葉香華，高 峰

腦出血是由腦實質(zhì)內(nèi)血管破裂所引起，是腦卒中的一種亞型，約占所有卒中類型的10%～15%，相對于腦梗死，腦出血具有較高的致殘率和死亡率。以往關(guān)于腦出血的研究大都關(guān)注于腦灰質(zhì)的損傷和神經(jīng)元的壞死，而對于腦白質(zhì)的損傷及演變鮮有研究報道。然而，就腦白質(zhì)組成成分而言，無論是軸索還是髓鞘，都極易受物理性和病理性因子侵害，本文旨在從血腫壓迫和腦血流減少、血腫周邊炎癥反應(yīng)、凝血酶和紅細胞降解產(chǎn)物的神經(jīng)毒性等方面來綜述腦出血后腦白質(zhì)損傷的機制，期望能為將來腦出血及其治療手段的相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究提供一些借鑒。

1 血腫壓迫和腦血流減少

腦出血發(fā)生后的最初幾個小時，血液成分滲漏至周圍組織形成血腫，對腦組織造成不同程度的壓迫。隨后的炎癥形成、凝血酶激活、紅細胞降解產(chǎn)物促進腦水腫的發(fā)生[1]。在含有一定量腦白質(zhì)的動物中，血腫周圍的水腫主要發(fā)生在腦白質(zhì)中[2]。不論是血腫或是周邊水腫，或血腫破入腦室引起腦脊液回流障礙，都會使顱內(nèi)壓升高，嚴(yán)重時發(fā)生腦疝。升高的顱內(nèi)壓使腦血流量減少，不論是動脈還是靜脈。在大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，短暫或持久的低灌注會造成腦白質(zhì)實質(zhì)性損傷，表現(xiàn)為神經(jīng)性炎癥、少突膠質(zhì)細胞脫失、髓鞘空泡化和無序化、郎飛結(jié)結(jié)構(gòu)重排、白質(zhì)纖維束解體[3,4]。近年來，腦出血后磁共振影像技術(shù)的臨床運用使我們關(guān)注到一部分急性或亞急性腦出血患者皮質(zhì)下白質(zhì)部位彌散高信號，這為腦出血后腦白質(zhì)缺血性損傷提供了依據(jù)[5]。

2 血腫周邊炎癥反應(yīng)

腦出血后炎癥反應(yīng)包括多形核白細胞和巨噬細胞的浸潤、小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的激活、炎癥介質(zhì)如促炎癥細胞因子、活性氧(reactive oxygen species，ROS)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteases，MMPs)等的釋放[6]。

腦出血后4～5小時多形核白細胞率先進入出血部位，3天左右細胞數(shù)量達到高峰。Nguyen等[7]證實多形核白細胞通過釋放MMPs、ROS、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor_alpha，TNF_α)等造成直接的神經(jīng)毒性損傷。與此同時，這些因子會通過彼此之間的相互作用或是調(diào)節(jié)多形核白細胞來介導(dǎo)神經(jīng)毒性作用。隨后，經(jīng)激活的小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞和星形膠質(zhì)細胞分泌促炎癥細胞因子破壞腦實質(zhì)。巨噬細胞也可通過Toll樣受體4(toll_like receptor 4，TLR4)相關(guān)通路攻擊少突膠質(zhì)細胞前體細胞(oligodendrocyte precursor cells，OPCs)[8]。前期有研究發(fā)現(xiàn)，通過耗竭多形核白細胞，可在減少血腫周圍白質(zhì)內(nèi)小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞和星形膠質(zhì)細胞激活浸潤的同時減輕軸突和髓鞘的損傷[9]。

2.1 促炎癥細胞因子：多形核白細胞、激活的星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞均能夠分泌促炎癥細胞因子，如TNF_α，白介素_1β(interleukin_1β，IL_1β)，白介素_6(IL_6)等。腦出血后腦白質(zhì)中TNF_α和受體相互作用蛋白激酶1(receptor_interacting protein kinase 1，RIPK1)水平上調(diào)，TNF_α通過激活RIPK1導(dǎo)致細胞程序性壞死[10]。TNF_α也可以通過激活天冬半胱氨酸特異性蛋白酶_3(Caspase_3)介導(dǎo)少突膠質(zhì)細胞死亡[11]。在大鼠模型中，IL_1β已被證實可以通過FYN/MEK/ERK信號通路抑制OPCs成熟化，從而使得發(fā)育中的白質(zhì)低髓鞘化[12]。另外，還有研究表明IL_1β可以阻礙OPCs的募集，早期使用IL_1受體拮抗劑或予以IL_1受體敲除可以挽救髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)的下調(diào)，促進髓鞘再生[3]。

