潘云 蘇松 胡良皞 徐茂錦

糖尿病是以慢性高血糖為特征的一組代謝性疾病，其中以2型糖尿病最常見，其特征是胰島素抵抗伴進(jìn)行性的胰島素分泌不足。胰腺外分泌疾病也可以直接導(dǎo)致糖尿病，既往稱之為胰源性糖尿病，2014年美國糖尿病協(xié)會(huì)將其稱為3c型糖尿病(type 3c diabetes mellitus, T3cDM)[1]，其中慢性胰腺炎(CP)是其最常見的病因，由CP引起的T3cDM高達(dá)79%[2]。CP是一種進(jìn)行性的胰腺纖維炎癥性病變，可逐漸影響胰腺的內(nèi)、外分泌功能，內(nèi)分泌功能不全主要表現(xiàn)為糖耐量異常或糖尿病。隨著我國CP發(fā)病呈上升趨勢(shì)，CP相關(guān)性T3cDM患者群體也越來越龐大，因此需要給予更多的關(guān)注。

一、流行情況

世界范圍內(nèi)T3cDM確切的流行情況尚不清楚。以往的流行病學(xué)研究估計(jì)，北美地區(qū)糖尿病患者中T3cDM占0.5%～1.15%，東南亞等熱帶胰腺炎和纖維鈣化性胰腺炎高發(fā)地區(qū)，T3cDM患病率可高達(dá)15%～20%。近期有研究證實(shí)，西歐地區(qū)5%～10%的糖尿病是胰源性的，表明之前北美的T3cDM患病率可能被低估[3]。在所有T3cDM患者中，78.5%是由CP引起的[2]。糖尿病在CP的自然病程中占到25%～80%[1]，隨著醫(yī)療水平的逐漸提高，越來越多的患者被診斷為CP ，這也意味著T3cDM的患者也在逐漸增加。

二、診斷

目前T3cDM尚缺乏公認(rèn)的診斷及鑒別診斷標(biāo)準(zhǔn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，近50%的T3cDM被錯(cuò)誤歸類，其中大部分被歸為2型糖尿病[2]，因此建立公認(rèn)的T3cDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)至關(guān)重要。目前唯一公布的T3cDM標(biāo)準(zhǔn)由Ewald和Bretzel[4]提出，即在滿足WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上滿足如下標(biāo)準(zhǔn)：主要標(biāo)準(zhǔn)(都必須滿足)包括胰腺外分泌功能不全(通過單克隆糞彈性蛋白酶-1測(cè)試或直接功能測(cè)試)，胰腺影像學(xué)提示胰腺組織改變(超聲內(nèi)鏡/核磁共振/CT)，排除1型糖尿病相關(guān)的自身免疫標(biāo)記；次要標(biāo)準(zhǔn)包括胰多肽分泌不足，腸促胰素分泌受損，無過度的胰島素抵抗，β細(xì)胞功能受損和血清脂溶性維生素(A、D、E、K)濃度降低。

CP患者應(yīng)常規(guī)檢查空腹血糖和糖化血紅蛋白，若任何一個(gè)指標(biāo)異常則需進(jìn)一步檢查，推薦行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，同步行胰島素/C肽釋放試驗(yàn)也可能幫助鑒別3c型和2型糖尿病[4-5]。對(duì)于新發(fā)糖尿病，若患者有明顯的胃腸道癥狀，應(yīng)警惕T3cDM，并采取進(jìn)一步檢查措施。胰多肽反應(yīng)缺乏也可幫助鑒別3c型糖尿病和2型糖尿病，但常規(guī)檢測(cè)腸促胰素分泌和胰多肽反應(yīng)目前似乎還不太現(xiàn)實(shí)。

三、臨床特征

CP患者由于長期慢性炎癥、纖維化及鈣化導(dǎo)致胰島細(xì)胞受損，不僅β細(xì)胞分泌胰島素減少，還伴隨α細(xì)胞分泌的胰高血糖素及PP細(xì)胞分泌的胰多肽的降低。多種拮抗激素生成的減少，肝糖原儲(chǔ)存不足，碳水化合物吸收不良和營養(yǎng)不良，由于疼痛或惡心而導(dǎo)致不規(guī)律飲食，可能存在的酒精性肝病和外周胰島素敏感性增加[6-7]等情況共同導(dǎo)致CP繼發(fā)的T3cDM患者的血糖波動(dòng)幅度較大，血糖控制困難，致死性低血糖發(fā)生率較高[8]。

當(dāng)前在胰腺疾病中的急性糖尿病并發(fā)癥和傳統(tǒng)靶器官慢性并發(fā)癥的研究數(shù)據(jù)還比較少。Linda等[9]報(bào)道，36例CP相關(guān)的糖尿病患者使用胰島素治療，78%有低血糖，17%有嚴(yán)重低血糖。Tiengo等[10]的前瞻性研究報(bào)道，糖尿病視網(wǎng)膜病變占31%，與糖尿病病程相關(guān)。其他的研究數(shù)據(jù)顯示糖尿病視網(wǎng)膜病變?yōu)?7%，糖尿病腎病為29%，外周動(dòng)脈血管疾病為26%。T3cDM酮癥酸中毒發(fā)生率較低，心腦血管等大血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)較低[11]。

