高雪 余傳慶

腦卒中是嚴(yán)重威脅人類健康的重要疾病，具有高致殘率和高死亡率的特點(diǎn)，而腦梗死是腦卒中的常見類型，人群中發(fā)病率較高。TOAST病因分型是目前腦梗死較常用的分型方法，其中大動(dòng)脈粥樣硬化型腦卒中(large-artery atherosclerosis，LAA)是其重要的分型之一。腦卒中的早期預(yù)防、診斷、治療及預(yù)后的功能評估成為降低腦卒中的致死率與致殘率的關(guān)鍵。目前腦梗死的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)及神經(jīng)影像技術(shù)，然而仍存在諸多局限性，例如在癥狀發(fā)生早期頭顱CT檢查很少能顯現(xiàn)出特征性的病灶。生物學(xué)標(biāo)志物具有能被客觀衡量、評估的特性。如能尋找理想的標(biāo)志物以反映正常生理過程、病理過程或干預(yù)治療的藥理反應(yīng)等，則有可能實(shí)現(xiàn)疾病的早期診斷。近年來，越來越多的學(xué)者開始關(guān)注腦梗死相關(guān)標(biāo)志物，其在腦梗死的超早期診斷、病因?qū)W分型、預(yù)后評估、鑒別診斷以及二級預(yù)防等方面發(fā)揮著越來越重要的作用，在藥物研發(fā)、腦卒中篩查及防控工程方面亦發(fā)揮著重要的推動(dòng)作用。本文總結(jié)了近年來國內(nèi)外廣泛研究的LAA相關(guān)血清標(biāo)志物的進(jìn)展情況。

1 腫瘤壞死因子超家族(tumor necrosis factor superfamily，TNFSF)

TNFSF是一大類由免疫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，具有共同的結(jié)構(gòu)序列——TNF同源結(jié)構(gòu)域(TNF homeodomain，THD)，具有介導(dǎo)抗腫瘤、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、參與炎性過程等多種生物學(xué)效應(yīng)。近年來，TNFSF在動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死中的作用得到越來越多的關(guān)注。

1.1腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TNF-relatedapoptosis-inducingligand，TRAIL) TRAIL屬于TNFSF中的一員，與死亡受體5(DR5)結(jié)合，可促使細(xì)胞凋亡，參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成。Pan等[1]研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，LAA組血漿TRAIL明顯降低，TRAIL能夠預(yù)測動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度，且與改良Rankin量表(mRS)評分呈負(fù)相關(guān)，TRAIL水平越高，mRS評分越低，提示預(yù)后越好，以TRAIL和mRS評分作受試者工作特征曲線發(fā)現(xiàn)TRAIL水平在848.63 pg/mL是評估預(yù)后的最佳截?cái)嘀担涿舾卸葹?3.1%，特異度為86.2%。

1.2核因子-κB受體活化因子配體(RANKL)和骨保護(hù)素(OPG) OPG是一種可溶性的分泌蛋白，與RANKL結(jié)合，可抑制RANKL/RANK通路。OPG/RANKL/RANK 參與調(diào)節(jié)免疫炎性反應(yīng)，在控制缺血性腦卒中炎性反應(yīng)方面發(fā)揮重要作用[2]。已有研究表明血清OPG水平在LAA中升高明顯，與LAA發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，且隨著腦動(dòng)脈粥樣硬化血管數(shù)目增多而升高，OPG>229.9 pg/mL時(shí)與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生及嚴(yán)重程度密切相關(guān)，其診斷敏感度和特異度分別為76.7%和55.9%，提示OPG是大腦粥樣硬化潛在生物標(biāo)志物[3]。Song等[4]研究發(fā)現(xiàn)，OPG與LAA相關(guān)，且OPG水平越高，病情越趨于嚴(yán)重且預(yù)后不佳。Kurinami等[5]發(fā)現(xiàn)MHP1是小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞中Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR-4)介導(dǎo)的炎性反應(yīng)最有效的抑制劑，作為RANKL的部分激動(dòng)劑，有望成為缺血性腦梗死的新型治療肽。上述研究結(jié)果提示OPG、RANKL、RANK參與LAA病理過程中，但相關(guān)機(jī)制仍待進(jìn)一步探索。

