產(chǎn)物、保護(hù)抗氧化系統(tǒng)及調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答上有較好作用，可應(yīng)用于多種氧化應(yīng)激及自身免疫相關(guān)疾病的治療[1-3]。本文圍繞他汀類藥物與白癜風(fēng)在氧化應(yīng)激及免疫調(diào)節(jié)方面的研究進(jìn)展，探討他汀類藥物在治療白癜風(fēng)方面的可能及應(yīng)用前景。

1 他汀類藥物在白癜風(fēng)氧化應(yīng)激調(diào)控方面的作用

黑素細(xì)胞位于表皮基底層，通過系列氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生黑素，抵御紫外線損傷。在黑素合成過程中會有大量活性氧成分產(chǎn)生，因而黑素細(xì)胞更易受到氧化應(yīng)激損傷[4]。已有較多證據(jù)表明累積活性氧成分可導(dǎo)致黑素細(xì)胞DNA損害、脂質(zhì)及蛋白質(zhì)過氧化，是白癜風(fēng)患者黑素細(xì)胞減少的重要病理生理基礎(chǔ)[5]。研究發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)患者黑素細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶活性及功能降低[6]。有證據(jù)表明，他汀類藥物能通過清除自由基產(chǎn)物和恢復(fù)抗氧化酶活性的機(jī)制而在氧化應(yīng)激方面起到治療效果[1]。在雙氧水誘導(dǎo)成骨細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷模型中，辛伐他汀治療使其氧化應(yīng)激損傷程度降低，進(jìn)一步證明他汀類藥物抗氧化應(yīng)激的作用[7]。在糖尿病-高脂血癥大鼠模型中，他汀類藥物通過上調(diào)細(xì)胞內(nèi)輔酶Q水平進(jìn)而改善抗氧化系統(tǒng)[8]。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)為一種重要的抗氧化酶并且該酶活性在白癜風(fēng)患者降低。對此，有人發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可通過上調(diào)cAMP可促進(jìn)黑素生成、黑素干細(xì)胞增殖及增強(qiáng)(G-6-PD)活性[9]。也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可通過提高細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用[10]。

我們課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)患者黑素細(xì)胞 Nrf2-ARE通路激活障礙，導(dǎo)致其下游血色素加氧酶-1(HO-1)表達(dá)下調(diào)，是導(dǎo)致白癜風(fēng)患者黑素細(xì)胞氧化應(yīng)激及死亡的關(guān)鍵[11,12]。有人也發(fā)現(xiàn)Nrf2還可上調(diào)相應(yīng)的下游基因并合成過氧化氫酶、谷胱甘肽還原酶及NQO1等在黑素細(xì)胞中起至關(guān)重要作用的抗氧化物質(zhì)[13]。Jang等發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可通過促進(jìn)Nrf2核轉(zhuǎn)位誘導(dǎo)HO-1表達(dá)來進(jìn)一步產(chǎn)生抗氧化應(yīng)激治療效果[14]。此外，尚有人在體外發(fā)現(xiàn)角質(zhì)細(xì)胞通過SIRT1激活A(yù)kt-ASK1信號進(jìn)而調(diào)節(jié)MAPK通路，使凋亡分子表達(dá)下調(diào)而改善氧化應(yīng)激及黑素細(xì)胞死亡[15]。此外還有證據(jù)表明他汀類藥物可通過上調(diào)SIRT1通路表達(dá)而增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化能力[16]。以上證據(jù)提示我們，他汀類藥物可能通過提高細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度、誘導(dǎo)Nrf2通路及上調(diào)SIRT1通路調(diào)控白癜風(fēng)氧化應(yīng)激狀態(tài)，從而起到治療效果，這也為治療白癜風(fēng)提出可能的治療方案和新的前景。此外，還有學(xué)者認(rèn)為他汀類藥物可通過改善黑素細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷來進(jìn)一步預(yù)防黑素細(xì)胞表達(dá)新的抗原表位，間接調(diào)節(jié)自身免疫應(yīng)答并給白癜風(fēng)患者帶來獲益[5]。

