曾玲 綜述；陸澤元 審校

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬福田醫(yī)院 內(nèi)分泌科，深圳 福田 518003）

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦?型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）患者主要的大血管并發(fā)癥，也是死亡的首要原因，它的預(yù)測(cè)和早期診斷有助于及早發(fā)現(xiàn)和確診糖尿病冠脈病變并及時(shí)做出干預(yù)及治療。盡管研究者們對(duì)T2DM合并冠心?。╟oronary heart disease,CHD）患者的病理生理日益了解，但預(yù)測(cè)未來(lái)的冠心病事件仍然很大程度上依賴于傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素[1]，即使在傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分評(píng)估的低風(fēng)險(xiǎn)和中度風(fēng)險(xiǎn)患者中仍大部分經(jīng)歷冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary artery disease,CAD）[2]。因此，亟需新的生物標(biāo)志物和預(yù)測(cè)工具來(lái)促進(jìn)CAD患者的最佳干預(yù)。目前T2DM發(fā)生CAD的危險(xiǎn)因素除了傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素外，免疫系統(tǒng)、脂肪組織、炎癥或內(nèi)皮細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子在代謝疾病和血管疾病之間起關(guān)鍵作用。這篇綜述的目的是基于新的可用診斷資源，討論如何篩選和早期診斷T2DM患者冠狀動(dòng)脈疾病的存在。

1 巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor,MIF）和內(nèi)源性拮抗劑（Gremlin-1）

MIF是炎癥應(yīng)激反應(yīng)的一個(gè)組成部分和促進(jìn)免疫細(xì)胞促炎功能的宿主抗菌警報(bào)系統(tǒng)，參與炎性和自身免疫性疾病的病理機(jī)制，并且在動(dòng)脈粥樣硬化中起重要作用[3]。慢性炎癥和膽固醇積累導(dǎo)致單核細(xì)胞遷移和血小板活化，以及炎性介質(zhì)如C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP），促炎細(xì)胞因子，黏附分子和金屬蛋白酶產(chǎn)生，以上因素共同致力于斑塊進(jìn)展和隨后的動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成[4]。MIF與趨化因子受體結(jié)合，調(diào)控單核細(xì)胞聚集致動(dòng)脈粥樣硬化病變，有動(dòng)脈粥樣斑塊形成的患者顯示出更高的MIF水平[5]。因此，MIF是預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度和斑塊穩(wěn)定性的潛在生物標(biāo)志物[6]。內(nèi)源性拮抗劑（Gremlin-1）是MIF的內(nèi)源性拮抗劑，其以高親和力結(jié)合MIF，并導(dǎo)致體外MIF誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞形成的降低[7]。由于Gremlin-1抑制MIF的動(dòng)脈粥樣硬化，外周血中Gremlin-1和MIF的相對(duì)較高的比例可能提示動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展較慢，研究結(jié)果表明Gremlin-1/MIF比值可能是CAD和動(dòng)脈粥樣硬化患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的新增標(biāo)記物[8]。

2 三酰甘油葡萄糖指數(shù)（triglyceride glucose index,TyG指數(shù)）

胰島素抵抗被認(rèn)為不僅是致病原因，也被認(rèn)為是2型糖尿病中CHD的預(yù)測(cè)因子。TyG指數(shù)（三酰甘油葡萄糖指數(shù)）是Guerreoromero[9]首次引入作為胰島素抵抗的替代標(biāo)記，通過高胰島素正常血糖鉗夾或胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取評(píng)估它與胰島素抗性具有直接相關(guān)性[10]。在巴西人口中，TyG指數(shù)顯示出比胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR）更好的評(píng)估胰島素抵抗性能[11]，這表明TyG指數(shù)可能在各種群體中用作胰島素抵抗的生物標(biāo)志物。此外，以往的研究表明，TYG指數(shù)與糖尿病發(fā)病和動(dòng)脈粥樣硬化獨(dú)立相關(guān)[12]。這些發(fā)現(xiàn)支持三酰甘油在胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制中的重要性及其作為胰島素抵抗的替代標(biāo)記物的可能性。TyG可以作為胰島素抵抗的一個(gè)替代標(biāo)志，有助于確定無(wú)癥狀2型糖尿病患者CAD的高風(fēng)險(xiǎn)人群，但仍需要進(jìn)一步的前瞻性研究來(lái)探討TyG預(yù)測(cè)這些患者的心血管事件。

