王暢

結(jié)腸癌診治水平不斷提高改善了患者的預(yù)后、延長了生存，輔助化療是其中有效策略之一。參照目前的各種治療指南以及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對于III期結(jié)腸癌患者，根治術(shù)后行以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的輔助化療已成為一種標(biāo)準的治療模式，而對于II期患者來說要不要進行術(shù)后輔助化療以及采取什么方案進行輔助化療仍存在較大爭議［1-2］。既往研究表明，對于II期結(jié)腸癌患者即使術(shù)后給予氟尿嘧啶單藥的輔助化療，其5年的絕對生存獲益僅提高2～5%［3-5］，但據(jù)2015年一項納入25個高質(zhì)量研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，未接受輔助化療的II期結(jié)腸癌患者5年總生存 （overall survival，OS）甚至高于接受輔助化療者［81.4%（95% CI：75.4～87.4）vs. 79.3%（95% CI：75.6～83.1）］［6］。III期結(jié)腸癌術(shù)后僅接受氟尿嘧啶單藥輔助化療，死亡風(fēng)險可下降10～15%［7］，在此基礎(chǔ)上增加奧沙利鉑可進一步使死亡風(fēng)險降低4～6%［8-10］?？梢?，無論II期還是III期患者，僅部分患者能從輔助化療中獲益，尤其II期患者獲益比例更少，同時考慮到化療還會給患者身體、生活質(zhì)量、心理、經(jīng)濟等方面造成的損害，因此如何篩選適合的患者進行輔助化療，以提高有效率，避免過度治療意義重大。

目前尚無理想的輔助化療預(yù)測指標(biāo)，主要仍根據(jù)TNM分期和臨床病理復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高危因素來指導(dǎo)治療，但正如前文所述，這并不能滿足精準醫(yī)學(xué)和實現(xiàn)個體化治療的要求。因此，理想的治療方案應(yīng)著眼于腫瘤和宿主的分子生物學(xué)特征，并結(jié)合患者的臨床病理特點綜合決定［11］。目前，對腫瘤分子生物學(xué)認識的進展，提示腫瘤相關(guān)分子標(biāo)記物可能更好的識別能從輔助化療中受益的高危群體，其中微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）是當(dāng)前的研究熱點之一，與結(jié)腸癌預(yù)后和療效預(yù)測密切相關(guān)，在早期結(jié)腸癌輔助治療及晚期結(jié)腸癌免疫治療方面均有重要的參考價值，也是本文要討論的主要內(nèi)容。

一、結(jié)腸癌微衛(wèi)星狀態(tài)概述

（一）微衛(wèi)星不穩(wěn)定性

微衛(wèi)星（microsatellite，MS）是指DNA基因組中2～6 個核苷酸的簡單重復(fù)序列，又稱短串聯(lián)重復(fù)（short tandem repeat，STR），如（CA）n、（GT）n、（CAG）n等，尤以（CA）n重復(fù)序列最為常見［12］；MSI 是指由于基因復(fù)制錯誤引起基因組中重復(fù)序列次數(shù)的增加或丟失，導(dǎo)致微衛(wèi)星片段長度發(fā)生了縮短或延長，表現(xiàn)為腫瘤組織與其相應(yīng)非腫瘤組織DNA結(jié)構(gòu)性等位基因大小發(fā)生變化。人類細胞DNA 復(fù)制過程中可能整合錯誤的核苷酸，但旋即會被選擇性地從新生DNA 鏈中移除，從而防止子代細胞出現(xiàn)基因突變，這種機理稱為錯配修復(fù)（mismatch repair，MMR）。MMR相關(guān)基因（如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等）異常導(dǎo)致的MMR蛋白缺乏（MMR deficient，d-MMR），從而不能糾正DNA復(fù)制錯誤，由此產(chǎn)生MSI。因此，MMR蛋白缺乏是MSI的標(biāo)志之一。MMR基因缺陷與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的首例證據(jù)是1993 年在遺傳性非息肉性大腸癌（hereditary nonpolyposis colon cancer，HNPCC） 患者中發(fā)現(xiàn)的［13-14］。結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的遺傳學(xué)改變85%是由染色體不穩(wěn)定驅(qū)動的，而15%是由MSI所致，分析MSI的原因一部分是由任意一個MMR基因（MLH1，MSH2，MSH6 and PMS2）胚系突變所致，而另一部分是由MLH1啟動子區(qū)高甲基化所致的表觀沉默，后者主要見于散發(fā)結(jié)腸癌。

