王 海 綜述 李宏軍 審校

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科（北京 100730）

一、芳香化酶抑制劑

芳香化酶（aromatase），即CYP19A，屬于細(xì)胞色素P450酶類(lèi)，是體內(nèi)負(fù)責(zé)雌激素生物轉(zhuǎn)化的限速酶[1]，廣泛分布于卵巢、睪丸、脂肪組織、乳腺、肝臟和腦，主要作用為催化睪酮和雄烯二醇分別轉(zhuǎn)化為雌二醇（E2）和雌酮，并可以通過(guò)抑制芳香化酶活性來(lái)調(diào)節(jié)雌激素在體內(nèi)的合成。早在20世紀(jì)70年代，就報(bào)道了第一批具有芳香化酶抑制作用的化合物[2]。

（一）種類(lèi)及構(gòu)效關(guān)系

按照化合物結(jié)構(gòu)分類(lèi)，芳香化酶抑制劑（AIs）可分為甾體類(lèi)和非甾體類(lèi)抑制劑。甾體類(lèi)芳香化酶抑制劑是一類(lèi)含有雄烯二酮母環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物，代表藥物是第二代抑制劑福美司坦（formestane）和第三代抑制劑依西美坦（exemestane）；非甾體類(lèi)芳香化酶抑制劑一般具有含氮雜環(huán)，代表藥物是第三代芳香化酶抑制劑來(lái)曲唑（letrozole）和阿那曲唑（anastrozole），它們都是從抗菌藥酮康唑結(jié)構(gòu)改造而來(lái)[3]。

一部分甾體類(lèi)芳香化酶抑制劑，如福美司坦，可與芳香化酶發(fā)生非共價(jià)的結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)（可逆）性的抑制底物與芳香化酶的結(jié)合，平衡常數(shù)Ki值反映了其抑制芳香化酶的作用強(qiáng)弱，Ki值越小，抑制劑的抑制作用越強(qiáng)[4]。另一部分是自殺性抑制劑，如依西美坦，能特異性抑制芳香化酶，在輔因子NADPH的參與下，被芳香化酶催化為活性化合物后，與酶的活性位點(diǎn)形成共價(jià)結(jié)合，從而不可逆的抑制該酶，使其失活[3]。非甾體類(lèi)芳香化酶抑制劑競(jìng)爭(zhēng)性的抑制底物與芳香化酶的結(jié)合，其優(yōu)點(diǎn)是不容易產(chǎn)生拮抗作用，并且口服易于吸收，缺點(diǎn)是缺乏特異性，能抑制多種CYP450的羥基化作用。

來(lái)曲唑和阿那曲唑在耐受性、依從性及療效上都好于第一代和第二代芳香化酶抑制劑。為了尋找抑制作用強(qiáng)且副作用少的芳香化酶抑制劑，研究者通過(guò)對(duì)已知抑制劑的改造和基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)，得到了一些結(jié)構(gòu)比較新的化合物。另外，從天然產(chǎn)物中提取的一些化合物及其衍生物也表現(xiàn)出了相當(dāng)?shù)姆枷慊傅囊种苹钚浴｜S酮類(lèi)化合物是一類(lèi)天然植物雌激素，許多植物中都含有這類(lèi)物質(zhì)[5]，目前已有文獻(xiàn)報(bào)道黃酮[6]、異黃酮[7]和二氫黃酮[8]類(lèi)化合物具有抑制芳香化酶的作用。臨床常用機(jī)制及用法包括來(lái)曲唑 2.5mg qd，阿那曲唑 1mg qd。

（二）作用機(jī)制

血循環(huán)中的E2可以通過(guò)生理性的負(fù)反饋機(jī)制來(lái)抑制下丘腦分泌促性腺激素釋放激素（gonadotropinrelesing hormone，GnRH），進(jìn)而減少垂體促性腺激素的促卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）和促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）分泌，以此達(dá)到維持成年男性體內(nèi)睪酮的穩(wěn)定水平。在男性，過(guò)量的芳香化酶可促進(jìn)睪酮向E2轉(zhuǎn)化，使得雌激素與雄激素的平衡遭到破壞，不利于男性生理功能的體現(xiàn)。所以，對(duì)E2水平過(guò)高和睪酮水平低下的相關(guān)疾病，芳香化酶抑制劑可以通過(guò)抑制睪酮轉(zhuǎn)化成E2，而達(dá)到治療目的。

