郝元元 剛寶芝

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一種與年齡有關(guān)的慢性神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病， 睡眠障礙是AD常見的臨床表現(xiàn)之一。目前多項(xiàng)研究表明AD與睡眠障礙存在雙向關(guān)系，睡眠障礙可以通過(guò)增加腦內(nèi)β淀粉樣物質(zhì)(β-amyloid，Aβ)的沉積而增加了AD的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)AD睡眠調(diào)節(jié)通路上關(guān)鍵部位的退行性改變也是導(dǎo)致睡眠障礙的病因，AD的病理學(xué)改變同樣也可以導(dǎo)致睡眠障礙。睡眠障礙的患者較不伴有睡眠障礙的患者有更高的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為認(rèn)知障礙，積極干預(yù)睡眠障礙可能成為防治AD的臨床新思路?；诖?，本文對(duì)AD與睡眠障礙之間的聯(lián)系進(jìn)行綜述。

1 Aβ與AD

AD患者的大腦有兩個(gè)顯著的組織病理學(xué)特征，即Aβ為主的細(xì)胞外淀粉樣斑塊和過(guò)度磷酸化的tau蛋白所致的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)[1]。AD的病因仍然不明確，人們提出各種 AD發(fā)病機(jī)制的假說(shuō)，其中最為公認(rèn)的是AD異常的淀粉樣蛋白假說(shuō)(Aβ假說(shuō))[2]。Aβ是各種細(xì)胞前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)代謝過(guò)程中的正常產(chǎn)物，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中所有神經(jīng)細(xì)胞包括神經(jīng)元、星形細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞均可表達(dá)APP并產(chǎn)生Aβ。正常情況下Aβ的產(chǎn)生和降解保持平衡，可溶性Aβ本身并無(wú)神經(jīng)毒性。Aβ假說(shuō)的主要觀點(diǎn)是Aβ產(chǎn)生或清除異常，導(dǎo)致可溶性寡聚物形式的Aβ聚合形成不溶性斑塊，觸發(fā)潛在疾病發(fā)病機(jī)制，最終導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞凋亡和認(rèn)知能力下降[3]，最終發(fā)展為臨床AD。

2 Aβ與睡眠障礙的關(guān)系

現(xiàn)有研究顯示嚴(yán)重的睡眠不足會(huì)增加腦組織液中Aβ水平。而且，有關(guān)動(dòng)物和人類的研究顯示，腦脊液中Aβ水平存在晝夜生理波動(dòng)，在清醒和睡眠減少時(shí)增加[4]。慢性睡眠限制者(睡眠剝奪，每晚僅4 h的睡眠超過(guò)21 d)的多個(gè)腦區(qū)中Aβ沉積均顯著增加[4]。2015年的一項(xiàng)老年人群研究也表明，睡眠持續(xù)時(shí)間減少和睡眠質(zhì)量差均增加了腦脊液中可測(cè)量的Aβ量[5]。盡管如此，關(guān)于這個(gè)問(wèn)題的研究仍處于起步階段，仍需要在良好的認(rèn)知健康的人群中進(jìn)一步調(diào)查研究，以探討睡眠質(zhì)量的特定參數(shù)如睡眠時(shí)間、睡眠質(zhì)量、睡眠效率等與Aβ沉積之間聯(lián)系，以待針對(duì)性的達(dá)到減少Aβ沉積的目標(biāo)。Mander等[6]的研究評(píng)估了通過(guò)簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)評(píng)估后認(rèn)知正常的受試者自我報(bào)告的睡眠質(zhì)量因素(包括時(shí)間、干擾、延遲、效率和日間功能障礙等)和其大腦Aβ負(fù)擔(dān)之間的關(guān)系，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示載脂蛋白ε4(apolipoproteinε4，APEOε4)陰性的受試者Aβ攝取值與APEOε4陽(yáng)性的患者無(wú)明顯差異，而匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)評(píng)分高于APEOε4陽(yáng)性的受試者，睡眠潛伏期長(zhǎng)于APEOε4陽(yáng)性的受試者；回歸分析結(jié)果顯示睡眠潛伏期延長(zhǎng)組的受試者Aβ的沉積更多，由此可見，睡眠障礙尤其是睡眠潛伏期延長(zhǎng)增加了腦內(nèi)Aβ的量，表明睡眠障礙是獨(dú)立于APEOε4 基因的危險(xiǎn)因素[6]。