（二）MS和MMR狀態(tài)檢測

1997年美國國家癌癥研究所工作組（National Cancer Institute，NCI）推薦通過檢測基因組上的5個微衛(wèi)星位點（BAT-25，BAT-26，D5S346，D2S123，D17S250）的不穩(wěn)定性來判斷微衛(wèi)星不穩(wěn)定性程度。2個或2個以上位點的不穩(wěn)定定為微衛(wèi)星高度不 穩(wěn) 定（microsatellite high instability，MSI-H）；1個位點不穩(wěn)定定為微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定（microsatellite low instability，MSI-L）；無位點出現(xiàn)不穩(wěn)定定為微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stability，MSS）。另外，MSI也可以通過檢測以下10個不同的微衛(wèi)星標(biāo)記點：4個單核苷酸重復(fù)序列（BAT25，BAT26，BAT40和BAT34C4），5個二核苷酸重復(fù)序列（ACTC，D5S346，D18S55，D17S250和D10197），一個復(fù)雜標(biāo)記（MYCL），MSI-H為存在30%或以上的標(biāo)記不穩(wěn)定，MSI-L為存在30%以下的標(biāo)記不穩(wěn)定，MSS則沒有存在標(biāo)記的不穩(wěn)定。上述兩種檢測及評價方法［15-17］臨床都有應(yīng)用，以前者多見。亦可通過免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry，IHC）檢測MMR 蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）是否存在（pMMR-即MMR蛋白表達；dMMR即MMR蛋白缺失）將MS 分為非MSI-H與MSI-H。在美國NCCN結(jié)直腸癌指南中也指出：免疫組化（IHC）檢測MMR和PCR檢測MSI是應(yīng)用不同方法檢測同一個生物學(xué)效應(yīng)事件［18］，在CALGB 89803研究中兩者結(jié)果一致性高達97.1%［19］。

（三）MSI-H/dMMR結(jié)腸癌特點

微衛(wèi)星狀態(tài)與結(jié)腸癌臨床分期密切相關(guān)，在II期結(jié)直腸癌中，MSI-H/dMMR患者約占20%左右，在III期結(jié)直腸癌中約占12%，而在IV期中最少，約4%左右［20］。既往的研究表明與多數(shù)MSI-L/MSS/pMMR結(jié)腸癌相比，MSI-H/dMMR結(jié)腸癌具有獨特的臨床病理特點：（1）腫瘤原發(fā)部位多位于右半結(jié)腸；（2）女性多見；（3）分化程度差；（4）粘液性多見；（5）T分期較晚、腫瘤淋巴細胞浸潤多見；（6）區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少；（7）同時發(fā)生BRAF突變較多，約占50%，而KRAS突變較少［21-24］。

二、微衛(wèi)星狀態(tài)在結(jié)腸癌中的預(yù)后作用和輔助化療療效預(yù)測作用

（一）微衛(wèi)星狀態(tài)在結(jié)腸癌中的預(yù)后作用

2000年Gryfe等使用NCI推薦的MSI定義對607例年齡≤50歲的結(jié)直腸癌預(yù)后進行分析，發(fā)現(xiàn)Ⅰ～Ⅳ期的MSI-H結(jié)直腸癌患者對比MSS患者均具有顯著的生存優(yōu)勢（HR：0.42，95% CI：0.27～0.67，P＜0.001），且無論腫瘤浸潤深度如何，MSI-H者其腫瘤生物學(xué)行為具有較低的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（HR：0.33，P＜0.001）和遠處器官轉(zhuǎn)移率（HR：0.49，P=0.02）的特點。該研究首次提示MSI是結(jié)直腸癌患者的獨立預(yù)后因素。Popat等［25］進行的納入7 000余例患者（其中1 277例為MSI-H）共32項臨床研究的薈萃分析結(jié)果［26］與之相一致，即無論Ⅱ、Ⅲ期還是Ⅳ期結(jié)直腸癌，MSI-H的患者死亡風(fēng)險較MSS低（Ⅱ～Ⅲ期：HR=0.67，95% CI：0.58～0.78；Ⅳ期：HR=0.64，95% CI：0.46～0.89）。

