林森娜，唐禮江,2

盡早、持續(xù)、有效恢復(fù)梗死相關(guān)血管(infarction relate artery,IRA)血流是治療急性ST段抬高型心肌梗死(ST elevated myocardial infarction,STEMI)的主要目標(biāo)，TIMI(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)3級是冠狀動脈造影有效血流的客觀指標(biāo)，對于心肌梗死后IRA血流恢復(fù)TIMI3級后的PCI策略一直存在爭議，現(xiàn)就STEMI患者IRA血流恢復(fù)TIMI3級后直接PCI抑或延遲PCI策略的臨床研究現(xiàn)狀做一綜述。

1 背景

STEMI主要原因是冠狀動脈內(nèi)斑塊破裂繼發(fā)血栓形成，導(dǎo)致冠狀動脈急性閉塞或次全閉塞，盡早、有效、持續(xù)開通梗死相關(guān)血管，恢復(fù)有效血流灌注可縮小壞死心肌面積、降低死亡率。直接冠狀動脈介入治療(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)恢復(fù)心肌再灌注是目前首選的治療方法，眾多的研究表明，及時有效的PPCI可將STEMI后的死亡率從15%降至5%～6%，大大改善患者的預(yù)后。然而，隨著PPCI的日益推廣應(yīng)用，有些患者在接受急診直接支架植入術(shù)后，出現(xiàn)：(1)梗死相關(guān)血管無復(fù)流或慢血流現(xiàn)象；(2)隨訪期內(nèi)支架貼壁不良(stent malapposition,SM)、支架內(nèi)血栓(急性、亞急性、晚期、極晚期)形成，影響心肌灌注和心功能恢復(fù)，對心肌梗死患者近期及遠(yuǎn)期預(yù)后造成不良影響[1]。延遲PCI是指STEMI患者入院后先接受充分再灌注治療，包括血栓抽吸(thrombus aspiration，TA)、靜脈溶栓和擴(kuò)冠、抗凝、雙聯(lián)抗血小板聚集等藥物治療，使梗死相關(guān)血管得以恢復(fù)至冠狀動脈血流TIMI 3級，延遲一定時間(48小時后)行PCI治療，延遲期間給予充分抗栓治療。行延遲PCI的STEMI患者心肌再灌注和心功能恢復(fù)相對更好，無復(fù)流或慢血流現(xiàn)象、再發(fā)心肌梗死和再次血管重建事件更少。同時可以減少支架的植入量、選擇更大直徑的支架，從而減少SM和支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率。延遲PCI可以說是直接PCI的一個安全可行的替代方案，且并不增加等待期的不良事件。

無復(fù)流/慢血流是指梗死相關(guān)冠狀動脈，經(jīng)支架/球囊等治療后出現(xiàn)無血流或慢血流，導(dǎo)致心肌組織無灌流或低灌注的現(xiàn)象。臨床上常用TIMI血流分級進(jìn)行評價。表現(xiàn)為冠狀動脈造影時：梗死相關(guān)血管無血流—TIMI血流0級，血流變慢(慢血流)—TIMI血流1、2級。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)以TIMI血流分級評估PPCI術(shù)后無復(fù)流/慢血流的發(fā)生率約20%～30%左右[2]，以微灌注如心肌聲學(xué)造影評估無復(fù)流/慢血流生率則高達(dá)34%～39%[3]。有臨床試驗表明，STEMI患者行直接PCI術(shù)后實現(xiàn)IRA血流TIMI3級后，仍有多達(dá)三分之一患者，術(shù)后隨訪期內(nèi)的心肌組織灌注出現(xiàn)無復(fù)流或慢血流[4]，引起心肌梗死面積增加、心室功能恢復(fù)減慢，進(jìn)一步增加死亡率[5]，在高血栓負(fù)荷病變的患者中發(fā)生率更高[6,7]。在解釋行直接PCI術(shù)的患者出現(xiàn)慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象的幾種機(jī)制中[2]，主要原因可能是血栓或動脈粥樣硬化斑塊碎片引起的遠(yuǎn)端血栓形成和微循環(huán)障礙[8]，其中約有5%～10%會出現(xiàn)遠(yuǎn)端血栓[9]，微循環(huán)障礙的發(fā)生也占一定比例。目前為止，微循環(huán)障礙和冠狀動脈無復(fù)流的預(yù)防和治療都是有限的[10～12]。因此，在實現(xiàn)梗死冠狀動脈完全再通的高血栓病變患者中，是否行直接PCI，應(yīng)充分評估病變血栓負(fù)荷，以減少慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生。