3 AD與睡眠障礙

Kabeshita等[7]的研究顯示，21.3%的AD患者存在睡眠障礙，各種睡眠障礙在AD患者中均有發(fā)生，其中發(fā)生率最高的依次為睡眠干擾、睡眠效率減低、日間功能障礙和睡眠中斷。目前多項(xiàng)研究表明睡眠障礙既可以通過(guò)多種機(jī)制增加AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而AD的病理學(xué)改變同樣也可以導(dǎo)致睡眠障礙，AD與睡眠障礙存在雙向關(guān)系。

3.1睡眠障礙增加AD認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)睡眠障礙是AD常見的臨床癥狀之一[8]。睡眠和覺(jué)醒正常節(jié)律性交替紊亂可造成睡眠障礙。AD睡眠相關(guān)的變化與晝夜節(jié)律的中斷、促進(jìn)睡眠的神經(jīng)回路中斷、神經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì)(如食欲素和褪黑激素)的變化和大腦中組織間液清除系統(tǒng)的干擾有關(guān)?，F(xiàn)有研究已表明，睡眠障礙如總睡眠時(shí)間減少和睡眠質(zhì)量差，增加了夜間覺(jué)醒次數(shù)[9]，而片段的睡眠增加了AD患者認(rèn)知能力下降的風(fēng)險(xiǎn)，同樣也增加了健康老年人未來(lái)出現(xiàn)AD風(fēng)險(xiǎn)的可能性[10]。

Lim等[12]通過(guò)橫斷面研究、縱向研究以及流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，睡眠障礙和睡眠時(shí)間縮短是認(rèn)知能力下降和導(dǎo)致AD病情發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)因素，該研究還顯示，睡眠片段化較高組發(fā)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)是睡眠片段化較低組的1.5倍。 Sprecher等[13]關(guān)于人類的橫斷面研究也顯示無(wú)家族史或APOEε4基因陰性的認(rèn)知正常受試者的區(qū)域相關(guān)的淀粉樣蛋白增加與睡眠減少有關(guān)。2016年Bubu等[14]的薈萃分析的結(jié)果顯示，伴有睡眠障礙的AD患者發(fā)展為認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)是不伴有睡眠障礙患者的1.68倍； Mander等[6]的研究結(jié)果得出30 min的睡眠延遲可以導(dǎo)致MMSE評(píng)分下降0.8%。

目前，通常將臨床前AD分為3個(gè)階段[15]：(1)無(wú)癥狀的腦淀粉樣變性：腦內(nèi)有淀粉樣蛋白沉積，腦脊液中Aβ水平降低，但是無(wú)提示神經(jīng)變性的其他大腦改變(如路易體癡呆的α-突觸核蛋白聚集的改變等)，認(rèn)知功能無(wú)下降。(2)腦淀粉樣變性或早期神經(jīng)退行性變：出現(xiàn)AD病理相關(guān)的神經(jīng)元損傷標(biāo)志物，如腦脊液中tau蛋白水平增加，AD相關(guān)腦區(qū)代謝減低及皮質(zhì)變薄。(3)腦淀粉樣變性、神經(jīng)退行性變及輕微認(rèn)知功能損害：即在第一、二階段的基礎(chǔ)上，表現(xiàn)出輕微的認(rèn)知功能下降，除記憶下降外，其他方面如語(yǔ)義記憶、執(zhí)行功能、注意、視空間功能等也出現(xiàn)輕微下降但不會(huì)影響日常生活能力。

現(xiàn)有研究表明，潛在的AD病理學(xué)改變可以出現(xiàn)在認(rèn)知損害癥狀之前大約10～20年[16]，但是由于臨床前AD認(rèn)知損害輕微，臨床前AD輕微的認(rèn)知功能損害通常被誤認(rèn)為由于衰老而出現(xiàn)的正常生理表現(xiàn)而延遲了藥物治療。Rauchs等[17]的研究顯示輕度認(rèn)知功能障礙患者在病程早期患有睡眠障礙，并發(fā)現(xiàn)睡眠障礙與記憶障礙有關(guān)，該作者認(rèn)為伴有睡眠障礙的認(rèn)知功能下降的患者應(yīng)屬于臨床階段前的AD，這一研究表明了睡眠障礙不但增加了罹患AD的風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)也可能加重了AD患者的認(rèn)知障礙。