此后人們進行了一系列MS狀態(tài)與結(jié)腸癌預(yù)后的相關(guān)研究，多數(shù)研究結(jié)果提示MSI對結(jié)腸癌的預(yù)后作用與臨床分期密切相關(guān)。在II期結(jié)腸癌中，MSI-H/dMMR是預(yù)后良好的標(biāo)志已被絕大多數(shù)研究所證實，基本達成共識；而對于III期結(jié)腸癌的預(yù)后價值尚存在爭議；對于IV期結(jié)腸癌，由于MSI-H例數(shù)過少，因此相關(guān)結(jié)果不能說明其是否具有預(yù)后價值。Benatti等［27］對Ⅰ～Ⅳ期的結(jié)直腸癌患者進行研究（Ⅱ期患者491例，Ⅲ期461例，Ⅰ期126例，Ⅳ期184例），發(fā)現(xiàn)Ⅱ、Ⅲ期的MSI-H 結(jié)直腸癌預(yù)后較MSS者好，而在Ⅰ期（P=0.363）和Ⅳ期（P=0.66）腫瘤則未得出同樣的結(jié)論；2009年美國ASCO年會公布的PETACC3研究結(jié)果也支持無論是II期還是III期根治術(shù)后的結(jié)腸癌，MSI-H比MSI-L/MSS的患者具有更好的無復(fù)發(fā)生存（relapse free survival，RFS）和OS，并且這種優(yōu)勢在II患者更為明顯［20］；Sinicrope等［28］研究結(jié)果也表明，對于II、III期結(jié)腸癌，與pMMR相比，dMMR 組降低了5年復(fù)發(fā)率（22%vs. 33%；P＜0.001），延長了至腫瘤復(fù)發(fā)時間（P＜0.001），并降低了遠處復(fù)發(fā)率 （12% vs.22%；P＜0.001），多因素分析，dMMR是獨立預(yù)后良好因素。而以下研究表明微衛(wèi)星狀態(tài)僅對II期結(jié)腸癌存在預(yù)后作用：2011年，發(fā)表在JCO的一項有關(guān)CALGB 9581 and 89803的研究結(jié)果［29］支持dMMR II期結(jié)腸癌患者5年DFS優(yōu)于pMMR患者，OS有相應(yīng)趨勢，但未達到統(tǒng)計學(xué)意義，對于III期腸癌，微衛(wèi)星狀態(tài)無相關(guān)預(yù)后作用；2012年，Merokl等［30］研究提示MSI對不同分期的結(jié)直腸癌預(yù)后意義是不同的，研究納入613 例行R0切除的患者（其中Ⅰ期患者117例，Ⅱ期291例，Ⅲ期188例，Ⅳ期17例），結(jié)果顯示，MSI的Ⅱ期結(jié)直腸癌患者較MSS患者5年RFS長（P=0.01），而在Ⅲ期患者未得出同樣的結(jié)論（P=0.686）；近期，一項來自ACCENT數(shù)據(jù)庫納入7 803例II、III期結(jié)直腸癌的pooled分析顯示［31］：在II期僅接受手術(shù)的患者中，dMMR比pMMR患者至疾病復(fù)發(fā)時間（time to relapse，TTR）（HR=0.27；95% CI：0.10～0.75；P=0.01） 和 OS（HR=0.27；95% CI：0.10～ 0.74；P=0.01）明顯延長，但在III期患者中未觀察到該相關(guān)性，提示MMR狀態(tài)僅與II期結(jié)直腸癌患者預(yù)后相關(guān)。

MS狀態(tài)對結(jié)腸癌的預(yù)后作用，不僅與臨床分期相關(guān)，還與腫瘤原發(fā)部位相關(guān)。N0147研究結(jié)果顯示［32］：在III期結(jié)腸癌中，近端結(jié)腸（盲腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸），dMMR較pMMR有更好的DFS（HR：0.71；95% CI：0.53～ 0.94；P=0.018）；但遠端結(jié)腸（脾區(qū)、降結(jié)腸和乙狀結(jié)腸）未見差異，反而可能更差（HR：1.91；95% CI：1.11～3.26；P=0.018）；近端pMMR較遠端結(jié)腸癌預(yù)后更差（adjusted HR：1.27；95% CI：1.08～1.52；P=0.0047）。PETACC-3研究結(jié)果顯示［22］：右半結(jié)腸癌MSI-H發(fā)生率是左半的5倍；無論左半還是右半，MSI-H患者有更好的RFS；在右半腸癌中，MSI-H的患者OS好于MSI-L/MSS患者，而左半腸中無上述表現(xiàn)；對于II期左半結(jié)腸癌，MSI-H與MSI-L/MSS的RFS相似；而III期右半結(jié)腸癌，MSI-H的RFS明顯好于MSI-L/MSS患者。

