鄭力強 李承新

斑禿(alopecia areata，AA)是一種與自身免疫有關的毛發(fā)脫失，主要包括六型[1]：普通型AA、多發(fā)性AA、匐行性AA、全禿、普禿和隔夜白(Overnight graying)，除普通型AA外，其余統(tǒng)稱為重癥AA。目前國外把重癥AA定義為脫發(fā)面積大于頭皮面積的1/3(或受累面積>30%)[2]。

在美國AA總發(fā)病率約20.2/100,000，全禿和普禿發(fā)病率低，占所有AA患者3.5%～30%[3]。無論接受治療與否，超過50%的AA患者可以在1年內完全恢復[4]。僅有5%的AA患者可以發(fā)展成重癥AA，而且這種患者完全恢復的幾率低于10%[5]。重癥AA發(fā)率病低，但嚴重影響患者生活質量，目前針對該病的治療方法和藥物很多，但療效并不確定。本文就國外近期發(fā)表的重癥AA治療的相關進展進行綜述。

1 系統(tǒng)治療

1.1 糖皮質激素 系統(tǒng)應用糖皮質激素治療AA存在較大爭議。國內外很多學者使用糖皮質激素口服或靜脈沖擊治療，但考慮到其副作用且停藥后易復發(fā)，故僅用于一般方法治療無效的全禿、普禿或急性起病、迅速進展為彌漫性脫發(fā)的患者。

Friedland等[6]報道，對于兒童重癥AA行甲潑尼龍沖擊治療(方案：甲潑尼龍，8 mg/kg·d，靜滴，連續(xù)3天，1次/月，平均療程5.65±1.95個月)。發(fā)現(xiàn)：38%(9/24)完全恢復，29%(7/24)部分恢復，33%(8/24)無效。在16例有效患者中，81%(13/16)在(9.5±12)個月復發(fā)。與預后有關的因素包括病程(≤6個月)，始發(fā)年齡(<10年)和多發(fā)性疾病(與彌漫性AA相對應)。結果認為嚴格重癥AA患兒入選標準是獲得最好臨床療效的必要條件。Smith等[7]得到同樣的結論：7/10復發(fā)，平均復發(fā)時間是治療后8個月，因此認為早期應用甲潑尼龍沖擊治療，復發(fā)率高。與上述高復發(fā)率相比，Yang等[8]報道復發(fā)率為22.7%，認為疾病的嚴重程度和治療干預時期是影響療效的重要因素，而與沖擊治療方式(口服或靜點)無關，沖擊治療可明顯提高療效，減少復發(fā)。

為此，有些學者嘗試糖皮質激素與免疫抑制聯(lián)合治療方案。Yeo等[9]對實驗組單用糖皮質激素沖擊療法(成人：甲潑尼龍，1 g/d，分2次靜滴，連續(xù)3天；兒童：10 mg/kg·d，1次/周，連續(xù)3周；沖擊治療后給予甲潑尼龍30 mg/d，口服，后逐漸減量至2.5 mg/d，維持2周停藥)。對照組采用聯(lián)合治療(口服環(huán)孢素2.5 mg/kg·d和甲潑尼龍2.5～5 mg/d，均須逐漸減量至停藥)。發(fā)現(xiàn)64.6%(53/82)的接受沖擊治療療效顯著(>50%毛發(fā)生長)，而且多發(fā)性重癥AA和病程≤3個月的患者治療反應更好。而在聯(lián)合治療組，口服環(huán)孢素和糖皮質激素，僅50.0%(30/60)顯效。后期隨訪：實驗組復發(fā)率20.0%(11/55)，對照組26.7%(8/30)。盡管在復發(fā)率方面統(tǒng)計學上無明顯差異，研究者最終認為糖皮質激素沖擊治療效果優(yōu)于聯(lián)合治療。

盡管系統(tǒng)應用糖皮質激素有效，但是糖皮質激素的副作用不能忽視。糖皮質激素系統(tǒng)應用可造成兒童生長發(fā)育異常，故本方法兒童患者慎用，必要時可在充分告知患兒家長風險的情況下謹慎應用，并嚴密隨訪。

1.2 環(huán)孢素 環(huán)孢素能有效抑制IL-2的生成，減少T細胞增殖與活化。器官移植及自身免疫性疾病患者口服環(huán)孢素后出現(xiàn)多毛，提示此藥具有促進毛發(fā)再生的作用。