2.2 MMPs：作為MMP_9的主要細胞來源，多形核白細胞、星形膠質(zhì)細胞和OPCs調(diào)節(jié)其產(chǎn)生量。MMP_9會破壞血-腦脊液屏障(blood brain barrier，BBB)，從而引起腦白質(zhì)損傷。通過透射電子顯微鏡可以發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)微血管超微結(jié)構(gòu)異常，表現(xiàn)為星形膠質(zhì)細胞足突腫脹伴有自噬體，緊密連接分離，紅細胞滯留于毛細血管腔，基底膜的無序化[13]。另外，在血腫周圍，MMP_2,_3,_7,_12的表達水平也有上調(diào)[14]。但MMPs介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)所引起的腦白質(zhì)損傷的確切機制有待進一步研究。

2.3 ROS：多形核白細胞、巨噬細胞、激活的小膠質(zhì)細胞通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶的催化產(chǎn)生超氧化物，后者再通過一系列反應(yīng)生成過氧化氫、羥自由基、過氧化亞硝基陰離子[15]。腦出血后產(chǎn)生的大量ROS致氧化-抗氧化代謝的不平衡，最終引起氧化損傷。髓鞘具有很高的脂質(zhì)/蛋白比，自由基易攻擊含有高含量多不飽和脂肪酸的脂質(zhì)膜，啟動脂質(zhì)過氧化的自蔓延過程，最終產(chǎn)生丙二醛(malondialdehyde，MDA)、丙烯醛、4_羥基壬烯醛(4_hydroxynonenal，4_HNE)等副產(chǎn)物[16]。髓鞘相關(guān)的酶如Na+_K+_ATP(adenosine triphosphate)酶和5’_核苷酸酶對氧化損傷極敏感，這可能因自由基和脂質(zhì)過氧化副產(chǎn)物的直接損傷引起，也可能是細胞膜流動性改變造成的間接損傷[17]。研究表明自由基清除劑N_叔丁基_ALFA_苯基硝酮(α_phenyl_N_tert_butyl nitrone，PBN)減少腦白質(zhì)中MDA和4_HNE的濃度，提高O4細胞(未髓鞘化的少突膠質(zhì)細胞)的存活率，改善低髓鞘化和軸突損傷[18]。雖然線粒體是公認(rèn)的氧化磷酸化的主要部位，最近的研究發(fā)現(xiàn)髓鞘具有類似的功能。Ravera等[19]提出髓鞘異位有氧ATP的產(chǎn)生與其易受氧化損傷有關(guān)，推測髓鞘源性ATP也可以為軸突部分供能，當(dāng)這一產(chǎn)能途徑破壞后，會發(fā)生軸突損傷。

3 凝血酶

凝血酶是一種絲氨酸蛋白酶，是凝血級聯(lián)反應(yīng)中的關(guān)鍵成分，正常情況下以凝血酶原的形式存在。低劑量凝血酶對腦組織具有保護作用，而高劑量可損傷腦組織。每1毫升的全血可以產(chǎn)生260_360單位的凝血酶。腦出血時大量血液滲入腦組織，隨即產(chǎn)生大量凝血酶，導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷，包括血-腦屏障破壞、腦水腫、神經(jīng)炎癥反應(yīng)、神經(jīng)細胞凋亡[20]。

雖然凝血酶是通過促使纖維蛋白原裂解為纖維蛋白和激活血小板而發(fā)揮止血作用，它的絕大部分細胞作用是通過與其受體結(jié)合而發(fā)揮。凝血酶的受體稱為蛋白酶激活受體(protease activated receptors，PARs)，是一種七跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，主要有PAR_1，PAR_3，PAR_4三種。通過PARs的介導(dǎo)，凝血酶致血管內(nèi)皮細胞收縮、細胞間緊密連接打開，激發(fā)MMPs表達和生物膜降解，促使Src激酶(具有酪氨酸激酶活性的一種原癌基因家族蛋白)磷酸化，上述過程最終導(dǎo)致血-腦屏障破壞和腦水腫[1]。此外，增加的血管通透性使血液中的神經(jīng)毒性成分積聚在腦白質(zhì)，引起一系列繼發(fā)腦損傷。早前有研究報道在大鼠海馬內(nèi)注射凝血酶可激活小膠質(zhì)細胞NADPH氧化酶，產(chǎn)生活性氧[21]。最近的研究發(fā)現(xiàn)凝血酶和PAR1結(jié)合介導(dǎo)生物膜脂質(zhì)過氧化[22]，這為凝血酶參與的氧化損傷提供進一步的證據(jù)。此外，Yoon等[23]發(fā)現(xiàn)了凝血酶抑制髓鞘基因轉(zhuǎn)錄，限制OPCs的進化過程，加劇神經(jīng)毒性因子的作用，而這些可能與低水平的ERK1/2和AKT信號通路有關(guān)。另外，凝血酶可以激活小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞上的PARs，并通過絲裂原活化蛋白激酶(mitogen_activated protein kinases，MAPKs)激活這些細胞，從而增加TNF_α，IL_1β等促炎癥細胞因子的產(chǎn)生[24]。