1.34-1BBL/CD137L多種免疫細(xì)胞表達(dá)CD137L。CD137L有兩種存在形式：膜結(jié)合型和可溶型。已有研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化病變處CD137L表達(dá)增高。一小樣本研究[6]發(fā)現(xiàn)在卒中發(fā)生24 h內(nèi)，LAA組可溶性及表達(dá)于CD14+單核細(xì)胞表面的CD137L含量增高明顯，且經(jīng)過治療后均呈下降趨勢。CD137L表達(dá)異常表明在LAA早期存在持續(xù)的慢性炎性反應(yīng)。

1.4LIGHTLIGHT又稱腫瘤壞死因子超家族成員14(TNFSF14)，作為可溶性配體，可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞及單核細(xì)胞的炎性反應(yīng)，上調(diào)黏附分子，釋放趨化因子，參與炎性反應(yīng)，同時(shí)促進(jìn)血小板黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，且在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂處可檢測到血小板源性LIGHT，提示LIGHT參與動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成、斑塊不穩(wěn)定及其他炎性反應(yīng)[7]。最近一項(xiàng)研究[8]發(fā)現(xiàn)，入院24 h內(nèi)LAA患者LIGHT水平明顯升高，且推測升高的LIGHT可能為血小板源性，通過血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa機(jī)制釋放。

1.5Fas配體(FasL) FasL(TNFSF6)參與炎性反應(yīng)過程，參與動(dòng)脈粥樣硬化過程中巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞的凋亡。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，攜帶有FasL突變基因的小鼠腦缺血后血清及腦組織中炎性反應(yīng)因子白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)明顯下降，抗炎因子IL-10上調(diào)，腦水腫減輕，腦梗死面積減少，神經(jīng)功能缺損減輕[9]。此外，研究發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈硬化斑塊患者外周血單核細(xì)胞及動(dòng)脈硬化斑塊內(nèi)均存在核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)活化和FasL過表達(dá)，NF-κB-FasL通路可能參與斑塊破裂病理過程[10]。

1.6腫瘤壞死因子樣凋亡的微弱誘導(dǎo)劑(TNF-relatedweakinducerofapoptosis，TWEAK) TWEAK(TNFSF12)表達(dá)于平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等，有研究表明其與受體成纖維細(xì)脆生長因子誘導(dǎo)早期反應(yīng)蛋白14(fibroblast growth factor-inducible 14，F(xiàn)n14)在動(dòng)脈斑塊中表達(dá)，并參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成及斑塊不穩(wěn)定性進(jìn)展，抗TWEAK治療可減輕炎性反應(yīng)，穩(wěn)定斑塊[11]。Muoz-García 等[12]的研究亦表明,TWEAK、Fn14在動(dòng)脈硬化斑塊中表達(dá)，參與動(dòng)脈硬化斑塊病理過程，阿托伐他汀可下調(diào)體內(nèi)Fn14的表達(dá)。

1.7CD40配體(CD40L) CD40和其配體CD40L(TNFSF5)主要在粥樣硬化病變處表達(dá)，在未受病變累及的動(dòng)脈及靜脈中很少表達(dá)，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和破裂中發(fā)揮重要作用。研究結(jié)果顯示，在LAA患者中外周血單核細(xì)胞CD40L表達(dá)升高，CD40-CD4L系統(tǒng)上調(diào)，可作為臨床生物標(biāo)志物評估動(dòng)脈粥樣硬化患者斑塊不穩(wěn)定性、急性腦梗死病因[13]。

2 妊娠相關(guān)血漿蛋白A(pregnancy-associated plasma protein-A，PAPP-A)

PAPP-A是一種鋅結(jié)合基質(zhì)金屬蛋白酶。Lund等[14]的研究表明PAPP-A在破損斑塊中廣泛表達(dá)，而在穩(wěn)定斑塊中低表達(dá)。凌丹蕓等[15]研究顯示梗死組中血清PAPP-A明顯高于短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)組，同時(shí)PAPP-A濃度與腦梗死面積呈正相關(guān)。因此，PAPP-A是斑塊不穩(wěn)定和破裂的重要標(biāo)記物，對于動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的急性腦血管病事件的發(fā)生有一定的預(yù)測作用，有望成為腦血管病危險(xiǎn)分層的靶點(diǎn)。