2 他汀類藥物在白癜風(fēng)免疫調(diào)節(jié)方面的作用

大量證據(jù)表明，白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制與自身免疫有密切關(guān)聯(lián)。Michelsen發(fā)現(xiàn)局灶型白癜風(fēng)和泛發(fā)型白癜風(fēng)分別由體液免疫和細(xì)胞免疫介導(dǎo)黑素細(xì)胞破壞[17]。研究發(fā)現(xiàn)，將正常人皮膚移植至接受白癜風(fēng)患者血漿的裸鼠，正常皮膚出現(xiàn)了白癜風(fēng)樣表現(xiàn)[18]。有人發(fā)現(xiàn)在白癜風(fēng)患者血清中存在抗黑素細(xì)胞抗體且疾病嚴(yán)重程度與抗體滴度成正相關(guān)，隨后，人們分別在發(fā)現(xiàn)針對黑素小體中的酪氨酸酶、gp100/Pmel17、酪氨酸相關(guān)蛋白1和2的抗體[5]。上述發(fā)現(xiàn)確定體液免疫在其發(fā)病中的作用。有研究表明，他汀類藥物可通過抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)分泌抑制B細(xì)胞分化、特異性抗體形成及抗原提呈細(xì)胞成熟來調(diào)節(jié)體液免疫[3,19]。表明他汀類藥物可能調(diào)節(jié)白癜風(fēng)患者異常體液免疫，從而起到治療效果。

在細(xì)胞免疫方面，Laddha等發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者皮損有大量細(xì)胞毒性T細(xì)胞、輔助T細(xì)胞(Th細(xì)胞)及巨噬細(xì)胞的浸潤，其中黑素細(xì)胞特異性的皮膚歸巢CD8+T細(xì)胞可誘導(dǎo)黑素細(xì)胞死亡[5]。Mohamed等在多發(fā)性硬化動物模型中發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以通過抑制單核細(xì)胞浸潤而減輕臨床癥狀[20]。此后有研究明確，他汀類藥物可通過抑制T細(xì)胞而達(dá)到免疫調(diào)控的效果[21,22]。此外，還有研究報(bào)道稱他汀類藥物可通過抑制Th1細(xì)胞分化來抑制TNF-α和干擾素-γ(IFN-γ)等細(xì)胞因子分泌發(fā)揮免疫調(diào)控的效果[23]。提示他汀類藥物可通過抑制在白癜風(fēng)起主要病理作用的CD8+T細(xì)胞及其分泌細(xì)胞因子(TNFα、IFN-γ)達(dá)到治療效果。2015年1月，Agarwal等首次在白癜風(fēng)動物模型中應(yīng)用辛伐他汀后發(fā)現(xiàn)其能通過抑制黑素細(xì)胞特異性CD8+T細(xì)胞的增殖和降低IFN-γ的分泌而逆轉(zhuǎn)皮膚黑色素脫失[24]，該研究首次在白癜風(fēng)動物模型中應(yīng)用他汀類藥物治療并且取得較好療效。有研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，IFN-γ通過誘導(dǎo)分泌趨化因子CXCL10介導(dǎo)黑素細(xì)胞特異性CD8+T細(xì)胞遷移至皮膚并殺傷黑素細(xì)胞，進(jìn)一步確定細(xì)胞免疫在白癜風(fēng)發(fā)生發(fā)展方面起關(guān)鍵作用[25-27]。Rashighi等在小鼠模型和白癜風(fēng)患者中發(fā)現(xiàn)IFN-γ可誘導(dǎo)Th1細(xì)胞因子通路分泌CXCL10因子，這進(jìn)一步提示我們白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制與細(xì)胞免疫(CD8+T和Th1細(xì)胞)及細(xì)胞因子(IFN-γ和CXCL10)密切相關(guān)[27]。而體外研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可通過抑制CXCL10來調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫應(yīng)答[28]，這也提示我們他汀類藥物可在細(xì)胞免疫機(jī)制方面治療白癜風(fēng)。結(jié)合以上研究，筆者認(rèn)為有關(guān)干預(yù)白癜風(fēng)免疫相關(guān)環(huán)節(jié)的治療方案可達(dá)到控制甚至治愈白癜風(fēng)的目的。而他汀類藥物恰可通過阻斷上述發(fā)病環(huán)節(jié)有望改善甚至治愈該疾病。

3 結(jié)語

結(jié)合以上研究進(jìn)展，筆者認(rèn)為他汀類藥物在治療白癜風(fēng)方面有較大的應(yīng)用前景，因此有必要將上述成果向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。Noel等報(bào)道一例白癜風(fēng)合并高脂血癥的患者使用高劑量辛伐他汀治療時(shí)，該患者皮損處表現(xiàn)快速的色素再生[29]。該發(fā)現(xiàn)標(biāo)志著他汀類藥物在治療白癜風(fēng)的臨床研究中邁出了第一步。但圍繞他汀類藥物治療具體機(jī)制、對機(jī)體的副作用及藥物用量尚不能完全明確。此外，除辛伐他汀以外，其他他汀類藥物在療效方面是否有效或優(yōu)于前者尚不清楚[30]。因此，更多圍繞他汀類治療白癜風(fēng)的前瞻性臨床研究值得去嘗試。筆者相信，隨著研究的進(jìn)展，他汀類藥物在治療白癜風(fēng)的應(yīng)用會得到進(jìn)一步的明確。

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