CP患者因生活方式、遺傳背景、臨床表現(xiàn)、醫(yī)療干預(yù)的不同，發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)亦不同。T3cDM可能與1型、2型糖尿病有著共同的發(fā)病危險(xiǎn)因素[5]，如男性、酗酒、腹痛、胰腺鈣化、脂肪瀉、總膽管狹窄、胰腺遠(yuǎn)端切除等。而ERCP等內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療是否增加或減少糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，胰酶添加是否延緩或減少糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，仍需進(jìn)一步證實(shí)。吸煙對(duì)T3cDM的影響結(jié)果也并不一致。Maisonneuve等[12]研究證實(shí)吸煙是CP相關(guān)性T3cDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；而Imoto等[13研究發(fā)現(xiàn)吸煙并不影響糖尿病的發(fā)展。Pan等[14]研究也未發(fā)現(xiàn)吸煙會(huì)增加CP患者患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。

CP患者新發(fā)糖尿病可能是胰腺癌的早期預(yù)測(cè)因子之一。高達(dá)85%的胰腺癌患者同時(shí)合并糖尿病，糖尿病通常出現(xiàn)在胰腺癌的臨床診斷前24～36個(gè)月，而新發(fā)糖尿病患者1～3年內(nèi)被診斷為胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加5～8倍[15]。鑒于CP和糖尿病都與胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，二者同時(shí)存在可能會(huì)加快胰腺癌的進(jìn)展。臺(tái)灣一項(xiàng)隊(duì)列研究[16]報(bào)道，同時(shí)存在糖尿病和CP的患者胰腺癌的發(fā)病率顯著升高(危險(xiǎn)比33.5)。CP繼發(fā)的T3cDM發(fā)生胰腺癌的比例更高。故早期診斷T3cDM可能有助于早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌，改善臨床預(yù)后。并發(fā)糖尿病也被確定為是胰腺癌的各個(gè)階段存活率更差的預(yù)測(cè)指標(biāo)，有效控制T3cDM血糖水平在穩(wěn)定的范圍似乎有助于降低這種風(fēng)險(xiǎn)。

四、治療

血糖大幅度頻繁波動(dòng)比高血糖更容易導(dǎo)致糖尿病各種并發(fā)癥的發(fā)生，增加糖尿病患者的病死率。因此如何控制T3cDM患者的血糖在穩(wěn)定的范圍是一個(gè)重要的挑戰(zhàn)。

1．生活方式干預(yù)：生活方式干預(yù)應(yīng)貫穿T3cDM治療始終。肥胖患者的減肥、定期運(yùn)動(dòng)、戒酒和戒煙、飲食控制等生活方式是控制T3cDM的主要組成部分。CP相關(guān)性T3cDM患者因常合并胰腺外分泌功能不全，可通過醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療預(yù)防或改善持續(xù)的營養(yǎng)不良和吸收不良狀態(tài)，并把因飲食引起的高血糖降至最低。盡管低脂飲食可以減少脂肪瀉的癥狀，但可能會(huì)導(dǎo)致更高的碳水化合物的攝入和餐后高血糖惡化[5]?？诜让缚尚迯?fù)腸促胰素分泌，從而提高胰島素的分泌和改善餐后血糖的控制[17]。

2．藥物治療：目前直接比較T3cDM患者降糖治療方案的相對(duì)安全性和有效性的研究尚少。此外，CP患者若存在酗酒和肝臟疾病，許多降糖藥物的使用往往是有限的和不當(dāng)?shù)?。因此，藥物治療?yīng)基于藥物的藥理和不良反應(yīng)情況使用，且需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作管理。

根據(jù)患者胰腺內(nèi)分泌功能不全的具體情況可選用胰島素或二甲雙胍作為T3cDM的一線治療藥物。胰島素仍然是CP相關(guān)性T3cDM治療的核心。來自隊(duì)列研究的數(shù)據(jù)表明[18-19]，至少一半繼發(fā)于CP的糖尿病患者接受了胰島素治療。胰島素治療也逆轉(zhuǎn)了CP患者的分解代謝狀態(tài)[20]。但早期使用胰島素能否阻止β細(xì)胞功能的惡化目前還缺乏證據(jù)支持。