3 凝血酶裂解骨橋蛋白N端(trOPN-N)

trOPN-N具有黏附功能，其N末端能夠與巨噬細(xì)胞表面的CD44結(jié)合，對巨噬細(xì)胞具有趨化作用。Ozaki等[16]發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化患者trOPN-N明顯升高，且在腦卒中發(fā)生3 h內(nèi)便可被檢測出，因此認(rèn)為trOPN-N是一種具有時(shí)效性的、診斷相關(guān)的、有價(jià)值的生物標(biāo)志物，尤其與LAA密切相關(guān)，該研究認(rèn)為trOPN-N>5.47 pmol/L是動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的獨(dú)立預(yù)測因子。

4 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)

血漿Lp-PLA2 屬于磷脂酶超家族，參與低密度脂蛋白代謝，產(chǎn)生促炎因子，越來越多的研究表明Lp-PLA2參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展及破裂。目前已有大量文獻(xiàn)表明，Lp-PLA2水平與腦梗死的發(fā)病密切相關(guān)。李翠玲等[17]的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2在腦梗死各亞型中有不同程度的表達(dá)，其在LAA組血清明顯升高。Lp-PLA2可為TOAST 病因分型提供一定的指導(dǎo)作用。有研究[18]發(fā)現(xiàn)在伴有顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的首發(fā)缺血性腦卒中、TIA患者中，Lp-PLA2活度升高提示再發(fā)顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞性疾病及其他缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)增高，Lp-PLA2活度>153 nmol/(mL·min)較活度低者發(fā)生上述事件的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍。

5 可溶性趨化因子CXCL16

CXCL16又稱SR-PSOX，是目前新近發(fā)現(xiàn)的一種趨化因子，亦是清道夫受體，可與特定的趨化因子受體CXCR6相互作用，促進(jìn)活化T淋巴細(xì)胞遷移至炎性反應(yīng)區(qū)域。CXCL16 mRNA和蛋白在冠狀動(dòng)脈和頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中高表達(dá)，在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中起重要作用。Ma等[19]研究發(fā)現(xiàn)血清可溶性CXCL16在LAA患者中明顯升高，且其升高程度與血脂無關(guān)，提示血清CXCL16與LAA獨(dú)立相關(guān)。Wang等[20]研究亦發(fā)現(xiàn)血清CXCL16與LAA及頸動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，該研究認(rèn)為血清CXCL16有助于識別粥樣硬化發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)患者。

6 內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子(endocan)

endocan是炎性因子的一種，通過促進(jìn)黏附分子的表達(dá)、調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原與黏附分子的結(jié)合，在炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。有研究[21]充分表明，血漿endocan水平與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)。盧克紅等[22]發(fā)現(xiàn)LAA組血漿endocan水平顯著升高且與LAA組腦動(dòng)脈不同病變支數(shù)呈正相關(guān)，推測血漿endocan有潛力成為評價(jià)LAA型腦梗死患者的動(dòng)脈粥樣硬化病變廣泛程度的血漿標(biāo)記物。

7 YKL-40

YKL-40是新近發(fā)現(xiàn)的與急、慢性炎性反應(yīng)相關(guān)的生物標(biāo)記物。國外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)血清YKL-40在癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化患者(近6個(gè)月發(fā)生腦卒中、TIA、一過性黑矇者)中升高明顯，而近2個(gè)月發(fā)生過缺血性事件的患者頸動(dòng)脈斑塊中YKL-40表達(dá)亦升高，認(rèn)為YKL-40在動(dòng)脈硬化區(qū)域影響巨噬細(xì)胞的活化和基質(zhì)的降解，是斑塊不穩(wěn)定性標(biāo)志物，有潛力成為頸動(dòng)脈狹窄患者的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因子[23]。Chen等[24]研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)LAA型腦卒中血清YKL-40明顯升高；短期預(yù)后(3個(gè)月)較差的患者，入院時(shí)血清YKL-40明顯升高，提示血清YKL-40是可以預(yù)測LAA型腦卒中預(yù)后的重要生物標(biāo)記物。YKL-40與美國國立研究院卒中量表評分(NIHSS)聯(lián)合應(yīng)用可提高LAA型腦卒中預(yù)后預(yù)測的準(zhǔn)確性，進(jìn)行危險(xiǎn)分層。