MS狀態(tài)對結(jié)腸癌預(yù)后作用的影響與BRAF和KRAS突變的關(guān)系。BRAF、KRAS雙野生結(jié)腸癌的MSI狀態(tài)與RFS和OS無相關(guān)性［22］；KRAS突變與否，與微衛(wèi)星穩(wěn)定性對結(jié)腸癌的預(yù)后無明顯相關(guān)性；而在CALGB 89803研究［19］中進一步證實：MSI-H/BRAFMT患者中MSI的預(yù)后作用被BRAF突變中和，導(dǎo)致與MSS/BRAF WT患者生存時間相同，換言之MSI-H/BRAF WT患者生存更長，MSS/BRAF WT或MSI-H/BRAF MT生存為中等，而MSS/BRAF MT生存最差。

當(dāng)然，也有少數(shù)研究表明MS狀態(tài)與結(jié)腸癌預(yù)后不相關(guān)，Kim等［33］探討了微衛(wèi)星狀態(tài)對II期結(jié)腸癌患者的預(yù)后作用，研究結(jié)果表明無相關(guān)性。分析MSI在結(jié)腸癌預(yù)后作用結(jié)論不統(tǒng)一的主要原因：（1）MSI-H（dMMR）人群所占比重低，所以納入的研究標(biāo)本量少，所得證據(jù)不充分；（2）用于分析MSI-H（dMMR）狀態(tài)的組織標(biāo)本只能來源于部分臨床研究亞組的患者，因此存在選擇性偏倚；（3）由于用于檢測MSI-H的MSI標(biāo)記不同，其特異性及敏感性亦不同，由此產(chǎn)生MSI假陽性也是削弱MSI-H（dMMR）的預(yù)后好的原因之一。

（二）微衛(wèi)星狀態(tài)在結(jié)腸癌輔助化療中療效預(yù)測作用

氟尿嘧啶類藥物（卡培他濱或5-FU）±奧沙利鉑是結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療的標(biāo)準方案。近年，針對微衛(wèi)星狀態(tài)預(yù)測上述化療藥物尤其是單藥5-FU有效性的研究逐漸開展，多數(shù)研究結(jié)果提示dMMR是負性預(yù)測因子，但結(jié)論尚不統(tǒng)一。

早在 1999年，Carethers等［34］研究了體外dMMR和pMMR結(jié)腸癌腫瘤細胞株對5-FU藥物的反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)dMMR的結(jié)腸癌細胞較pMMR結(jié)腸癌細胞在5-FU干擾情況下生長加快，提示MMR蛋白缺乏可能是結(jié)腸癌腫瘤組織對抗5-FU藥物的機制之一，此結(jié)果在后續(xù)的研究中得到證實［35］。從此許多學(xué)者開始研究MSI（MMR蛋白）狀態(tài)和結(jié)直腸癌化療敏感性的相關(guān)性。Ribic等［36］對5個前瞻性隨機對照的III期結(jié)腸癌輔助化療臨床研究進行薈萃分析，探討微衛(wèi)星狀態(tài)是否是II、III期結(jié)腸癌術(shù)后單藥氟尿嘧啶療效的預(yù)測標(biāo)記物，結(jié)果顯示MSI-H的患者不能從單藥5-FU的輔助化療中獲益，5年生存率提高5%的患者不到1%；而MSI-L/MSS患者可明顯提高生存，死亡風(fēng)險下降28%，對于II、III期MSI-L/MSS結(jié)腸癌患者能夠從術(shù)后氟尿嘧啶輔助化療中獲益，而MSI-H患者則不能。Jover等［37］的研究結(jié)果進一步支持dMMR的II、III期結(jié)直腸癌患者不能從氟尿嘧啶的輔助化療中獲益的結(jié)論，多因素分析顯示，MMR狀態(tài)是氟尿嘧啶單藥術(shù)后輔助化療療效的獨立影響因素。Sargent等［38］的研究結(jié)果表明，對于II期dMMR患者，單藥5-FU輔助化療較單純手術(shù)相比，OS 還明顯縮短（HR：2.95；95% CI：1.02 ～8.54；P=0.04）；由此說明MMR（或微衛(wèi)星）狀態(tài)與結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療單藥氟尿嘧啶的療效密切相關(guān)，可能是一個負性療效預(yù)測指標(biāo)。然而，也有研究結(jié)果不支持MS狀態(tài)對5-FU的預(yù)測作用。一項納入14個臨床研究的回顧性Meta分析［39］表明5-FU輔助化療可延長結(jié)直腸癌的生存，但不依賴于MSI狀態(tài)，因此以MSI狀態(tài)來指導(dǎo)結(jié)直腸癌5-FU單藥化療的治療決策不能使患者生存獲益。