SM是支架內(nèi)血栓形成的主要因素之一，表現(xiàn)為在植入支架后，存在至少有1處或以上的支架梁與動脈管壁內(nèi)皮不能完全貼合，支架梁和血管壁之間有可被探及的血流存在(覆蓋于邊支的支架排除在外)。STEMI患者行PPCI時，由于處于應(yīng)激狀態(tài)，血管收縮，使用血管擴(kuò)張劑不足，導(dǎo)致選擇的支架相對偏小，加之血栓環(huán)境，支架與血管壁之間存有血栓，支架植入后局部血栓溶解，導(dǎo)致支架梁與血管壁之間存有間隙，引起SM。研究發(fā)現(xiàn)STEMI患者支架術(shù)后的SM發(fā)生率為20%～30%%左右，遠(yuǎn)高于穩(wěn)定性心絞痛患者。有研究指出植入藥物洗脫支架術(shù)后，SM的發(fā)生率為10%～25%，早期支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率可高達(dá)20%[13]。根據(jù)一項單中心光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)分析顯示，超過一半(62%)的置入支架出現(xiàn)急性SM，而晚期持續(xù)性貼壁不良和晚期獲得性SM的比例分別為31%、16%[14]。

支架內(nèi)血栓形成的后果是災(zāi)難性的，發(fā)生支架內(nèi)血栓后再次心肌梗死率最高可達(dá)到40%～50%，病死率最高可達(dá)45%[15]。國內(nèi)外臨床指南明確規(guī)定，藥物洗脫支架(drug_eluting stents,DES)植入后需要使用阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療至少12個月。但是，SM導(dǎo)致骨梁持續(xù)裸露，是引起晚期(支架術(shù)后3～12個月)、極晚期支架內(nèi)血栓(支架術(shù)12個月后)的主要因素。有臨床研究發(fā)現(xiàn)DES植入后最晚支架內(nèi)血栓形成的時間是4.3年[16]。既往的DAPT研究[17]表明雙抗治療30個月可明顯降低支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率(0.4% vs 1.4%，P<0.01),但是中度或重度出血風(fēng)險較對照組明顯增高(2.5% vs 1.6%，P<0.01)。因此，臨床上雙聯(lián)抗血小板治療的時間往往持續(xù)到2～3年，但是過量及長時間的服用雙聯(lián)抗血小板藥物，出血風(fēng)險增高，同時也給患者帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。支架術(shù)后雙聯(lián)抗血小板藥治療的關(guān)鍵是靶血管支架貼壁與否及其內(nèi)皮覆蓋完整程度和內(nèi)皮功能的恢復(fù)。選擇合適大小的支架，完善支架貼壁，減少SM發(fā)生，是改善血管內(nèi)皮愈合、減少支架內(nèi)血栓形成的有效措施。

對于STEMI梗死相關(guān)血管血流恢復(fù)正常(TIMI3級)后，是直接支架植入還是延期支架植入，目前尚存在爭議。為了降低STEMI患者PPCI術(shù)中無復(fù)流/慢血流的發(fā)生，選擇合適大小的支架、降低術(shù)后SM、改善血管內(nèi)皮愈合，對于梗死相關(guān)血管TIMI血流正常(TIMI3級)的STEMI患者，給予充分的抗凝、抗血小板藥物治療后，進(jìn)行延期的PCI治療策略是可行的，可減少心肌梗死面積、改善心功能、減少心肌梗死和不良心臟事件發(fā)生。

2 國內(nèi)外現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢

對于STEMI患者支架術(shù)中無復(fù)流/慢血流現(xiàn)象的解決方案，包括減少局部血栓負(fù)荷的血栓抽吸治療、充分的抗凝/抗血小板藥物(GP IIb/IIIa受體拮抗劑)以及擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)等藥物(硝酸甘油、腺苷等)治療，期待能夠改善梗死相關(guān)血管的血流，但總體療效有限[18]。