3.2AD導(dǎo)致睡眠障礙睡眠的交替出現(xiàn)和清醒是由抑制和觸發(fā)通路之間相互調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)的[18]，即包括視交叉前區(qū)腹外側(cè)核所代表的促進(jìn)睡眠的區(qū)域和以結(jié)節(jié)乳頭核和基底前腦為代表的促進(jìn)覺(jué)醒的區(qū)域共同參與的。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的視交叉上核(suprachiasmaticnucleus，SCN)的晝夜信號(hào)和下丘腦生物鐘，扮演著睡眠開關(guān)的角色，隨著年齡的增加，SCN的體積與細(xì)胞數(shù)量均有減少[19]，同時(shí)AD患者SCN的改變更加重了睡眠障礙；基底前腦的膽堿能神經(jīng)元參與運(yùn)動(dòng)控制、體溫調(diào)節(jié)、學(xué)習(xí)、記憶和快速動(dòng)眼睡眠的啟動(dòng)和維持，AD基底前腦膽堿能神經(jīng)元丟失及神經(jīng)元退化，會(huì)導(dǎo)致睡眠-覺(jué)醒周期的紊亂，這也是導(dǎo)致AD患者睡眠障礙原因之一；中縫上核、腦橋及延髓網(wǎng)狀核等與膽堿能相關(guān)的結(jié)構(gòu)都參與睡眠的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)換，而AD 患者的上述結(jié)構(gòu)均可能發(fā)生退化變性而導(dǎo)致睡眠障礙[20]。

前額葉皮質(zhì)在掌控注意力、學(xué)習(xí)和記憶、行為、思維等多種腦的高級(jí)認(rèn)知功能中起非常重要的作用，所以AD患者的皮質(zhì)不同程度萎縮可以導(dǎo)致認(rèn)知障礙。多巴胺是參與覺(jué)醒的重要受體，它可以控制膽堿能神經(jīng)元的興奮性，調(diào)控睡眠-覺(jué)醒周期，而隨著年齡增長(zhǎng)，多巴胺呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，這也是老年人尤其是老年AD患者發(fā)生睡眠障礙的原因。同時(shí)前額葉皮質(zhì)對(duì)認(rèn)知的調(diào)控功能與腹側(cè)背蓋區(qū)多巴胺神經(jīng)元的放電及多巴胺的釋放密切相關(guān)，而皮質(zhì)下與之有關(guān)的重要靶點(diǎn)部位如背蓋區(qū)、伏隔核、杏仁核、海馬等神經(jīng)核部位也都有多巴胺神經(jīng)元及多巴胺受體的覆蓋[21]，所以前額葉皮質(zhì)的萎縮也是導(dǎo)致AD患者睡眠障礙的原因。海馬作為腦內(nèi)調(diào)控學(xué)習(xí)記憶的中樞，也接受大量的多巴胺纖維投射。因此AD患者海馬不同程度的萎縮也會(huì)導(dǎo)致睡眠障礙。 Sexton等[22]的研究結(jié)論則表明睡眠質(zhì)量差與額葉皮層灰質(zhì)體積減小有關(guān)，同時(shí)睡眠障礙也增加了的額葉、顳葉和頂葉區(qū)域萎縮率，這提示睡眠障礙是AD的危險(xiǎn)因素，同時(shí)AD也是導(dǎo)致睡眠障礙的原因之一。

3.3AD患者睡眠障礙的治療越來(lái)越多證據(jù)表明AD和睡眠障礙之間具有重要的聯(lián)系。睡眠障礙不僅降低患者的生活質(zhì)量，也增加了家庭和護(hù)理人員的身體和心理負(fù)擔(dān)，而目前對(duì)于AD仍沒(méi)有治愈的方法。AD的臨床藥物治療作用僅可保持病情現(xiàn)狀，減緩病情進(jìn)展，故幫助消除損害認(rèn)知的因素，包括睡眠障礙成為治療及延緩AD病情的關(guān)鍵方面。目前臨床上治療AD的常用藥物主要有兩類，主要用于治療AD相關(guān)認(rèn)知障礙，其中一類為膽堿酯酶抑制劑，包括多奈哌齊、他克林、加蘭他敏及卡巴拉汀4種，另一類是N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，代表藥物為美金剛[23]。廣泛應(yīng)用于AD睡眠障礙的治療一般包括藥物治療和非藥物治療，其中藥物治療主要以褪黑素、乙酰膽堿酯酶抑制劑及對(duì)癥治療的抗精神病藥物、抗抑郁藥物為主；非藥物治療包括光照療法及行為療法，但仍需要更多的臨床研究證明非藥物治療的療效。綜上可見，從根本上解決睡眠障礙問(wèn)題對(duì)AD具有重要意義，其有可能成為治療AD的新思路。

綜上可見，睡眠障礙是多數(shù)AD患者中存在的臨床癥狀，其是直接影響神經(jīng)退行性病變過(guò)程的因素還是睡眠障礙只是神經(jīng)退化的結(jié)果，仍是一個(gè)存在爭(zhēng)議的話題。對(duì)AD患者睡眠癥狀適當(dāng)?shù)墓芾聿粌H對(duì)其生活質(zhì)量有積極的影響，同時(shí)也提供了一種臨床患者的篩選策略，對(duì)AD的臨床前階段建立睡眠管理及使用神經(jīng)保護(hù)藥物，以防止或延緩癥狀的發(fā)展和功能下降都是有幫助的。

參考文獻(xiàn)：

[1]Braak D，Thal E，Ghebremedhin，et al. Stages of the pathologic process in Alzheimer disease：Age categories from 1 to 100 years[J].Neuropathol Exp Neurol，2011，70(11)：960-969.

