孟聰聰 王曉琴 韓秀萍

1 梅毒

梅毒是由螺旋體感染引起的一種性傳播疾病，其臨床表現(xiàn)多種多樣。近年來，在世界范圍內(nèi)，梅毒已成為一種嚴重危害公共健康的疾病。1993年，中國的一項全國數(shù)據(jù)調(diào)查顯示梅毒的發(fā)病率為0.2例/10萬人，而到了2005年，僅一期和二期梅毒的發(fā)病率已上升到5.7例/10萬人。胎傳梅毒的發(fā)病率也以每年71.9%的速率遞增：從1991年的0.01例/10萬新生兒上升到19.7/10萬[1]。青霉素一直是治療梅毒的首選藥物，且療效肯定，但部分患者在初次接受抗菌治療數(shù)小時后可發(fā)生吉海反應(yīng)(The Jarisch-Herxheimer reaction，JHR)，JHR是一種短暫性的可導致發(fā)熱的炎癥反應(yīng)，以發(fā)熱、頭痛、原發(fā)皮疹加重和一系列生理學變化為特征，其確切的發(fā)病率和發(fā)病機制仍存在爭議。近些年來，JHR未引起大家過多的關(guān)注，本文就吉海反應(yīng)的研究現(xiàn)狀作一文獻綜述。

2 JHR

2.1 臨床表現(xiàn) JHR的歷史最早應(yīng)追溯到15世紀末，當時含砷元素的藥膏被用于治療梅毒，但關(guān)于JHR文字的描述首次是由奧地利的皮膚科醫(yī)師Adolf Jarisch于1895年提出，他觀察到當用含水銀的軟膏治療梅毒疹時，患者的皮損加重了。1902年，一名德國皮膚科醫(yī)師Karl Herxheimer也報道了相似的現(xiàn)象[2]。他在文章中指出:“在患有早期梅毒的患者中，某種不確定的物質(zhì)含量的增加引發(fā)了這種反應(yīng)?！焙茱@然，當時這兩位醫(yī)生對JHR的解釋都過于狹隘[3]。

JHR首次是在梅毒這一疾病中被提及，但由其他螺旋體細菌感染引起的許多疾病也可發(fā)生JHR，比如：萊姆病、出血熱、鉤端螺旋體病等。當體內(nèi)抗菌濃度達到一定程度時，四環(huán)素、青霉素、磺胺類等許多種類的抗生素都可導致JHR[4]。JHR的臨床表現(xiàn)主要有發(fā)熱、寒顫、周身不適、頭痛、肌痛、原發(fā)皮疹加重和關(guān)節(jié)炎等，據(jù)報道，約有90%發(fā)生青霉素過敏反應(yīng)的患者皮試結(jié)果為陰性[5]，一些臨床經(jīng)驗不足的醫(yī)師有時會把JHR誤認為藥物過敏，從而不恰當?shù)慕K止治療或者由于患者內(nèi)心對JHR的恐懼而拒絕繼續(xù)治療[6]。與JHR相比，青霉素過敏反應(yīng)發(fā)生更早，多數(shù)在用藥后1小時內(nèi)發(fā)生，常見癥狀為皮疹、瘙癢、胸悶、呼吸困難、惡心、嘔吐等，重者可發(fā)生過敏性休克危及生命，一旦出現(xiàn)過敏現(xiàn)象需要立即果斷的采取有效搶救措施。當發(fā)生JHR時，患者的體溫通常在39℃～42℃浮動，同時伴隨一系列流感樣癥狀，隨后出汗、體溫逐漸恢復正常。在一期梅毒中，JHR的特征性表現(xiàn)是硬下疳周圍水腫并形成潰瘍；二期梅毒主要表現(xiàn)為原有皮疹數(shù)量增多、顏色加深，也有文獻報道JHR可引起蕁麻疹和水皰樣皮損。在JHR初期主要表現(xiàn)為呼吸加快、血管收縮、血壓升高，隨后由于血管舒張和外周阻力的下降，又可引起低血壓[2]。部分妊娠梅毒患者在初次治療后也可發(fā)生JHR，可引起前列腺素的分泌增加、子宮收縮，同時伴發(fā)胎兒心動過速、心率降低以及胎兒活動減少等胎兒宮內(nèi)窘迫表現(xiàn)，可致早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窒息，甚至出現(xiàn)死胎，給孕婦和胎兒造成很大危害[7]。Hori等[8]報道了一例胎傳梅毒新生兒，在靜脈注射氨芐青霉素1小時后發(fā)生了JHR，作者認為母親于分娩前6小時才首次接受青霉素治療與新生兒發(fā)生JHR有關(guān)。有研究顯示出生6個月以內(nèi)的新生兒在接受治療后更易發(fā)生JHR[2]。