TAPAS研究[19]表明，PPCI期間應(yīng)用EXPORT抽吸導(dǎo)管充分抽吸血栓，與對照組比較，不僅能改善心肌灌注，而且可改善30天及1年的臨床結(jié)局：降低心源性死亡及非致死性心肌梗死的發(fā)生率近50%。隨后的臨床分析研究顯示手動血栓去除裝置有利于提高生存率，一度曾被推薦為STEMI患者PPCI治療的常規(guī)方法。但更大規(guī)模(單純PCI組3623例和手動血栓抽吸+PCI組3621例，共7244例)的TASTE[20]研究結(jié)果顯示：兩組比較，1年時的全因死亡率無統(tǒng)計學(xué)意義(5.3% vs 5.6%,HR=0.94，95%CI:[0.78～1.15]，P>0.05)。以及有薈萃分析數(shù)據(jù)顯示：STEMI患者常規(guī)使用抽吸式血栓切除術(shù)對比直接行PPCI患者，其全因死亡率、MACE事件發(fā)生率、復(fù)發(fā)性MI及支架內(nèi)血栓形成無明顯差異[21]。因此，目前血栓抽吸是否作為常規(guī)應(yīng)用仍備受爭議?？傮w來講，針對血栓抽吸的臨床研究大多數(shù)樣本量偏少，并且缺乏統(tǒng)一的抽吸標(biāo)準(zhǔn)，療效有待進(jìn)一步研究加以證實。

血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑通過抑制血小板血栓形成的最后共同途徑，使其抗血栓作用較其他抗栓藥物作用更加全面、有效。研究表明GPIIb/IIIa受體拮抗劑不僅能顯著恢復(fù)STEMI梗死相關(guān)血管再灌注血流，改善微血管灌注，減少不良事件的發(fā)生，也參與GPIIb/IIIa受體拮抗劑對內(nèi)皮的保護(hù)作用。雖然有研究[22]顯示冠狀動脈內(nèi)應(yīng)用阿昔單抗可減少梗死面積，但也有研究發(fā)現(xiàn)沒有受益，因此其療效仍不統(tǒng)一，指南的應(yīng)用推薦等級也被降級，因此其療效亦有待臨床研究進(jìn)一步證實。

針對STEMI血栓抽吸術(shù)后殘存血栓負(fù)荷的研究[23]顯示：進(jìn)行殘余血栓評分(residual thrombus score,TS)，血栓負(fù)荷輕者(TS<2)直接PCI，而血栓負(fù)荷重者(TS≥2)延期PCI，直接PCI組術(shù)中即刻植入支架，延期PCI組抗凝抗血小板治療7天后再次行血管造影評價，決定是否需要支架植入。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，半年后延期PCI組梗死相關(guān)血管的血流和室壁運動指數(shù)明顯改善,心肌組織灌注顯著優(yōu)于直接PCI組(94.9% vs 73.9%,P<0.05)；延期PCI組患者無復(fù)流發(fā)生率以及遠(yuǎn)端栓塞概率明顯低于直接PCI組(0% vs 14.9%；2.5% vs 19.1%)。提示STEMI患者延期PCI可以減少血管遠(yuǎn)端栓塞及無復(fù)流的發(fā)生，改善心肌灌注、室壁運動指數(shù)。