對于III期結(jié)腸癌術(shù)后僅接受5-FU單藥輔助化療，患者生存獲益較少，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合奧沙利鉑可進一步提高療效。因此有研究針對III期患者進一步探討了MS狀態(tài)對奧沙利鉑以及伊立替康等藥物的輔助化療療效預(yù)測作用。在NSABP-C07和N0147臨床研究中，均觀察到奧沙利鉑化療敏感性不受MS/MMR狀態(tài)的影響，MS/MMR狀態(tài)對奧沙利鉑無療效預(yù)測作用，在氟尿嘧啶基礎(chǔ)上增加奧沙利鉑所帶來的生存獲益削弱了微衛(wèi)星狀態(tài)所致的預(yù)后差異。在PETACC-3和CALGB 89803兩項研究中，還進一步探討了MS/MMR狀態(tài)對伊立替康的療效預(yù)測作用，兩者結(jié)果有所不同。PETACC-3研究［22］表明接受以FOLFIRI輔助化療的III期患者，療效不受MSI狀態(tài)影響；而CALGB 89803研究［19］表明dMMR/MSI-H III期結(jié)腸癌患者可能提示以IFL（伊立替康聯(lián)合5-FU）輔助化療較5-FU輔助化療更有效。但無論哪個研究，無論微衛(wèi)星狀態(tài)如何，在5-FU基礎(chǔ)上增加伊立替康未能給患者帶來OS的獲益，且毒性增加，因此仍不推薦含伊立替康的輔助化療方案。

三、微衛(wèi)星狀態(tài)對結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療決策的影響

微衛(wèi)星穩(wěn)定性狀態(tài)檢測能夠為結(jié)腸癌患者提供有價值的預(yù)后和預(yù)測信息，能夠?qū)υ缙诮Y(jié)腸癌術(shù)后輔助治療決策的制定有所幫助。鑒于MSI-H/dMMR較好的預(yù)后以及對氟尿嘧啶藥物的療效的預(yù)測作用，各臨床實踐指南對結(jié)腸癌輔助化療的推薦上也有相應(yīng)的考量。

在2017年最新版本的NCCN結(jié)直腸臨床實踐指南中有如下描述［18］：“既往患有直腸癌或結(jié)腸癌的所有個體都應(yīng)進行MMR或MSI檢測”、“II期MSI-H患者預(yù)后較好，而且不能從5-FU輔助治療中獲益”、“對于II期結(jié)腸癌是否需要輔助化療，在做臨床決策時需要考量的另一個重要信息就是微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）”，并且在輔助治療的臨床路徑中明確把MS狀態(tài)作為T3N0M0 II期患者輔助治療與否的重要參考指標(biāo)，如果是MSI-H或dMMR，則推薦術(shù)后觀察，如果是MSI-L/MSS或pMMR且無高危因素，則推薦觀察或臨床試驗或卡培他濱（或5-FU）單藥輔助化療。

在ESMO早期結(jié)腸癌診斷、治療和隨訪的臨床實踐指南［40］中指出：“在決定個體患者何時采用輔助治療時，風(fēng)險評估特別重要；最近研究了幾種新的預(yù)測因子，包括微衛(wèi)星灶的不穩(wěn)定性（MSI）/錯配修復(fù)（MMR）等；目前，最有希望的危險因素是染色體18q 的等位基因缺失（預(yù)后不良）和MSI/MMR（預(yù)后良好）。特別是MSI/MMR，可用于識別II 期患者中復(fù)發(fā)風(fēng)險很低且化療獲益可能性很小的一個小亞組（10～15%）。除了這一預(yù)后信息，MSI/MMR狀態(tài)不能用于指導(dǎo)治療決定，說明用于評估潛在預(yù)測價值的數(shù)據(jù)具有不均一性。在III 期腫瘤中，MSI/MMR狀態(tài)的作用還不確定：較早的研究中有關(guān)5-FU 單用的潛在獲益數(shù)據(jù)和最近分析的結(jié)果不一致，而關(guān)于奧沙利鉑，目前沒有確切的數(shù)據(jù)。因此，如果計劃采用奧沙利鉑聯(lián)合治療，則無需測定MSI/MMR?！?/p>