8 Homer1、Homer2

Homer蛋白屬于細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)接蛋白家族，包括Homer1、Homer2、Homer3，其參與突觸后谷氨酸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、調(diào)節(jié)胞漿Ca2+平衡，以及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊病理過程。Zhu等[25]研究發(fā)現(xiàn)LAA患者中Homer1、Homer2水平明顯上調(diào)，表明Homer1、Homer2有望成為診斷LAA的一項(xiàng)新的生物標(biāo)記物，其敏感度及特異度分別為80.5%/90.4%、98.0%/70.3%。

9 染色體12p13變異型

染色體12p13中的兩種單核苷多態(tài)性(SNPs)——rs12425791、rs11833579 定位于NINJ2基因上游11 kb處。在中國人群中的一項(xiàng)研究表明上述兩種SNPs與卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)，尤其與LAA，是能夠獨(dú)立預(yù)測LAA預(yù)后的重要生物標(biāo)記物[26]。然而，也有研究認(rèn)為亞洲人群中rs11833579與缺血性腦血管病沒有關(guān)聯(lián)[27]。最近又有一項(xiàng)研究[28]發(fā)現(xiàn)位于NINJ2基因啟動(dòng)子處的基因多態(tài)性rs3809263(G>A)與LAA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

10 脂聯(lián)素(adiponectin)

脂聯(lián)素參與調(diào)節(jié)糖和脂肪代謝、能量平衡，從而改善胰島素抵抗、系統(tǒng)性炎性反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞功能，可預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。一項(xiàng)REBIOS研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素在缺血性腦卒中病因診斷，尤其對于LAA和心源性栓塞型的診斷有一定幫助，且能夠預(yù)測神經(jīng)功能缺損及預(yù)后情況[29]。最近一項(xiàng)病例對照研究[30]發(fā)現(xiàn)LAA患者體內(nèi)脂聯(lián)素、內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)水平明顯下降，且脂聯(lián)素水平與循環(huán)EPCs水平呈正相關(guān)，兩者都顯示出與LAA 有較強(qiáng)的聯(lián)系，為未來動(dòng)脈粥樣硬化的治療提供了新的治療思路。

11 microRNA16(miRNA16)miRNA

在多個(gè)表觀遺傳水平調(diào)控基因表達(dá)，參與調(diào)控缺血性腦卒中相關(guān)的病理生理過程。Tian等[31]對發(fā)病6 h以內(nèi)的腦梗死患者進(jìn)行miRNA16檢測發(fā)現(xiàn)，LAA組miRNA16明顯升高，且miRNA16在預(yù)后較差組升高明顯，提示miRNA16與LAA相關(guān)，且能反映腦梗死預(yù)后，miRNA16的檢測對于超急性期LAA的診斷有較高的敏感性及特異性(敏感度為100%、特異度為91.3%)，將有助于指導(dǎo)進(jìn)一步的治療。

12 miR-200b單核苷酸多態(tài)性

miRNA相關(guān)SNP可影響miRNA的功能及靶基因表達(dá)，有研究表明miRNA SNP與缺血性腦卒中易感性相關(guān)。Kim等[32]研究發(fā)現(xiàn)LAA miRNA-200b CC基因型頻率較低，而TT+TC基因型與LAA明顯相關(guān)，提示miRNA-200b SNP與LAA易感性相關(guān)。

綜上所述，LAA相關(guān)血清標(biāo)志物對于LAA超早期診斷、鑒別診斷、預(yù)后有一定意義，為臨床醫(yī)師判斷病情轉(zhuǎn)歸、進(jìn)行精準(zhǔn)治療、實(shí)施二級預(yù)防提供參考價(jià)值。但是，相關(guān)血清標(biāo)志物是否為腦卒中引起腦損傷的特異性標(biāo)志物，是否受其他如年齡、性別等因素的影響，其具體作用機(jī)制，在腦梗死發(fā)展過程中的血清濃度變化，檢測時(shí)限，診斷的特異度和敏感度等，還需要結(jié)合嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及大樣本循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以達(dá)到解決臨床實(shí)際問題的最終目的。因此，未來LAA標(biāo)志物的研究仍具有廣闊的研究前景。

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