（三）安全性

AIs的安全性總體良好，常用制劑的不良反應(yīng)發(fā)生率低，且耐受性良好，包括高血壓（在已有高血壓的患者中可能血壓升高更為明顯）、皮疹、皮膚感覺(jué)異常、全身乏力、肌肉酸痛、周?chē)运[、舌炎、食欲減退、惡心、嘔吐，罕見(jiàn)的還有脫發(fā)，一般可自行緩解。由于性別、年齡及肝腎功能與第三代芳香化酶抑制劑無(wú)明顯相關(guān)性，即使是肝腎功能不全者，也不需要調(diào)整藥物劑量。

二、AIs在男科疾病治療中的應(yīng)用

（一）男性不育

精子的發(fā)生依賴(lài)于睪丸內(nèi)高濃度的睪酮（testosterone, T）和FSH對(duì)睪丸支持細(xì)胞（sertoli細(xì)胞）及間質(zhì)細(xì)胞（leydig）的刺激作用，而且血清E2與睪酮水平應(yīng)該維持在一定的范圍內(nèi)。過(guò)高的血清E2對(duì)下丘腦-垂體軸有較強(qiáng)的負(fù)反饋抑制作用，可抑制FSH和LH的產(chǎn)生和釋放，阻礙精子發(fā)生。Pavlovich等[9]提出T/E2（T：ng/dL、E2：pg/mL）的正常均值為14.5，正常下限為10。一些嚴(yán)重生精障礙的男性不育患者存在較強(qiáng)的芳香化酶活性，表現(xiàn)為血清睪酮水平相對(duì)低下和雌激素水平增高[10]。越來(lái)越多的證據(jù)表明[11,12]，應(yīng)用AIs可阻斷睪酮轉(zhuǎn)化為E2，減輕E2對(duì)下丘腦的負(fù)反饋抑制作用，增加促性腺激素水平，提高精子數(shù)量和活力。Gregoriou等所做的一項(xiàng)前瞻性非隨機(jī)研究顯示，來(lái)曲唑和阿那曲唑在恢復(fù)生精功能方面療效相當(dāng)[13]。

Shoshany等[11]發(fā)現(xiàn)，給雄激素缺乏的少精子癥患者使用阿那曲唑，精液質(zhì)量得到改善，精子總數(shù)增加的幅度與T/E2的變化有明確的相關(guān)性，但無(wú)精子癥和隱匿精子癥患者的精液參數(shù)無(wú)明顯改善。2013年，我國(guó)報(bào)道了首例經(jīng)睪丸活檢證實(shí)為非梗阻性無(wú)精子癥伴FSH升高的患者，應(yīng)用來(lái)曲唑 2.5mg/d，3個(gè)月后復(fù)查，精子濃度達(dá)到20.92×109/L[14]。其他國(guó)家的學(xué)者，也有相似報(bào)告[15]。Mehta等給先天性生精小管發(fā)育不全綜合征（Klinefelter綜合征）應(yīng)用睪酮替代治療和AIs治療5年，約70%的患者顯微取精可發(fā)現(xiàn)精子，認(rèn)為青春期Klinefelter綜合征患者使用睪酮和AIs不會(huì)抑制精子發(fā)生[16]。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲實(shí)驗(yàn)中，22例無(wú)精子癥患者，應(yīng)用來(lái)曲唑2.5mg/d，療程6個(gè)月，對(duì)照組服用安慰劑，結(jié)果顯示治療組在精子濃度、總活力、FSH、LH、睪酮水平均升高，E2水平降低。研究觀察終點(diǎn)時(shí)，治療組均檢出精子，對(duì)照組無(wú)精子檢出，提示T/E2是影響AIs改善精子質(zhì)量的首要因素[17, 18]。

約30%～40%的男性不育患者無(wú)法明確病因，被稱(chēng)為特發(fā)性不育[19]，以經(jīng)驗(yàn)性藥物治療（EMT）為主[20]。AIs近年被逐漸應(yīng)用于特發(fā)性男性不育的治療中，期望降低這類(lèi)患者生殖系統(tǒng)內(nèi)的雌激素效應(yīng)，特別是減少雌激素對(duì)下丘腦-垂體-性腺（HPG）軸的反饋性抑制效應(yīng)，從而促進(jìn)睪丸的生精功能。由于男性血清和睪丸局部的睪酮水平是由受雌激素水平影響的垂體所決定的，而非僅由睪酮水平所決定，因此使用AIs來(lái)抑制雌激素的水平，以負(fù)反饋的增加LH的水平，從而增加睪丸內(nèi)及血清中的睪酮水平，對(duì)于血清睪酮和T/E2比值較低的患者，應(yīng)用AIs治療增加精子數(shù)量較使用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑更為合理[10,12,13]。