使用外源性胰島素治療T3cDM有發(fā)生嚴(yán)重的或不可預(yù)知的低血糖風(fēng)險(xiǎn)[21]，尤其是在CP有可能增強(qiáng)外周胰島素敏感性的患者中[8]。酗酒患者的低血糖發(fā)生頻率也較高，由于依從性和潛在的病理學(xué)基礎(chǔ)差，所以在實(shí)施之前應(yīng)充分評(píng)估和討論強(qiáng)化管理的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)T3cDM患者應(yīng)提倡使用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)可以連續(xù)、全面地監(jiān)測(cè)全天血糖的信息，提供可靠的血糖波動(dòng)的趨勢(shì)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)或預(yù)測(cè)無癥狀的低血糖[22]。人工胰腺，又叫閉環(huán)系統(tǒng)，通過使用控制算法將傳感器實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)的血糖信息與胰島素泵結(jié)合起來，指導(dǎo)胰島素的輸送，以適應(yīng)血糖的變化并減少因嚴(yán)格控制血糖帶來的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。人工胰腺多用于1型糖尿病與兒童、青少年患者。雙激素(胰高血糖素、胰島素)的閉環(huán)系統(tǒng)在檢測(cè)或預(yù)測(cè)到低血糖時(shí)會(huì)自動(dòng)釋放胰高血糖素[23]，因此可以進(jìn)一步減少低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)關(guān)于雙激素閉環(huán)系統(tǒng)為期5 d的研究表明，與傳統(tǒng)的胰島素泵治療方法相比，該系統(tǒng)可使參與者的平均血糖顯著降低1.4 mmol/L(P<0.001)，增加了血糖在正常范圍內(nèi)的時(shí)間(P<0.001)，并且低血糖的持續(xù)時(shí)間顯著縮短(P=0.01)[24]。

有學(xué)者提出，與口服降糖藥相比，外源性胰島素治療可能增加胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[25]。但盡管存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥，在CP患者中使用胰島素治療的益處和必要性仍不容忽視。如果出現(xiàn)糖化血紅蛋白>9%、空腹血糖>200 mg/dl、體重減輕、酮癥酸中毒病史和CP急性發(fā)作，或者其他情況不能控制的高血糖則必須啟動(dòng)胰島素治療。

胰島素治療有低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，相比之下，T3cDM早期，特別是血糖輕度升高(糖化血紅蛋白<8%)時(shí)，可考慮使用二甲雙胍作為一線治療方案。二甲雙胍主要通過抑制肝臟葡萄糖輸出、改善外周組織對(duì)胰島素的敏感性從而調(diào)節(jié)血糖，尤其適用于肥胖患者。研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠胰島中二甲雙胍也增強(qiáng)葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)和胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide,GLP-1)受體的表達(dá)，從而增強(qiáng)循環(huán)血液中GIP和GLP-1的作用[26]。理論上，這可以部分彌補(bǔ)CP患者GIP和GLP-1的產(chǎn)生不足[27]。與胰島素相比，二甲雙胍在理論上的優(yōu)勢(shì)還在于它可能有抗胰腺癌的作用。在一項(xiàng)動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍減少了胰島細(xì)胞增生和胰腺導(dǎo)管上皮增生[28]。有研究報(bào)道，二甲雙胍降低糖尿病患者胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)60%[29]，并改善胰腺癌患者的臨床預(yù)后[30]。

對(duì)CP合并胰腺外分泌功能不全、營養(yǎng)吸收不良的患者，使用二甲雙胍應(yīng)考慮可能的胃腸道、體重減輕等不良反應(yīng)，另外，對(duì)胰島素缺乏的患者不建議使用二甲雙胍。

磺脲類和格列奈類因?yàn)橛休^高的低血糖發(fā)生率，而CP患者可能存在食物攝入量和攝入時(shí)間的不規(guī)律性，使用磺脲類或格列奈類發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)更高，故不推薦作為一線治療。CP患者，尤其是伴有鈣和維生素D吸收不良，和(或)過度飲酒的患者，使用噻唑烷二酮類會(huì)增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)。α糖苷酶抑制劑可導(dǎo)致胃腸道癥狀加重、碳水化合物吸收不良和體重減輕，故不推薦使用。GLP-1類似物和DPP-4抑制劑是基于腸促胰素改善血糖的，可能引起惡心、嘔吐、體重減輕等不良反應(yīng)，并且還可能增加急性胰腺炎和胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(SGLT-2)抑制劑可以改善血糖控制、促進(jìn)減肥，無顯著低血糖風(fēng)險(xiǎn)，但它具有誘導(dǎo)分解代謝狀態(tài)和脫水的可能性，并缺乏長期安全的證據(jù)，故應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

3．胰島細(xì)胞治療：伴有難治的劇烈腹痛的CP患者行全胰切除術(shù)或胰腺部分切除術(shù)的比例在增加，對(duì)此類患者可考慮行胰島細(xì)胞移植從而保留術(shù)后的胰腺內(nèi)分泌功能。CP患者的胰島細(xì)胞自體移植是胰島細(xì)胞治療的主流[31]。有關(guān)自體移植的薈萃分析表明，在沒有增加死亡率的情況下，21%的患者能夠在2年內(nèi)達(dá)到胰島素獨(dú)立[32]。因此，胰島細(xì)胞治療為全胰切除術(shù)后脆性糖尿病或血糖控制欠佳或進(jìn)展性糖尿病合并嚴(yán)重低血糖患者提供了一個(gè)選擇。

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