我國的最新版結(jié)直腸癌診療規(guī)范中指出：建議有條件者檢測組織標(biāo)本 MMR 或 MSI，如為dMMR（錯配修復(fù)缺陷）或MSI-H（ 微衛(wèi)星不穩(wěn)定），不推薦氟尿嘧啶類藥物的單藥輔助化療。

綜合微衛(wèi)星狀態(tài)、臨床分期、病理高危因素及現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療方面，個人觀點如下：

（一）MMR影響II期結(jié)腸癌輔助化療決策

1.pT3N0M0：首先要看是否存在臨床病理高危因素，即組織分化程度差（合并MSI-H/dMMR除外）；脈管、神經(jīng)有浸潤；術(shù)前合并梗阻、穿孔；淋巴結(jié)檢出數(shù)小于12枚；切緣陽性或不確定，如果有高危因素，建議輔助化療，并且應(yīng)用含奧沙利鉑聯(lián)合方案，以避免可能的dMMR對5-FU的耐藥。目前針對臨床高危II期結(jié)腸癌患者行輔助化療，尚無確切的直接的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，如需進一步研究、個體化實施。

2.pT3N0M0：無臨床病理高危因素，再看微衛(wèi)星狀態(tài)，如MSI-H/dMMR，單純觀察即可；如MSI-L/MSS/pMMR，則給予氟尿嘧啶單藥輔助化療。

3.pT4N0M0：建議應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案輔助化療。

（二）III期結(jié)腸癌，是輔助化療的絕對適應(yīng)證

奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物是其標(biāo)準輔助化療方案，患者難以從單藥5-FU輔助化療中獲益，dMMR對決策的影響并不適用于Ⅲ期結(jié)腸癌患者。對于不適合使用奧沙利鉑（如過敏等因素）的III期患者，考慮到dMMR/MSI-H患者可能會從含伊立替康方案中獲益，是否基于MSI狀態(tài)來選擇性應(yīng)用伊立替康進行輔助化療，值得進行相關(guān)研究，但顯然目前尚不能應(yīng)用到常規(guī)的臨床實踐。

綜上，應(yīng)用微衛(wèi)星狀態(tài)的檢測結(jié)果來指導(dǎo)患者的治療方案的選擇無疑代表了腫瘤個體化治療又向前邁進了一步。然而，在關(guān)于MSI與化療效果關(guān)系問題的研究中一直存在MSI-H樣本相對不足導(dǎo)致結(jié)果缺乏統(tǒng)計學(xué)效力的問題，同時，大多數(shù)研究均是基于回顧性分析，故可能存在一定程度的選擇偏倚，尚需大量的前瞻性隨機對照研究加以證實。因此，我們在臨床實踐中為患者制定治療決策時，必須結(jié)合患者臨床病理特征、分子生物學(xué)特征以及治療意愿、經(jīng)濟條件等因素綜合考慮、個體化實施。同時也希望發(fā)現(xiàn)更多的有價值的分子生物學(xué)標(biāo)記物聯(lián)合應(yīng)用，富集適合治療的人群，真正實現(xiàn)高效低毒的治療原則，使患者獲益。

[ 1 ] Morris EJ, Maughan NJ, Forman D, et al. Who to treat with adjuvant therapy in Dukes B/stage II colorectal cancer? The need for high quality pathology [J]. Gut, 2007, 56(10)： 1419-1425.

[ 2 ] Dienstmann R, Salazar R, Tabernero J. Personalizing colon cancer adjuvant therapy： selecting optimal treatments for individual patients [J].J Clin Oncol, 2015, 33(16)： 1787-1796.

[ 3 ] Benson AB, Schrag D, Somerfield MR, et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer [J]. J Clin Oncol, 2004, 22(16)： 3408-3419.