在心血管梅毒患者中，JHR可使冠狀動脈口狹窄急劇加重而引發(fā)心力衰竭，也可使主動脈瘤破裂導致患者突然死亡[2]；一例48歲神經(jīng)梅毒男性患者，在首次給予青霉素治療7小時后發(fā)生了JHR，16小時后伴持續(xù)性癲癇發(fā)作，Kobayashi等[9]通過分析MRI發(fā)現(xiàn)，T2加權(quán)像表現(xiàn)為高信號的區(qū)域比之前有所擴大，而原有的皮質(zhì)病變在對比增強的T1加權(quán)像上得到了進一步增強，隨著JHR的消退，這些征象又明顯好轉(zhuǎn)，抽搐也得到很好的控制，由此作者認為JHR可使原有的大腦皮層病變加重，進而導致了持續(xù)性的癲癇發(fā)作。針對神經(jīng)梅毒患者，有學者認為腦卒中有可能是JHR在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)之一，但其他學者則持相反觀點[10,11]。

近一百年來，現(xiàn)代醫(yī)學得到了長足發(fā)展，但人們對JHR具體的發(fā)病機制及其相互作用仍不是十分清楚，JHR除了在教科書中有簡短的提及之外，近些年來并未引起人們過多的關(guān)注，相關(guān)的文獻報道年代也較久遠[2]。

3 吉海反應(yīng)的發(fā)生機制

3.1 內(nèi)毒素釋放學說，最經(jīng)典的一種學說是由于抗生素的使用使巨大數(shù)量的螺旋體突然裂解和死亡，其釋放出的細胞裂解產(chǎn)物和毒素誘導了JHR發(fā)生[3]。但如果我們追溯到這一學說的起源，或許我們會對此學說的真實性和可靠性提出質(zhì)疑。JHR的發(fā)現(xiàn)者之一Herxheimer在觀察到JHR反應(yīng)后，提出了一種假設(shè)，即螺旋體裂解產(chǎn)生的內(nèi)毒素是發(fā)生JHR的潛在機制，這些產(chǎn)物與“致敏的”梅毒組織相互作用導致了皮損的加重[2]。但值得大家思考的是，Herxheimer提出的觀點只是他的一種假說，他并沒有實際開展相關(guān)的試驗或研究來證明此假說的真實性。

近年來相繼有學者對此學說提出了質(zhì)疑，一項針對19例二期梅毒的研究結(jié)果顯示：有15例受試者發(fā)生了JHR，但在治療前、中、后均未監(jiān)測到內(nèi)毒素。此外，也有學者認為如果內(nèi)毒素的釋放是發(fā)生JHR的前提，那么JHR的嚴重程度應(yīng)該與螺旋體的數(shù)量呈正相關(guān)，但事實表明，甚至在血清反應(yīng)陰性的新發(fā)梅毒患者，其JHR的嚴重程度與那些病情更加嚴重的患者卻是相似的。JHR的嚴重程度與梅毒患者的分期、RPR滴度均沒有表現(xiàn)出明顯的相關(guān)性[12]。其他人也認為螺旋體的數(shù)量與JHR發(fā)生的幾率和嚴重性無關(guān)。而內(nèi)源性的革蘭氏陰性桿菌誘導的敗血癥或許與內(nèi)毒素相關(guān)，這些觀察結(jié)果似乎都反駁了這一觀點：即內(nèi)毒素誘導了梅毒患者JHR的發(fā)生[6]。