4 紅細胞降解產(chǎn)物

紅細胞降解發(fā)生在腦出血后24小時內(nèi)，這可能是因細胞內(nèi)能量儲備耗竭，也有可能是因為補體激活后膜攻擊復(fù)合物的形成。這一代謝過程中釋放出血紅蛋白和血紅素，血紅素在血紅素加氧酶的催化下進一步降解為膽綠素(可通過膽綠素還原酶轉(zhuǎn)化為膽紅素)、二價鐵、一氧化碳[25]。動物實驗已證實，血紅素加氧酶抑制劑鋅原卟啉(Zinc protoporphyrin，ZnPP)可以顯著改善MBP的減少和白質(zhì)纖維束的丟失，從而改善腦出血后腦白質(zhì)損傷[26]。越來越多的研究試圖揭露紅細胞降解產(chǎn)物對腦白質(zhì)損傷的毒性，以及是否減少這些成分的作用可以減輕損傷改善預(yù)后。

4.1 血紅蛋白和血紅素：紅細胞中最主要的成分是血紅蛋白，約占其干重的96%，起運輸氧氣的作用。每一血紅蛋白分子由四分子的珠蛋白和四分子的亞鐵血紅素組成。血漿中的觸珠蛋白通過與血紅蛋白結(jié)合減輕其毒性作用，并將其運輸至巨噬細胞吞噬降解[27]。腦出血后由于大量血紅蛋白釋放，使得血漿中的觸珠蛋白飽和，腦實質(zhì)中的游離血紅蛋白增多，使得炎癥細胞進入腦出血部位。紅細胞降解過程中的中間產(chǎn)物，如高價鐵血紅蛋白、過氧化物，在氧化損傷和炎癥中起了重要作用。血紅素包含四吡咯環(huán)及環(huán)中心的鐵原子。血紅素的細胞毒性首先表現(xiàn)為其結(jié)構(gòu)特異性引起的直接損傷。疏水性的卟啉環(huán)插入脂質(zhì)層使得生物膜不穩(wěn)定，滲透性增加，減弱其對氧化損傷的耐受性。另外，鐵原子是血紅素誘導(dǎo)活性氧產(chǎn)生的關(guān)鍵因素[28]。血紅素還可通過激活小膠質(zhì)細胞和核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(NF_κB)參與炎癥反應(yīng)[29]。

4.2 膽紅素和膽紅素氧化產(chǎn)物(bilirubin oxidation products，BOXes)：膽紅素在血漿中通過與白蛋白結(jié)合運輸至肝臟，從而與葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合。腦出血后由于大量膽紅素的生成，使得血漿中的白蛋白相對不足，游離的未結(jié)合膽紅素水平增加。在氧化應(yīng)激環(huán)境中，膽紅素降解為BOXes，主要包括三種不同的成分：4_甲基_5_氧代_3_乙烯基_(1，5_二氫吡咯_2_亞基)乙酰胺，3_甲基_5_氧代_4_乙烯基_(1，5_二氫吡咯_2_亞基)乙酰胺和4_甲基_3_乙烯基馬蘭酰亞胺[30]。