Acikgoz等[10]對2004-2011年口服環(huán)孢素治療重癥AA療效及影響預后的因素進行評價。治療方案(環(huán)孢素，2.5～6 mg/kg·d口服，療程2～12個月)。結果發(fā)現(xiàn)：16%(3/25)患者由于副作用而終止治療；其余22例患者，45%(10/22)顯示明顯療效。此外，病程<4年，6/9療效好，而病程>4年，4/13顯效。最終認為口服環(huán)孢素對治療重癥斑禿效果好，強調首先劑量要足，用量>6 mg/kg·d有明顯療效，而低于此劑量療效差；其次療程>6個月，療效明顯；而且病程是影響預后的重要因素之一。Park等[11]進行環(huán)孢素聯(lián)合PUVA治療重癥斑禿，治療方案(環(huán)孢素起始劑量，成人200 mg，兒童 100 mg；療程最長16周；UVA治療前20 分鐘外用8-甲氧補骨脂素，2次/周，療程16周)。在41例患者中，總有效率56.3%。認為聯(lián)合治療也是治療重癥AA的較好選擇。Shaheedi-Dadras等[12]聯(lián)合環(huán)孢素與甲潑尼龍治療重癥斑禿獲得較好療效。治療方案(甲潑尼龍500 mg，靜點，連續(xù)3天，同時口服環(huán)孢素2.5 mg/kg·d，療程5～8個月)，33%(6/18)患者頭發(fā)再生率>70%，治療有效。

口服可見毛發(fā)再生明顯，外用無效。該藥使用劑量過大時易產(chǎn)生腎臟毒性及神經(jīng)毒性，故不適于AA的長期治療。

1.3 甲氨蝶呤(MTX) Hammerschmidt等[13]進行一項非對照、回顧性研究，對31例重癥AA進行療效評價，發(fā)現(xiàn)67.7%的患者毛發(fā)再生率>50%，而且病程<5年、年齡>40歲和男性患者療效較好，再生率分別為79%、73.3% 和72.8%?？偣怖鄯e劑量1000～1500 mg；而且多發(fā)性AA患者再生率>93%。在聯(lián)用潑尼松口服后77.3%患者毛發(fā)再生率>50%, 相比單用MTX僅44.4%。MTX治療劑量10～25 mg/周，未發(fā)現(xiàn)明顯副作用。再生率>50%的患者復發(fā)率為33.3%。認為MTX無論單用還是聯(lián)用糖皮質激素，都是治療重癥斑禿安全有效方法(平均劑量20 mg/周，總有效劑量180 mg，累積劑量1000～1500 mg療效最好)。

同樣，Anuset等[2]評價MTX及其聯(lián)合口服中小劑量潑尼松治療嚴重AA療效。系單中心回顧性研究，以毛發(fā)完全再生為評價指標。治療方案(MTX，起始劑量15～20 mg/周，1次/周，口服；聯(lián)用潑尼松平均劑量20 mg/d，逐漸減量)。全部毛發(fā)再生后，MTX和潑尼松劑量逐漸減量。結果：15/26毛發(fā)完全恢復。3個月治療后，毛發(fā)再生率>80%可完全康復，而毛發(fā)再生率<30%與治療失敗相關(P=0.0014)，11/15患者治療后復發(fā)。結論認為MTX聯(lián)合中小劑量糖皮質激素口服治療嚴重斑禿有效，耐受性好，但需長期維持治療。

與成人相比，MTX在兒童中的應用報道較少。Royer等[14]對MTX在14例兒童重癥AA的療效及安全性進行回顧性分析。治療方案(MTX，18.9 mg/周平均，平均治療時間14.2個月)。最后13例兒童完成試驗，5例治療有效(>50%毛發(fā)生長)，8例治療失敗，未發(fā)現(xiàn)明顯嚴重副作用，結論認為MTX在兒童重癥AA的療效不肯定，但僅可以作為二線治療。

1.4 辛伐他汀 辛伐他汀除能降低血脂外，還可以調節(jié)淋巴細胞的功能，因此具有抗炎作用。他汀類藥物的藥理作用是抑制MHC-II和CD1d的抗原提呈作用，阻斷LFA-1和ICAM-1的相互作用，降低NK細胞的細胞毒性，具有潛在的誘導調節(jié)T細胞的作用；而依替澤米(ezetimibe)具有協(xié)同作用。

曾有文獻報道2例用辛伐他汀成功治療普禿和全禿的案例。隨后Lattouf等[15]進行了前瞻性的研究，募集了29例年齡>18歲，斑禿面積在40%～70%患者，患者3個月內未接受系統(tǒng)治療或2周內未外用藥物治療。治療方案(聯(lián)合口服辛伐他汀40 mg和依澤替米貝10 mg，療程24周)，每8周進行一次療效和副作用評估，在24周后毛發(fā)生長超過20%被認為是治療有效。