3.2 細胞因子學說 相比于內(nèi)毒素釋放學說，細胞因子學說更易被大家認可和接受。青霉素類藥物通過抑制細菌細胞膜的合成，使螺旋體細菌更易被細胞吞噬，而此過程可以激發(fā)多種細胞因子的釋放，主要包括腫瘤壞死因子(tumour necrosisfactor,TNF)、白細胞介素6和8(interleukins 6, interleukins 8;IL-6,IL-8)[13]。

抗菌治療后，由于螺旋體細菌死亡而產(chǎn)生的具有促炎作用的螺旋體脂蛋白被認為是產(chǎn)生JHR的誘導物質(zhì)，其中梅毒TP47重組抗原(TP47)是一種主要的抗原成分，免疫原性強，數(shù)量多。雖然TP15和TP17也是強效的免疫原，但他們的數(shù)量相對較少。這些脂蛋白可引起單核細胞巨大的吞噬作用，進而導致了細胞因子的釋放及一過性的濃度升高[2]。這些細胞因子的濃度分別在JHR不同時段達到峰值，抗菌治療后不久TNF濃度首先增加；當JHR癥狀開始出現(xiàn)時，IL-6濃度開始上升；最后開始上升的IL-8[14]。TNF的釋放發(fā)生在發(fā)熱之前，而炎癥級聯(lián)反應(yīng)的活化體現(xiàn)在癥狀學上即為周身不適、發(fā)熱、寒顫、心動過速、呼吸加快和低血壓[15]。Davis 等[16]首次報道了一例神經(jīng)梅毒患者，在首次靜脈注射青霉素G治療麻痹性癡呆4小時后發(fā)生JHR時，腦脊液(cerebrospinalfluid，CSF)中細胞因子的變化，作者發(fā)現(xiàn)IL-8的濃度明顯上升，由此作者認為細胞因子與中樞神經(jīng)系統(tǒng)JHR的發(fā)生機制有關(guān)。基于上述理論，我們猜想對相關(guān)細胞因子進行調(diào)控或許可以改善JHR。在實際臨床工作中，糖皮質(zhì)激素被用于預防和減輕JHR，而眾所周知，糖皮質(zhì)激素可以下調(diào)細胞因子的水平，這似乎進一步證明了細胞因子學說的可靠性[2]。

3.3 免疫復合物學說(circulating immune complexes,CIC) Loveday等[17]觀察到首次接受抗菌治療的二期梅毒患者發(fā)生JHR時，其體內(nèi)IgG和IgM的濃度均升高了4倍以上。作者認為CIC在JHR發(fā)生機制中也起到了一定作用。但目前對兩者之間的認識還不夠深入，需要進一步探討。

4 影響因素

由于梅毒病程和研究群體的不同，目前報道的JHR發(fā)生率差異較大，其確切發(fā)生率仍存在爭議。比如有文獻報道了一期和二期梅毒患者JHR發(fā)生率約為50%～70%[13]；而 Miller等[6]沒有考慮梅毒患者的分期，統(tǒng)計得出JHR的發(fā)生率為9%。

JHR的發(fā)生率會受到很多因素的影響：Tsai等[13]認為伴有HIV感染和妊娠可使JHR的發(fā)生幾率增加；臺灣的一項調(diào)查研究[18]也得到了相似的結(jié)果：與HIV陰性的梅毒患者相比，HIV陽性的患者發(fā)生JHR的幾率更高(34.6%vs25.2%，P=0.08)；此外，與沒有發(fā)生JHR的梅毒患者相比，發(fā)生JHR的患者更年輕，早期梅毒、RPR滴度≥32的可能性也越大；通過多變量邏輯分析，作者認為RPR滴度上升、病程為早期分別是發(fā)生JHR的兩個獨立危險因素；既往青霉素治療史則可使發(fā)生JHR的幾率下降；同時研究結(jié)果顯示RPR滴度每增加兩倍，發(fā)生JHR的危險幾率可增加19%，這與Tsai等[13]報道的類似。針對既往青霉素治療史的梅毒患者JHR的發(fā)生率下降，Yang等[18]認為與先前治療過后機體發(fā)生脫敏反應(yīng)有關(guān)。