Lakovic等[31]通過體內(nèi)外實驗研究揭露膽紅素及BOXes對腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的影響。無論是有髓神經(jīng)纖維還是無髓神經(jīng)纖維，膽紅素及BOXes對復(fù)合動作電位的波幅和潛伏期均有或多或少的不良影響。通過電子顯微鏡可以觀察到軸突數(shù)目減少，殘余軸突生物膜和線粒體結(jié)構(gòu)完整性遭到破壞。所有注射了膽紅素的小鼠在針對軸突破壞(β_APP)、髓鞘溶解(dMBP)、小膠質(zhì)細胞激活(CD68)的染色中均表現(xiàn)為陽性。BOXes則有著比膽紅素更強的上述負(fù)性作用。同時，未結(jié)合膽紅素可以上調(diào)細胞膜蛋白TNFR1的表達并激活MAPKs和NF_κB，引起后續(xù)炎癥瀑布反應(yīng)[32]。

未結(jié)合膽紅素有促進谷氨酸釋放的作用，從而通過興奮性毒性作用介導(dǎo)白質(zhì)損傷[33]。細胞外谷氨酸水平的升高激活了髓鞘和少突膠質(zhì)細胞上的Ca2+可滲透性N_甲基_D_天冬氨酸(N_methyl_D_aspartate，NMDA)受體。細胞內(nèi)過多的鈣離子一方面通過啟動半胱天冬酶(Caspase)途徑介導(dǎo)細胞凋亡[34]，另外一方面通過開放線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔致線粒體腫脹及釋放ROS或其他能致細胞凋亡的蛋白，與此同時，細胞內(nèi)的能量合成場所遭到破壞，三磷酸腺苷(ATP)合成受影響[35]。也有研究報道谷氨酸的另一離子通道_氨基_3_羥基_5_甲基_4_異唑丙酸(amino_3_hydroxy_5_methyl_4_isoxazolepropionic acid，AMPA)/紅藻氨酸受體參與OPCs興奮性中毒及神經(jīng)纖維的低髓鞘化。AMPA/紅藻氨酸受體拮抗劑2，3_二羥基_6_硝基_7_氨磺酰苯并喹喔啉(NBQX)的使用可以恢復(fù)神經(jīng)纖維髓鞘化從而改善神經(jīng)功能缺損[36]。另外，在注射了AMPA的shiverer小鼠模型中觀察到獨立于髓鞘的直接作用于軸索的興奮性毒性損傷[37]。但其至今還未明確機制，可能與軸索本身的AMPA受體介導(dǎo)相關(guān)。然而，即使shiverer小鼠無法生成髓鞘，但就神經(jīng)血管單元這一整體而言，神經(jīng)元周圍少突膠質(zhì)細胞上谷氨酸受體介導(dǎo)的間接損傷可能相關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)一種或多種的BOXes具有促進細胞耗氧和血管平滑肌收縮的功能[30]。這說明了BOXes在腦出血后高氧耗和血管收縮方面扮演了部分作用，這無疑會加重氧化損傷和腦組織局部血流減少。

4.3 鐵離子：血紅素降解帶來的損傷作用有一部分是釋放的游離二價鐵引起的。二價鐵可以參與Fenton反應(yīng)，通過與過氧化氫反應(yīng)生成羥基自由基和三價鐵。三價鐵可通過一系列反應(yīng)再次生成二價鐵，如此反復(fù)自由基不斷生成[38]。在適宜條件下，鐵離子是過氧化反應(yīng)的潛在啟動因子，為脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA提供電子。少突膠質(zhì)細胞富含脂質(zhì)和細胞內(nèi)鐵。在氧化應(yīng)激下，少突膠質(zhì)細胞和髓鞘脂質(zhì)膜成為ROS的首選攻擊靶點[39]。

此外，c_Jun氨基末端激酶(c_Jun N_terminal kinases，JNK)信號通路可能參與鐵相關(guān)的毒性作用。前期研究證實，在腦出血或顱內(nèi)注射二價鐵后的動物模型中，腦白質(zhì)纖維束JNK信號通路被激活，鐵螯合劑去鐵胺通過減少游離鐵離子的含量，抑制JNK信號通路，改善神經(jīng)功能缺損[40,41]。這可能與JNK信號通路激活后小膠質(zhì)細胞激活，血管內(nèi)皮細胞損傷，OPCs凋亡和促炎癥細胞因子的產(chǎn)生有關(guān)[42,43]。

基于現(xiàn)有的腦出血后腦白質(zhì)損傷的研究，本文總結(jié)了血腫壓迫和腦血流減少、血腫周邊炎癥反應(yīng)、凝血酶及紅細胞降解產(chǎn)物這四個既獨立又相互聯(lián)系的損傷機制，這也為改善腦出血后腦白質(zhì)損傷提供了潛在靶點。目前這一領(lǐng)域的研究仍較少，有些機制尚待探究。

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