29例患者中，19例完成試驗，14/19有效，其余10例失訪。后對19例患者隨機分為兩組，實驗組繼續(xù)治療24周，而對照組終止治療，但都接受每8周的療效評估。最終發(fā)現(xiàn)：治療組5/7有效，1例新發(fā)，1例失訪；對照組5例復發(fā)，1例無效，另1例失訪，經(jīng)Fisher確切概率檢驗，具有統(tǒng)計學意義。實驗結果提示聯(lián)合用藥是一種十分有效的方法，復發(fā)率低。但由于病例有限，無對照，因此，更需要大樣本的隨機安慰劑對照臨床試驗來加以證實。

2 生物制劑

2.1 Adalimumab(阿達木單抗) 腫瘤壞死因子TNF在AA的病理過程中扮演多種角色，TNF可以與其它細胞因子相互作用，如干擾素可能影響Adalimumab治療的效果。TNF在體外抑制毛發(fā)生長，但其抗體可以間接作用于其它細胞因子誘發(fā)AA。

最近，Gorcey等[16]用Adalimumab成功治療一頑固性普禿患者：30歲女性甲減患者，先后系統(tǒng)用糖皮質激素、外用二苯基環(huán)丙烯酮、squaric acid等多種藥物無效，發(fā)病2年后接受Adalimumab皮下注射(40 mg/次，1次/2周)，初始兩周見效，6個月內毛發(fā)完全恢復?；颊哂捎诎l(fā)生病毒性腦炎終止Adalimumab治療，1個月后病情復發(fā)，再次接受Adalimumab治療，在1年內毛發(fā)完全恢復正常。TNF藥物遺傳學和體內生理水平差異可以解釋為什么Adalimumab既可以使AA癥狀加重，有時又可以治療AA，具體機制仍需進一步探討。

2.2 白介素-2(IL-2) Castela等[17]在一項前瞻性、開放性的研究發(fā)現(xiàn)：5例重癥AA患者(其它治療無效)，給予皮下注射IL-2(150萬 IU/d)，療程5天，在第3、6、9周增加劑量至300萬 IU/d。由2位研究者對毛發(fā)恢復情況進行SALT(Severity of Alopecia Tool)雙盲評分，結果示評分明顯降低，4/5患者皮損處調節(jié)T細胞數(shù)量明顯增加，未見明顯副作用。這說明IL-2可以促進調節(jié)T細胞的數(shù)量，進一步促進毛發(fā)生長。

3 干細胞治療

3.1 干細胞治療 干細胞Educator療法：患者血液在密閉循環(huán)系統(tǒng)內進行單核細胞分離，使其與人類臍帶來源的多能干細胞短期接觸后，回輸入這些受“Educated”的細胞入患者體內。在這一開放性的臨床I/II期試驗中，9例重癥斑禿患者(平均病程5年)接受了治療，結果發(fā)現(xiàn)這些重癥 AA 患者頭皮明顯再生且生活質量明顯提高[18]，流式細胞分析示Th2 型細胞因子上調，外周血中Th1/Th2/Th3平衡得以恢復；免疫組化發(fā)現(xiàn)TGF-β1在受損毛囊周圍環(huán)形染色形成，使得毛囊的免疫特權得以恢復，保護新生毛囊免于自身免疫破壞。

4 外用藥物

4.1 二苯基環(huán)丙烯酮(DPCP) 二苯基環(huán)丙烯酮(Diphenylcyclopropenone，DPCP)是一種接觸致劑，近年外用治療重癥AA，取得較好療效。Ohlmeier等[19]對2000-2006年142例患者接受DPCP的免疫療法進行自身對照、回顧觀察療效。結果發(fā)現(xiàn)4.9%(7/142)藥物過敏，2例因副作用終止治療；37.8%(51/142)治療顯效(>90%毛發(fā)生長)，14.8%(20/142)部分有效(50%～90%),19.3%(26/142)有效(10%～50%)，38/142(28.1%)無效(<10%)，雙變量logistic回歸分析示毛發(fā)脫失的嚴重程度是影響療效的唯一因素，45.1%(23/51)治療顯效在終止治療后復發(fā)。最終認為外用DPCP治療斑禿有效，但易復發(fā)。

Chiang等[20]回顧性分析50例患者療效，外用2% DPCP，2次/周，逐漸增加濃度，直到出現(xiàn)輕度濕疹樣改變?yōu)橹?，隨后進行評價，滿意后改為1次/周，直至2次/月。結果發(fā)現(xiàn)：①觀察到>50%的毛發(fā)生長時，平均療程需8.5～20個月；②療程不應少于2年，因為59%患者出現(xiàn)療效(>50%毛發(fā)生長)在6個月內， 26% 在6個月～1年； 10% 在1～2 年；③影響預后因素包括甲狀腺疾病、特應性皮炎、AA家族史、甲病變、發(fā)病年齡、開始接受DPCP年齡，疾病發(fā)生與治療間隔時間。副作用主要有瘙癢(22%)、皮炎(22%)、水皰(22%)及淋巴結腫大(20%)。因此建議行前瞻性、雙盲、隨機對照試驗等更深入地研究。