（二）部分性低促性腺激素性性腺功能減退癥

部分性低促性腺激素性性腺功能減退癥，包含先天性和獲得性?xún)纱箢?lèi)，后者主要指遲發(fā)型性腺功能減退癥（Late-onset Hypogonadism，LOH）。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲安慰劑對(duì)照研究，觀察阿那曲唑治療對(duì)37例中老年男性睪酮水平的影響，研究表明AIs可顯著升高LOH患者的血清睪酮并降低E2水平，即使較低劑量的阿那曲唑，亦可取得良好的治療效果。在下丘腦-垂體-性腺軸保留一定功能的先天性部分性性腺功能減退癥的患者，應(yīng)用AIs亦可取得一定的療效。一項(xiàng)對(duì)先天性部分性性腺功能減退癥患者（患者存在青春期發(fā)育，但就診時(shí)LH、FSH、睪酮水平均低，睪丸體積?。┑难芯匡@示，短期應(yīng)用阿那曲唑（1mg qd），2周后血清睪酮水平明顯升高從（400±100）ng/dL升至（780±90）ng/dL，游離睪酮水平從（13±2.2）pg/mL升至（25.4±2.1）pg/mL，E2從（45.1±8.3）pg/mL降至（25.2±5.7）pg/mL。盡管前述患者的睪酮水平有明顯提高，但其勃起功能并沒(méi)有得到改善[21]。

（三）骨骼發(fā)育異常

大量的臨床和基礎(chǔ)研究證實(shí)，E2對(duì)骨骼生長(zhǎng)和礦化都有十分重要的作用[22-24]，這種作用與性別沒(méi)有明顯的關(guān)系，雌二醇水平過(guò)高會(huì)導(dǎo)致骨骺過(guò)早閉合而影響患者最終身高的發(fā)育，而AIs可抑制骨骼成熟，延緩骨骺閉合，達(dá)到促進(jìn)最終身高增加的目的。為防止骨垢過(guò)早閉合，可使用AIs，防止睪酮向E2轉(zhuǎn)化，從而達(dá)到延緩骨骺閉合的目的，進(jìn)而改善最終身高。北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科性腺疾病治療中心，也觀察到類(lèi)似的治療效果[25]。芳香化酶缺乏的男性，因缺乏雌激素的作用，骨骺不能閉合，最終達(dá)至最終身高明顯增加。

近期的文獻(xiàn)薈萃分析，納入了4項(xiàng)研究，207例患者包含了特發(fā)性矮小、生長(zhǎng)激素缺乏和體質(zhì)性青春期發(fā)育延遲，結(jié)果顯示，AIs劑能夠顯著增加最終身高[26]。一項(xiàng)研究顯示，對(duì)骨骺接近閉合的體質(zhì)性青春期發(fā)育延遲患者應(yīng)用來(lái)曲唑治療，17例患者均接受了十一酸睪酮（1mg/kg im qm），療程6個(gè)月。將患者分為安慰劑對(duì)照組9例，AIs組8例（來(lái)曲唑 2.5mg qd），療程12個(gè)月，結(jié)果：睪酮聯(lián)合來(lái)曲唑治療組獲得了更好的最終身高（來(lái)曲唑和安慰劑組的終身高分別為175.8cm和169.1cm，P=0.04）。并且許多個(gè)案報(bào)道，亦顯示應(yīng)用芳香化酶抑制劑可增加最終身高。一例14歲特發(fā)性矮小的患者，預(yù)測(cè)最終身高154～158cm（SDS -3.77-3.15）。應(yīng)用來(lái)曲唑5年，最終身高169cm（SDS -1.57）[27]。用藥5年，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，提示長(zhǎng)期應(yīng)用AIs對(duì)最終身高有明顯的促進(jìn)作用。

（四）肥胖

芳香化酶主要在脂肪組織中表達(dá)，因此肥胖患者體內(nèi)芳香化酶表達(dá)明顯過(guò)多，可導(dǎo)致患者體內(nèi)睪酮減少和E2明顯增多，E2水平過(guò)高，負(fù)反饋的抑制下丘腦GnRH分泌和垂體FSH、LH分泌，導(dǎo)致睪丸分泌睪酮減少。過(guò)高的E2水平以及乳房中脂肪組織的過(guò)多堆積共同作用會(huì)導(dǎo)致男性乳腺發(fā)育。因此，根據(jù)上述的發(fā)病機(jī)制，對(duì)男性肥胖相關(guān)性性腺功能減退癥（male obesity-associated secondary hypogonadism, MOSH），減輕體質(zhì)量可能是治療MOSH的可行治療方案。有研究顯示，無(wú)論通過(guò)何種治療方法，只要體質(zhì)量有明顯降低，患者的促性腺激素水平就會(huì)升高，睪酮水平亦隨之升高。肥胖患者應(yīng)用AIs后，E2水平下降，其對(duì)下丘腦GnRH分泌的負(fù)反饋抑制作用減少，垂體可分泌更過(guò)的FSH和LH，從而可促進(jìn)睪丸分泌更多的睪酮，并促進(jìn)精子生成[28,29]。