3 人甲殼質(zhì)酶蛋白40（YKL-40）

YKL-40是表達(dá)在血管外膜平滑肌細(xì)胞中的人軟骨糖蛋白，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的亞群與炎癥和細(xì)胞外基質(zhì)重塑有關(guān)[13]。主要由炎癥細(xì)胞分泌的血清YKL-40水平在懷疑CAD患者中明顯增加。動(dòng)脈粥樣硬化的過程中，活化的巨噬細(xì)胞吸收脂質(zhì)，然后這些富含脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞分泌刺激血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells,VSMC）遷移和增殖的炎癥介質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，YKL-40水平隨冠狀動(dòng)脈血管造影評(píng)估的狹窄血管數(shù)量增加而升高[14]，這一發(fā)現(xiàn)表明，血漿YKL-40水平可能是疾病發(fā)展的定量指標(biāo)；由于它可以在早期亞臨床疾病中檢測(cè)到，因此，對(duì)2型糖尿病合并無(wú)癥狀冠心病及心血管事件的預(yù)后具有預(yù)測(cè)作用。關(guān)于YKL-40的未來(lái)研究應(yīng)進(jìn)一步集中于確定YKL-40是否可以評(píng)估心血管生物標(biāo)志物在臨床實(shí)踐中的價(jià)值，需要進(jìn)一步調(diào)查YKL-40與CAD和糖尿病的關(guān)系?？傊?，YKL-40可能比超敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein,hsCRP）更敏感，用于預(yù)測(cè)2型糖尿病患者的疑似CAD。

4 骨粘連蛋白（secreted protein acidic and rich in cysteine,SPAR）

SPARC是一種富含半胱氨酸的糖蛋白，主要來(lái)自分化的皮下脂肪組織，參與血管生成和損傷組織的修復(fù)[15]。最近研究表明，SPARC參與T2DM及并發(fā)癥的病理生理過程，它不僅是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且與T2DM合并CAD的發(fā)病率存在一定的相關(guān)性。在2型糖尿病合并冠心病患者中，SPARC水平與Gensini評(píng)分呈正相關(guān)，說明SPARC水平與冠狀動(dòng)脈狹窄程度有關(guān),SPARC增多從而損傷血管屏障并參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的形成[16]，SPARC誘發(fā)的2型糖尿病合并冠心病主要原因可能為：①SPARC引起脂肪纖維化，使脂質(zhì)增多并異位于肝、胰腺和血管等非脂肪組織中，從而三酰甘油（triglyceride,TG）升高并引起胰島素抵抗；此外，SPARC可以通過增加腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK）表達(dá)來(lái)促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（glucose transporter 4,GLUT4）攝取葡萄糖，導(dǎo)致肌肉中的葡萄糖和脂質(zhì)代謝紊亂[17]。②SPARC通過影響纖連蛋白和層粘連蛋白的沉積而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix,ECM）的結(jié)構(gòu)變化[18]，調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移，具有抗細(xì)胞黏附作用。③SPARC與炎癥反應(yīng)因子和脂肪因子密切相關(guān)，它促進(jìn)纖溶酶原激活物抑制因子1（plasminogen activator inhibitor 1,PAI-1）水平及基質(zhì)金屬蛋白酶3（matrix metalloproteinase 3,MMP3）的活性和含量的增加，增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性，破壞屏障，從而促進(jìn)細(xì)胞遷移并影響損傷修復(fù)[19]。④SPARC可以抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor,VEGF），血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor,PDGF）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor,FGF）刺激的成纖維細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和分化，阻止血管修復(fù)過程，破壞血管屏障誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化，促進(jìn)平滑肌的沉積內(nèi)膜細(xì)胞加速血管內(nèi)皮動(dòng)脈粥樣硬化。因此，SPARC水平可以作為冠狀動(dòng)脈硬化癥的預(yù)測(cè)因子。