目前認為，抗菌藥物種類的不同也會影響JHR的發(fā)生幾率，但仍未形成一致性觀點。有學者通過隨機雙盲試驗發(fā)現(xiàn)，在萊姆病的治療中，與抑菌藥物多西環(huán)素相比，具有快速殺菌作用的β-內(nèi)酰胺類(頭孢呋辛)發(fā)生JHR的幾率更高(29%vs8%，P=0.005)[19]，但另一項研究則得到了相反的結(jié)果，認為抑菌藥物更易導致JHR[20]；在一項針對120例回歸熱患者的研究中，研究者分別觀察了口服四環(huán)素和肌肉注射普魯卡因青霉素這兩種治療方案JHR的發(fā)生率，結(jié)果顯示兩組JHR的發(fā)生率相似，無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但青霉素治療組的患者JHR持續(xù)時間要比四環(huán)素治療組更長(20.1小時vs 8.4小時,沒有計算P值)[21]。由于2012-2013年臺灣地區(qū)芐星青霉素G缺乏，許多梅毒患者的治療方案改為了阿奇霉素2 g日一次口服，有學者分別統(tǒng)計了2012-2013年接受阿奇霉素治療和2007-2009年接受芐星青霉素G治療后JHR的發(fā)生率，結(jié)果顯示：與芐星青霉素G治療組(119例)相比，阿奇霉素治療組的患者(198例)JHR的發(fā)生率明顯降低(14.1% vs 56.3%，P<0.001)[13]。

5 預防和治療

JHR具有自限性，通?？稍?4小時內(nèi)自然消退,但也需要對癥處理，比如體溫升高時可給予對乙酰氨基酚等解熱鎮(zhèn)痛類藥物，能夠縮短反應(yīng)持續(xù)時間，減輕JHR嚴重程度。JHR一般情況下只發(fā)生在初次抗菌治療后2～8小時內(nèi)，但Drago等[4]報道了一例罕見病例，一例58歲的晚期隱性梅毒患者在三次的青霉素治療后均發(fā)生了JHR，雖然在第三次抗菌治療前給予了4 mg倍他米松肌肉注射，但并未能完全阻止JHR的發(fā)生，只是緩解了JHR的癥狀，這與大多數(shù)學者的觀點一致：預防性使用糖皮質(zhì)激素并不能完全防止JHR的發(fā)生。

在抗菌治療前，必要的藥物干預則可以預防重度JHR的發(fā)生。針對神經(jīng)梅毒和心血管梅毒患者，也可預防性的短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，每日可口服波尼松(30～60 mg)，連續(xù)3天，并在第3天接受抗菌治療，隨后逐漸減少藥物用量(每日遞減10 mg)。[2];對妊娠超過20周的孕婦要加強觀察，并嚴密監(jiān)測胎兒相關(guān)指征，當出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)窘迫征象時需要適時通過剖腹產(chǎn)及時終止妊娠。

在實際臨床應(yīng)用中，糖皮質(zhì)激素被廣泛用于預防、減輕JHR。有文獻報道潑尼松明顯縮短了JHR發(fā)熱的持續(xù)時間，但對JHR的其他方面，如白細胞增多、淋巴細胞減少和神經(jīng)梅毒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥均未顯示出有利作用[22，23]。也有學者觀察了米諾環(huán)素、羥氯喹等藥物在其他螺旋體感染性疾病中對JHR的影響，但尚沒有文獻報道這些藥物對梅毒患者JHR的作用[2]。

[1] Li J, Wang LN, Zheng HY, et al.Jarisch-Herxheimer reaction among syphilis patients in China[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2013,27(10)：1304-1307.

[2] Belum GR, Belum VR, Chaitanya Arudra SK, et al.The Jarish-Herxheimer reaction: revisited[J].Travel Med Infect Dis,2013,11(4):231-237.

[3] Dunst KM, Gurunluoglu R, Aubock J, et al.Adolf jarisch (1850-1902): an important contributor to Australian dermatology[J].Arch Dermatol Res,2006,297(9):383-388.