（五）其他疾病

在動(dòng)物模型中觀察到，雌激素可阻礙正常的陰莖發(fā)育，包括使球海綿體肌主體收縮，減小了陰莖海綿體的空間，并且使脂肪細(xì)胞積聚，導(dǎo)致在成年出現(xiàn)勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）。除了對(duì)海綿體組織結(jié)構(gòu)的影響外，雌激素對(duì)陰莖血管亦有重要的影響。對(duì)伴有靜脈滲漏的男性門(mén)診患者的病例對(duì)照研究顯示，ED和不伴ED的男性之間的唯一差異，是E2水平增加。作者認(rèn)為E2通過(guò)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子增加靜脈血管通透性，并通過(guò)增加靜脈滲漏對(duì)勃起功能產(chǎn)生不利影響。

雌激素同樣作用于大腦水平，以影響勃起功能。雌激素抑制下丘腦-垂體軸和隨后的卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素，從而降低循環(huán)睪酮。睪酮是正常勃起功能的必要條件，睪酮水平過(guò)低會(huì)導(dǎo)致陰莖勃起硬度降低，維持勃起和勃起的數(shù)量都需要睪酮水平的改善。

外源性E2對(duì)睪酮產(chǎn)生抑制作用。在人類(lèi)攝入外源性E2后會(huì)出現(xiàn)與睪酮水平降低的自發(fā)性勃起和夜間陰莖勃起減少的現(xiàn)象。在動(dòng)物模型中得到驗(yàn)證，外源性雌激素不僅降低睪酮水平，而且可以減少陰莖海綿體的結(jié)構(gòu)完整性與不可逆的平滑肌和結(jié)締組織增加[30]。雌激素對(duì)勃起功能的影響在很大程度上是由于它能降低循環(huán)睪酮的功能，睪酮水平的下降和E2水平的增高，意味著兩者作用的疊加。

睪酮水平降低和E2水平過(guò)高會(huì)增加ED的發(fā)生率[31]，再加上陰莖海綿體血管和上皮有廣泛的E2受體，明顯多于其他類(lèi)固醇激素受體，特別是圍繞在神經(jīng)血管束周?chē)?，提示ED的發(fā)病機(jī)制可能獨(dú)立于中樞性睪酮抑制[32]。由于勃起功能的病理生理機(jī)制十分復(fù)雜，不是簡(jiǎn)單地由雄激素水平的不同所決定，從動(dòng)物模型中得到的證據(jù)顯示，E2在勃起功能中為獨(dú)立因素，獨(dú)立于雄激素之外[33]。刺激E2受體，可以對(duì)抗內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡作用，在ED患者中的這種功能喪失[34]。同樣，當(dāng)ED被高水平的雌激素誘導(dǎo)，在如果雌激素水平保持不變的情況下，睪酮治療恢復(fù)勃起功能沒(méi)有作用。

曾永威等[35]報(bào)告，在不同年齡組的勃起功能正常和ED患者的睪酮、E2、T/E2比值均有顯著性差異，其中T/E2比值在勃起功能正常和ED組，由20～29歲組的25.41±3.28vs20.38±3.59下降到60～70歲組的10.41±2.56vs7.58±2.75。T/E2比值與國(guó)際勃起功能障礙問(wèn)卷表-5（IIEF-5）評(píng)分之間的關(guān)系：＞21分組，比值18.51±3.6，＜7分組，比值9.64±3.15。提示T/E2比值與IIEF-5評(píng)分呈正相關(guān)性。AIs可通過(guò)抑制睪酮轉(zhuǎn)化為E2而改善T/E2比值，維持正常的性激素水平，對(duì)勃起功能的改善有一定的幫助。

三、小結(jié)

芳香化酶是E2合成的限速酶，其廣泛存在于全身多數(shù)組織及性腺組織中，AIs可以阻斷芳香化酶的作用，減少睪酮轉(zhuǎn)化為E2，從而減少E2的產(chǎn)生，提高睪酮水平，降低T/E2比值，促進(jìn)下丘腦-垂體的促性腺激素分泌，在男性不育、性腺功能低下、骨骼發(fā)育異常、肥胖等男科常見(jiàn)疾病的治療中具有廣泛的應(yīng)用前景。

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