一項隨機(jī)小樣本對照研究[24]，也發(fā)現(xiàn)直接PCI組無復(fù)流/慢血流的發(fā)生率、術(shù)中血栓事件發(fā)生率顯著高于延期PCI組(29% vs 6%，P<0.01；33% vs 10%,P<0.05),無復(fù)流的發(fā)生率明顯增高(14% vs 2%,P=0.05)；延期PCI組術(shù)后TIMI血流分級明顯高于直接PCI組(P<0.05)。術(shù)后6個月MRI檢查心肌存活指數(shù)即存活心肌與左心室比值延期PCI組明顯高于直接PCI組。該研究結(jié)果提示，對于STEMI梗死相關(guān)血管TIMI血流正常(TIMI 3級)者，延期PCI治療可以提高存活心肌，減少術(shù)中無復(fù)流/慢血流的發(fā)生。Nicolas等[25]研究發(fā)現(xiàn)，延期PCI組的手術(shù)成功率顯著高于直接PCI組(95% vs. 77%，P<0.01)，并且延期PCI時血栓負(fù)荷較基線水平顯著改善(P<0.05)。進(jìn)一步表明，STEMI患者梗死相關(guān)血管血流正常(TIMI血流3級)后，延期PCI具有更高的手術(shù)成功率，同時并不增加MACE事件的發(fā)生。2013年，Henning等[26]研究發(fā)現(xiàn)延期PCI組，48～72小時候再次行冠狀動脈造影，有高達(dá)38%患者因殘存狹窄率<30%，亦無明顯血栓無需支架植入，并且術(shù)后3個月造影仍然顯示管腔開通，無需介入治療。MIMI(minimalist immediate mechanical intervention,MIMI)[27]研究顯示延期介入治療使部分患者可重新選擇血運重建策略，其中25%的患者選擇冠狀動脈搭橋手術(shù)，8%的患者第二次冠狀動脈造影沒有明顯殘余病變，不需支架植入。

與直接PCI相比，強(qiáng)效抗凝、抗栓治療后延期PCI，不僅能減少術(shù)中血栓相關(guān)的不良事件發(fā)生率(27% vs 4%)和MACE事件(23% vs 10%)，亦降低6個月時的全因死亡率、非致死性心肌梗死的發(fā)生率和術(shù)后再狹窄發(fā)生率(22.6% vs 15%)[15，28～29]，同時并不增加延期PCI等待期間的MACE事件發(fā)生率(僅1.8%)[20]。與直接PCI比較，并不增加主要出血風(fēng)險(約5%)[24,30]。

STEMI患者由于處于應(yīng)激狀態(tài)，血管收縮，血流動力學(xué)不穩(wěn)定等因素，使得靶血管不能充分地擴(kuò)張，導(dǎo)致支架選擇相對偏??；同時支架和血管壁之間存有血栓，抗凝、抗栓治療后血栓溶解，支架和血管壁之間產(chǎn)生間隙，這些事導(dǎo)致SM、血管內(nèi)皮覆蓋不全的主要原因。Carrick等[24]研究證實延期PCI時靶血管最大管腔直徑較第一次的測量值大0.5cm，75%的患者延期PCI時植入的支架直徑較第一次更大。

在STEMI患者IRA實現(xiàn)TIMI血流3級后，上述的幾個非隨機(jī)臨床試驗和一項RCT(DEFER_STEMI)已經(jīng)證明在血管造影結(jié)果和無復(fù)流事件方面延遲PCI術(shù)是有臨床益處的，而且，大規(guī)模的DANAMI 3_DEFER[31，32]和MIMI研究[33]及表明延遲PCI組的臨床終點事件結(jié)果不劣于直接PCI組。最新的薈萃分析[34,35]中，雖然兩者的主要終點及次要終點事件發(fā)生率無明顯差異，但長期隨訪結(jié)果提示延遲PCI有改善左心室功能的作用。

3 總結(jié)

綜上所述，STEMI患者梗死相關(guān)血管血流恢復(fù)正常(TIMI3級)后，首先給予充分的抗凝、抗血小板治療，等病情穩(wěn)定后(5～7天)，行延期PCI術(shù)，可以最大程度地溶解血栓、介入時最大程度地擴(kuò)張靶血管，盡可能減少術(shù)中無血流/慢血流的發(fā)生率，從而選擇合適大小支架，減少支架貼壁不良發(fā)生，提高血管內(nèi)皮覆蓋，從而降低支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險和減少MACE事件發(fā)生，縮短雙聯(lián)抗血小板藥物時間，提高患者生存率和生活質(zhì)量，或可以減少不必要的支架植入，避免醫(yī)源性浪費。因此，STEMI患者IRA血流恢復(fù)正常(TIMI3級)后行延期PCI，不失為一個STEMI患者血管重建的優(yōu)化策略，但仍需大型臨床隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步證明。