EI Khoury等[21]回顧34例患者10年的研究得到類似的結果。未發(fā)現(xiàn)與療效有關的預后因子，但特應性家族史是復發(fā)的危險因子(P=0.020)。副作用也與Chiang報道相似。試驗的局限性是樣本少，建議治療開始之前需權衡療效與副作用的利弊。

最近，Kuin等[22]對DPCP治療AA的療效進行評價，未發(fā)現(xiàn)隨機對照試驗，在英國、伊朗、意大利、埃及和希臘，僅有11篇病例報道研究，試驗對象是重癥AA、全禿和普禿患者，大部分為自身對照研究(頭皮一側接受治療，而另一側未接受治療)，療程4～48個月，隨訪6～36個月，評價指標包括生活質量，患者滿意度、副作用、療效和消退時間。結果發(fā)現(xiàn)：在11項研究中，樣本量18～139例，回顧調查500例患者，盡管50%患者有效，但在治療重度AA患者中，其療效和安全性證據(jù)質量低，建議試驗應由接受培訓專業(yè)人員實施，同時采取保護措施，使患者的“自身敏感性”的風險最小化。

4.2 外用地蒽酚(蒽林) 地蒽酚有抗炎癥和免疫抑制作用，可促進IL-10的產(chǎn)生和抑制TNF-α、IFN-γ 的表達[23]。外用常用濃度為0.5%～1%。本方法起效時間為3個月，若無效，則停止使用。本方法可用于兒童重癥AA 患者。本方法的副作用包括毛囊炎、接觸性皮炎、色素沉著和局部淋巴結腫大。

4.3 DPCP與地蒽酚聯(lián)用 Durdu等[24]對聯(lián)合DPCP和地蒽酚(25例)是否優(yōu)于單用DPCP(22例)療效進行比較。結果發(fā)現(xiàn)30周后，聯(lián)合應用72%完全恢復，而單用DPCP 36.4%毛發(fā)完全恢復，相比具有統(tǒng)計學意義(P=0.01)。況且聯(lián)合療法毛發(fā)再生時間縮短，其它部位毛發(fā)(眉毛、睫毛、胡須)再生率高(P=0.01)。副作用如毛囊炎、色素沉著。研究局限性是回顧性研究且樣本量較少。最終認為慢性重癥AA，外用藥聯(lián)合治療優(yōu)于單獨療法。

4.4 其它 目前正在研發(fā)一些基因的靶向治療，已經(jīng)在動物試驗上取得成功，如抗IL-21-Fc和抗-NKG2D單抗[25]。研究發(fā)現(xiàn)NKG2D受體的配體可能參與AA的發(fā)病。這一結果得到試驗確認，NKG2D+CD8+細胞毒性T細胞作用在疾病發(fā)展中扮演重要角色，可由interferon-g(IFN-g)來調節(jié)[26]。JAK是蛋白酪氨酸家族成員，是IFN-g下流效應分子，小鼠實驗斑禿模型接受系統(tǒng)和外用JAK抑制劑治療，可阻止疾病的發(fā)生和對抗毛發(fā)脫失[26]。 同樣，AA患者接受JAK抑制劑治療后毛發(fā)可以再生[27]。

另外，在毛囊中，免疫系統(tǒng)與糖皮質激素水平聯(lián)系密切，然而在AA患者中，基因研究并未發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)與糖皮質激素水平直接相關。毛囊免疫赦免需要大量的神經(jīng)遞質來維持，比如免疫抑制神經(jīng)肽aMSH和ACTH[28]。而且，情緒應激可以導致CRH的釋放和破壞毛囊中的下丘腦-垂體-腎上腺(HPA) 軸。因此可以推測AA中的免疫反應可以影響HPA軸糖皮質激素的分泌以及皮膚中HPA軸受體的表達，這一過程可以通過細胞因子IL-1, IL-6 和TNF-a來調節(jié)。因此，未來AA的治療可以毛囊中表達的神經(jīng)內分泌遞質為作用靶點，這些遞質或者打破免疫赦免，或者由免疫系統(tǒng)本身激活[29]。

5 結語

總之，有RCT支持的包括系統(tǒng)或外用糖皮質激素、DPCP(75%重癥AA有效)、米諾地爾(50%有效)[30]；沒有足夠的RCT證據(jù)支持地蒽酚、抗抑郁藥(丙咪嗪和帕羅西汀)、生物制劑和外用神經(jīng)鈣蛋白抑制劑(他克莫司、吡美莫司)、前列腺素有效[30]。治療充分考慮患者的病情嚴重程度、病程、開始治療時期及其它與免疫相關的疾病史，強調個體化。

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