[4] Drago F, Ciccarese G, Rebora A.Recurrent Jarisch-Herxheimer reaction in late latent syphilis[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2016,30(12):225-226.

[5] Castellani LR, Gold WL, Macfadden DR.A 25-year-old woman reporting an allergy to penicillin[J].CMAJ,2015,187(14):1065.

[6] Miller WM, Gorini F, Botelho G, et al.Jarisch-Herxheimer reaction among syphilis patients in rio de janeiro, brazil[J].Int J STD AIDS,2010,21(12):806-809.

[7] Klein VR, Cox SM, Mitchell MD, et al.The Jarische-Herxheimer reaction complicating syphilotherapy in pregnancy[J].Obstet Gynecol,1990,75(3Pt1):375-380.

[8] Hori H, Sato Y, Shitara T.Congenital syphilis presenting as Jarisch-Herxheimer reaction at birth[J].Pediatrics International,2015,57:299-326.

[9] Kobayashi J, Nakagawa Y, Tobisawa S, et al.Deterioration of MRI findings related to Jarisch-Herxheimer reaction in a patient with neurosyphilis[J].J Neurol,2011,258(4):699-701.

[10] Punia V, Rayi A, Sivaraju A.Stroke after iInitiating IV penicillin for neurosyphilis:A possible Jarisch-Herxheimer reaction[J].Case Rep Neurol Med, 2014,2014:548179.

[11] Bucher JB, Golden MR, Heald AE, et al.Stroke in a patient with human immunodeficiency virus and syphilis treated with penicillin and antiretroviral therapy[J].Sex Transm Dis, 2011,38(5):442-444.

[12] See S, Scott EK, Levin MW.Periicillin-induced Jarisch-Herxheimer reaction[J].Ann Pharmacother,2005,39(12):2128-2130.

[13] Tsai MS, Yang CJ, Lee NY, et al.Jarisch-Herxheimer reaction among HIV-positive patients with early syphilis: azithromycin versus benzathine penicillin G therapy[J].J Int AIDS Soc,2014,17:18993.

[14] Pound MW, May DB.Proposed mechanisms and preventative options of Jarisch-Herxheimer reactions[J].J Clin Pharm Ther,2005,30(3):291-295.

[15] Griffin GE.Cytokines involved in human septic shock: the model of the Jarisch-Herxheimer reaction[J].J Antimicrob Chemother,1998,41(supplA):25-29.

[16] Davis LE, Oyer R, Beckham JD, et al.Elevated CSF cytokines in the Jarisch-Herxheimer reaction of general paresis[J].JAMA Neurol,2013,70(8):1060-1064.

[17] Loveday C, Bingham JS.Changes in circulating immune complexes during the Jarisch Herxheimer reaction in secondary syphilis[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis,1993,12(3):185-191.

[18] Yang CJ, Lee NY, Lin YH, et al.Jarisch-Herxheimer reaction after penicillin therapy among patients with syphilis in the era of the HIV infection epidemic: incidence and risk factors[J].Clin Infect Dis,2010,51(8):976-979.

[19] Nadelman RB, Luger SW, Frank E, et al.Comparison of cefuroxime axetil and doxycycline in the treatment of early lyme disease[J].Ann Intern Med,1992,117(4):273-280.

[20] Butler T, Jones PK, Wallace CK.Borrelia recurrentis infection: single-dose antibiotic regimens and management of the Jarisch-Herxheimer reaction[J].J Infect Dis,1978,137(5):573-577.

[21] Gebrehiwot T, Fiseha A.Tetracycline versus penicillin in the treatment of louse-borne relapsing fever[J].Ethiop Med J,1992,30(3):175-181.

[22] Gudjonsson H, Skog E.The effect of prednisolone on the Jarische-Herxheimer reaction[J].Acta Derm Venereol,1968,48(1):15-18.

[23] Silberstein P, Lawrence R, Pryor D, et al.A case of neurosyphilis with a florid Jarisch-Herxheimer reaction[J].J Clin Neurosci,2002,9(6):689-690.

(收稿：2017-01-13 修回：2017-02-10)