[2]Mohandas E，Rajmohan V，Raghunath B，et al.Neurobiology of Alzheimer’s disease[J].Indian J Psychiatry，2009，51(1) ：55-61.

[3]Selkoe J，Hardy J.The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease at 25 years[J].EMBO Mol Med，2016，8(6)：595-608.

[4]Spira A， Gamaldo A， An Y，et al. Self-reported sleep and beta-amyloid deposition in community-dwelling older adults[J]. JAMA Neurol，2013，70(12)：1537-1543.

[5]Kang J，Lim M，Bateman R，et al. Amyloid-beta dynamics are regulated by orexin and the sleep-wake cycle[J].Science，2009， 326(5955)：1005-1007.

[6]Mander B，Marks S，Vogel J，et al. β-amyloid disrupts human NREM slow waves and related hippocampus-dependent memory consolidation[J].Nature Neurosci，2015，18(7)：1051-1057.

[7]Kabeshita Y， Adachi H， Matsushita M， et al. Sleep disturbances are key symptoms of very early stage Alzheimer disease with behavioral and psychological symptoms：a Japan multi-center cross-sectional study[J].Int J Geriatr Psychiatry， 2017，32(2)：222-230.

[8]Brown B，Rainey S，Villemagne V，et al.The relationship between sleep quality and Brain amyloid burden[J].Sleep，2016，39(5)：1063-1068.

[9]Peter L，Yammine P，Bastuji H，et al. Sleep and Alzheimer’s disease[J].Sleep Med Rev，2015，19(4)，29-38.

[10]Silva R. Sleep disturbances and mild cognitive impairment：a review[J]. Sleep Sci ，2015，8(11)：36-41.

[11]Osorio R.Greater risk of Alzheimer’s disease in older adults with insomnia[J]. Am Geriatr Soc，2011，59(2)：559-622.

[12]Lim A， Kowgier M，Yu L，et al. Sleep fragmentation and the risk of incident Alzheimer’s disease and cognitive decline in older persons[J]. Sleep，2013，36(7)：1027-1032.

[13]Sprecher K， Bendlin B，Racine A. Amyloid burden is associated with selfreported sleep in nondemented late middle-aged adults[J].Neurobiol Aging，2015，36(9)：2568-2576.

[14]Bubu O，Brannick M，Mortimer J，et al. Sleep，cognitive impairment and Alzheimer’s disease：A systematic review and meta-analysis[J].Sleep，2016，10(26)：173-199.

[15]Reisa A，Paul S，Laurel A，et al.Toward defining the pre-clinical stages of Alzheimer’s disease：recommendations fromthe National Institute on Aging Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease[J].Alzheimers Dement，2011，7(3)：280-292.

[16]Randall J，Xiong CJ，Tammie LS，et al. Clinical and bio-marker changes in dominantly inherited Alzheimer’s disease[J].NEJM，2012，367(9)：794-805.

[17]Rauchs G，Piolino P，Bertran F，et al. Retrieval of recent autobiographical memories is associated with slow-wave sleep in early AD[J]. Front Behav Neurosci，2013， 7(14)：77-94.

[18]Saper CB，F(xiàn)uller PM，Pedersen NP. Sleep state switching[J]. Neuron，2010，68(6)：1023-1042.

[19]Gehrman P，Marler M，Martin J，et al.The relationship between dementia severity and rest activity circadianrhythms[J].Neuropsychiatr Dis Treat，2013，1(2)：155-163.

[20]Weldemichael D，Grossberg G.Circadian rhythmdisturbances in patients with Alzheimer’s disease：a review[J].Int J Alzheimer Dis，2010，102(7)：58-102.

[21]Monti J，Monti D.The involvement of dopamine in the modulation of sleep and waking[J]. Sleep Med Rev，2007，11(2)：113-133.

[22]Sexton C，Storsve A，Walhovd K，et al. Poor sleep quality is associated with increased cortical atrophy in community dwelling adults[J]. Neurology，2014，83(11)，967-973.

[23]Pohanka M. Cholinesterases， a target of pharmacology and toxicology[J]. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub， 2011， 155(3)：217-230.