[ 4 ] Gill S, Loprinzi CL, Sargent DJ, et al. Pooled analysis of fluorouracil-based adjuvant therapy for stage II and III colon cancer：Who benefits and by how much? [J]. J Clin Oncol, 2004, 22(10)：1797-1806.

[ 5 ] Gray R, Barnwell J, McConkey C, et al. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer： A randomised study [J]. Lancet, 2007, 370(9604)： 2020-2029.

[ 6 ] Bockelman C, Engelmann BE, Kaprio T, et al. Risk of recurrence in patients with colon cancer stage II and III： a systematic review andmeta-analysis of recent literature [J]. Acta Oncol, 2015, 54(1)：5-16.

[ 7 ] Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer [J]. N Engl J Med, 2005,352(26)： 2696-2704.

[ 8 ] André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin, fluorouracil,and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer [J].N Engl J Med, 2004, 350(23)： 2343-2351.

[ 9 ] Yothers G, O′Connell MJ, Allegra CJ, et al. Oxaliplatin as adjuvant therapy for colon cancer： Updated results of NSABP C-07 trial,including survival and subset analyses [J]. J Clin Oncol, 2011,29(28)： 3768-3774.

[ 10 ] Haller DG, Tabernero J, Maroun J, et al. Capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil and folinic acid as adjuvant therapy for stage III colon cancer [J]. J Clin Oncol, 2011, 29(11)：1465-1471.

[ 11 ] 司徒汪敏, 鄭樹.微衛(wèi)星不穩(wěn)定與Ⅱ期結(jié)直腸癌化療的相關(guān)性探討 [J]. 中華胃腸外科雜志, 2010, 13(12)： 953-955.

[ 12 ] Deligezer U, Yaman F, Erten N, et al . Frequent copresence of methylated DNA and fragmented nucleosomal DNA in plasma of lymphoma patients [J]. Clin Chim Acta, 2003, 335(12)： 89-94.

[ 13 ] 張相國, 陳志仁. 微衛(wèi)星不穩(wěn)定與惡性腫瘤的研究進展 [J]. 中國醫(yī)療前沿 , 2013, 18(13)： 16-17.

[ 14 ] Rui L, Tong S, Zhong LK, et al. Research progress of microsatellite instability′s judging prognosis and response to chemotherapy in colorectal cancer [J]. Chin J Clin Oncol, 2013, 40(4)： 239-242.

[ 15 ] Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR, et al. A National Cancer Institute workshop on microsatellite instability for cancer detection and familial predisposition： development of international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer [J].Cancer Res, 1998, 58(22)： 5248-5257.

[ 16 ] Buhard O, Cattaneo F, Wong YF, et al. Multipopulation analysis of polymorphisms in five mononucleotide repeats used to determine the microsatellite instability status of human tumors [J]. J Clin Oncol,2006, 24(2)： 241-251.

[ 17 ] Pino MS, Chung DC. Microsatellite instability in the management of colorectal cancer [J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2011, 5(3)：385-399.

[ 18 ] National Comprehensive Cancer Network： NCCN Guidelines：Colon Cancer, Version 2.2017. http： //www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf.

[ 19 ] Bertagnolli MM, Niedzwiecki D, Compton CC, et al. Microsatellite instability predicts improved response to adjuvant therapy with irinotecan, fluorouracil, and leucovorin in stage III colon cancer：Cancer and Leukemia Group B Protocol 89803 [J]. J Clin Oncol,2009, 27(11)： 1814-1821.

[ 20 ] Roth AD, Tejpar S, Delorenzi M, et al. Prognostic role of KRAS and BRAF in stage II and III resected colon cancer： results of the translational study on the PETACC-3, EORTC 40993, SAKK 60-00 trial [J]. J Clin Oncol, 2010, 28(3)： 466-474.

[ 21 ] Hutchins G, Southward K, Handley K, et al. Value of mismatch repair, KRAS, and BRAF mutations in predicting recurrence and benefits from chemotherapy in colorectal cancer [J]. J Clin Oncol,2011, 29(10)： 1261-1270.

[ 22 ] Klingbiel D, Saridaki Z, Roth AD, et al.Prognosis of stage II and III colon cancer treated with adjuvant 5-fluorouracil or FOLFIRI in relation to microsatellite status： results of the PETACC-3 trial [J].Ann Oncol, 2015, 26(1)： 126-132.