5 載脂蛋白B100（apolipoprotein B100） /載脂蛋白A1（apolipoprotein A1）

血脂異常是糖尿病合并冠心病患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前，總膽固醇（total cholesterol,TC），三酰甘油（triglyceride,TG），低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）的升高和/或高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）的降低被廣泛用于評(píng)估CHD在臨床實(shí)踐中的風(fēng)險(xiǎn)。Lippi等[20]首先報(bào)道TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C與CHD的嚴(yán)重程度有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但這些研究結(jié)果沒有評(píng)估載脂蛋白B100（apoB100）/載脂蛋白A1（apoA1）與CHD嚴(yán)重程度的關(guān)系。理論上，apoB100/apoA1比值應(yīng)該是比HDL-C相關(guān)比值更好地預(yù)測(cè)CHD的嚴(yán)重程度。致動(dòng)脈粥樣化脂蛋白［低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白以及中間密度脂蛋白和脂蛋白（a）］的每個(gè)顆粒攜帶一個(gè)apoB100分子，因此血漿apoB100的濃度可以反映致動(dòng)脈粥樣硬化顆粒的總數(shù)。另一方面apoA1占高密度脂蛋白總載脂蛋白的70%左右，apoA1的血漿含量代表抗動(dòng)脈粥樣硬化顆粒的總和。因此，apoB100/apoA1比值可能是CHD發(fā)展的優(yōu)越標(biāo)志，因?yàn)樗梢匀娣从持聞?dòng)脈粥樣硬化顆粒與抗動(dòng)脈粥樣硬化顆粒之間的平衡。研究提出載脂蛋白B100/載脂蛋白A1比HDL-C相關(guān)比率在預(yù)測(cè)CHD的發(fā)生更好[21-22]。在前瞻性載脂蛋白相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)（apolipoprotein-related mortality risk,AMORIS）研究中，研究人員報(bào)告apoB100/apoA1比值與冠心病風(fēng)險(xiǎn)升高有密切關(guān)系，優(yōu)于HDL-C相關(guān)比例，因此，apoB100/apoA1比值可能是CHD嚴(yán)重程度的強(qiáng)大預(yù)測(cè)因子[21]。

6 心包脂肪組織（pericardial adiposetissue,PAT）和心外膜脂肪組織（epicardialaadipose tissue,EAT）

肥胖是T2DM合并CAD的危險(xiǎn)因素，內(nèi)臟脂肪的沉積增加并伴葡萄糖代謝紊亂進(jìn)一步加重心血管疾?。╟ardiovascular disease,CVD）的發(fā)生、發(fā)展。心臟周圍的脂肪組織是CVD負(fù)擔(dān)的關(guān)鍵指標(biāo)，它與體內(nèi)各種代謝紊亂相關(guān)。EAT和PAT都是與T2DM相關(guān)的內(nèi)臟脂肪組織，它們是心臟周圍發(fā)現(xiàn)的具有代謝活性的內(nèi)臟脂肪沉積，與CAD發(fā)展相關(guān)。EAT是在心臟周圍、心包以及心肌之間發(fā)現(xiàn)的代謝活性內(nèi)臟脂肪沉積，PAT定義為EAT加心包脂肪，而心包脂肪位于心外膜表面[23]，它們的厚度和體積可以通過超聲心動(dòng)圖評(píng)估、CT或MRI測(cè)定。PAT及EAT均與冠狀動(dòng)脈鈣化（coronary artery calcification,CAC）獨(dú)立相關(guān)[24]，由于高度代謝的旁分泌和EAT的內(nèi)分泌功能，通過促進(jìn)代謝綜合征患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的增加，在CVD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用[25]。在CAD患者中，EAT中的過氧化氫酶水平低于皮下脂肪，導(dǎo)致更高的氧化應(yīng)激，進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。同時(shí)，EAT和相關(guān)的炎癥細(xì)胞因子，特別是低脂聯(lián)素水平和一氧化氮（nitric oxide,NO）合成減少，可能對(duì)心肌造成直接影響，引起功能障礙[26]。有研究證明CAD與PAT相關(guān)，PAT正成為CVD發(fā)展的新型風(fēng)險(xiǎn)因素，是CVD死亡和殘疾增加的預(yù)測(cè)因子[24]，在糖尿病患者中，代謝紊亂與心臟肥胖明顯相關(guān)，因此應(yīng)考慮篩選EAT或PAT作為糖尿病患者的CVD危險(xiǎn)因素。

7 小結(jié)

綜上所述，T2DM合并冠心病的危險(xiǎn)因素錯(cuò)綜復(fù)雜，不同危險(xiǎn)因素間相互聯(lián)系，通過對(duì)糖尿病并冠心病的新的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物及預(yù)測(cè)因子的探討，有利于T2DM合并冠心病的早期診斷及干預(yù)治療。隨著對(duì)冠心病的不斷深入研究，新的檢測(cè)及診斷方法將不斷出現(xiàn)，這將有利于降低冠心病的發(fā)病率及死亡率，但未來(lái)仍需要大規(guī)模的臨床干預(yù)和試驗(yàn)中進(jìn)一步得到證實(shí)。