[ 23 ] Frank A, Sinicrope. DNA mismatch repair and adjuvant chemotherapy in sporadic colon cancer [J]. Nat Rev Clin Oncol,2010, 7(3)： 174-177.

[ 24 ] Kawakami H, Zaanan A, Sinicrope FA. Microsatellite instability testing and its role in the management of colorectal cancer [J]. Curr Treat Options Oncol, 2015, 16(7)： 30.

[ 25 ] Gryfe R, Kim H, Hsieh ET, et al. Tumor microsatellite instability and clinical outcome in young patients with colorectal cancer [J]. N Engl J Med, 2000, 342(2)： 69-77.

[ 26 ] Popat S, Hubner R, Houlston RS. Systematic review of microsatellite instability and colorectal cancer prognosis [J]. J Clin Oncol, 2005,23(3)： 609-618.

[ 27 ] Benatti P, Gafà R, Barana D, et al. Microsatellite instability and colorectal cancer prognosis [J]. Clin Cancer Res, 2005, 11(23)：8332-8340.

[ 28 ] Sinicrope FA, Foster NR, Thibodeau SN, et al. DNA mismatch repair status and colon cancer recurrence and survival in clinical trials of 5-fluorouracil-based adjuvant therapy [J]. J Natl Cancer Inst, 2011,103(11)： 863-875.

[ 29 ] Bertagnolli MM, Redston M, Compton CC, et al. Microsatellite instability and loss of heterozygosity at chromosomal location 18q：prospective evaluation of biomarkers for stages II and III colon cancer-- a study of CALGB 9581 and 89803 [J]. J Clin Oncol, 2011,29(23)： 3153-3162.

[ 30 ] Merokl MA, Ahlquist TE, RФyrvik EC, et al. Microsatellite instability has a positive prognostic impact on stage . colorectal cancer after complete resection： results from a large, consecutive Norwegian series [J]. Annals of Oncology, 2013, 24(5)： 1274-1282.

[ 31 ] Sargent DJ, Shi Q, Yothers G, et al. Prognostic impact of deficient mismatch repair (dMMR) in 7, 803 stage II/III colon cancer (CC)patients (pts)： A pooled individual pt data analysis of 17 adjuvant trials in the ACCENT database [J]. J Clin Oncol, 2014, 32(suppl;abstr 3507)： 5s.

[ 32 ] Sinicrope FA, Mahoney MR, Smyrk TC, et al. Prognostic Impact of Deficient DNA Mismatch Repair in Patients With Stage III Colon Cancer From a Randomized Trial of FOLFOX-Based Adjuvant Chemotherapy [J]. J Clin Oncol, 2013, 31(29)： 3664-3672.

[ 33 ] Kim JE, Hong YS, Kim HJ, et al. Defective mismatch repair status was not associated with DFS and OS in stage II colon cancer treated with adjuvant chemotherapy [J]. Ann Surg Oncol, 2015, 22(Suppl 3)：S630-637.

[ 34 ] Carethers JM, Chauhan DP, Fink D, et a1．Mismatch repair proficiency and in vitro response to 5-fluorouracil [J].Gastroenterology, 1999, 117(1)： 123-131．

[ 35 ] Arnold CN, Goel A, Boland CR. Role of hMLH1 promoter hypermethylation in drug resistance to 5-fluorouracil in colorectal cancer cell lines [J]. Int J Cancer, 2003, 106(1)： 66-73.

[ 36 ] Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ, et al. Tumor microsatelliteinstability status as a predictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer [J]. N Engl J Med, 2003,349(3)： 247-257.

[ 37 ] R Jover, P Zapater, A Castells, et al. Mismatch repair status in the prediction of benefit from adjuvant fluorouracil chemotherapy in colorectal cancer [J]. Gut, 2006, 55(6)： 848-855.

[ 38 ] Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer [J]. J Clin Oncol, 2010, 28(20)：3219-3226.

[ 39 ] Webber EM, Kauffman TL, O′Connor E, et al. Systematic review of the predictive effect of MSI status in colorectal cancer patients undergoing 5FU-based chemotherapy [J]. BMC Cancer, 2015, 15：156.

[ 40 ] Labianca R, Nordlinger B, Beretta GD, et al. Early colon cancer：ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up [J]. Ann Oncol, 2013, 24(suppl 6)： vi64-72.