趙旭宏 金靈肖 洪江浩 張雙麗 黃海珍 虞振平 喻成波

布魯氏菌病是一種由布魯氏桿菌引起的自然疫源性疾病，屬于國(guó)家法定乙類(lèi)傳染性疾病[1]。人感染此菌后臨床表現(xiàn)各異，常表現(xiàn)為發(fā)熱、多汗、疲勞乏力、關(guān)節(jié)疼痛、全身酸痛、肝脾腫大等，如果病情遷延，可致敗血癥，甚至引起多器官多系統(tǒng)功能受損，城市多表現(xiàn)為散發(fā)病例，邊遠(yuǎn)農(nóng)村偶爾可集中發(fā)病，臨床中易引起誤診、漏診[2]。現(xiàn)對(duì)浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院浦江分院感染科收治的2例布魯氏菌病患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，并作文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。旨在提高基層臨床醫(yī)師對(duì)布魯氏菌病的認(rèn)識(shí)能力，避免或減少誤診、漏診，積極治療，改善預(yù)后。

1 病例資料

病例1：男性，45歲，個(gè)體經(jīng)營(yíng)者。既往體健，因發(fā)熱5天于2016年4月8日收住院；入院前5天出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動(dòng)在38～39.5℃，伴有頭痛、肌肉酸痛，少許咳嗽，多汗，無(wú)畏寒、無(wú)惡心嘔吐，無(wú)尿頻及尿痛，無(wú)腹痛及腹瀉。入院查體：神志淡漠，顏面潮紅，余無(wú)明顯陽(yáng)性體征。輔助檢查：血常規(guī)正常，C反應(yīng)蛋白（CRP）∶23ng/mL，血沉 35mm/h，肝腎、電解質(zhì)、凝血功能均正常，肺CT無(wú)明顯異常，擬“上呼吸道感染”收住院。入院后給予支持對(duì)癥處理3天仍有高熱，頭痛及肌肉酸痛。補(bǔ)充追問(wèn)病史患者近6個(gè)月有養(yǎng)羊，羊糞接觸，徒手接生幼羊史。血培養(yǎng)：馬耳他布魯氏菌陽(yáng)性，臨床考慮布魯氏菌感染，診斷明確后予以多西環(huán)素0.1g，口服1天2次+利福平針劑0.6g，靜滴1天1次，輔以護(hù)肝治療，5天后體溫逐漸恢復(fù)正常，鞏固治療3周，病情康復(fù)出院。

病例2：男性，56歲，農(nóng)民，入院前6個(gè)月出現(xiàn)尿頻、尿急，小便20～30次/天，伴會(huì)陰瘙癢等不適，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院以“泌尿系感染”就診，體溫波動(dòng)在38～39℃之間，給予左氧氟沙星等抗感染及對(duì)癥治療，發(fā)熱持續(xù)。轉(zhuǎn)來(lái)我院擬“尿路感染”收住。入院后追問(wèn)病史患者家中養(yǎng)羊，屠宰羊，常接觸生羊肉。既往有長(zhǎng)期飲酒史。入院體檢：神志淡漠，肝病面容，神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)陽(yáng)性體征。血常規(guī)：白細(xì)胞：4.1×109/L；CRP20mg/L；血培養(yǎng)：馬爾他布魯桿菌陽(yáng)性；肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）82U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）179U/L，肝膽脾胰+雙腎 B超：肝硬化傾向，脾大，雙腎未見(jiàn)異常。入院后考慮布魯氏菌感染，給予多西環(huán)素、利福平抗感染；護(hù)肝、退熱等對(duì)癥治療2周，尿頻尿急癥狀明顯好轉(zhuǎn)；仍有反復(fù)發(fā)熱，伴頭痛，體溫在38～40℃間波動(dòng)，每日有2～3個(gè)發(fā)熱波峰。因反復(fù)發(fā)熱體質(zhì)消耗，精神軟弱，遂轉(zhuǎn)入浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診。腰穿檢查：腦脊液未見(jiàn)異常，血象一過(guò)性三系減少，骨髓活檢排除了血液系統(tǒng)疾病，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）未見(jiàn)1，6-二磷酸果糖（FDG）代謝明顯異常增高灶；先后予以復(fù)方磺胺甲惡唑片（SMZco）、莫西沙星、利福平、多西環(huán)素等抗感染治療2周，體溫頑固不退，長(zhǎng)時(shí)間發(fā)熱及大量出汗，機(jī)體持續(xù)消耗。再次輾轉(zhuǎn)上海華山醫(yī)院診治。繼續(xù)給予“多西環(huán)素、利福平”為主的方案輔以護(hù)肝對(duì)癥支持治療，3天體溫降至正常（總熱程約50天），病情穩(wěn)定好轉(zhuǎn)并帶藥出院。上級(jí)醫(yī)院檢查：布魯菌抗體：1∶6400；結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)（TSPOT）：結(jié)核分枝桿菌（MTB）抗原 ESAT-6＞20，MTB 抗原 CFP-10＞20，TSPOT 結(jié)論陽(yáng)性。2017年 4月18日腹部B超：酒精性肝硬化，脾大，門(mén)脈增寬。肺部CT：右肺上葉小斑片狀高密度影，感染性病變考慮。2017年4月27日骨髓細(xì)胞學(xué)無(wú)血液病表現(xiàn)。2017年5月2日白血病免疫分型：未見(jiàn)異常淋巴細(xì)胞群。2017年5月8日（骨髓活檢）：造血組織增生十分活躍，伴T(mén)淋巴細(xì)胞活躍增生，CD（分化簇）3（+），CD20（-），CD45（LCA）（+），髓過(guò)氧化物酶（MPO）（+），CD138（散+），CD235（+），CD117（散+）。2017 年5月5日全身斷層顯像：（1）肝脾大，F(xiàn)DG代謝略增高，全身骨髓FDG代謝略增高；右肺上葉可見(jiàn)小斑片狀高密度影，F(xiàn)DG代謝未見(jiàn)異常，左肺上葉尖后段小結(jié)節(jié)灶，F(xiàn)DG代謝未見(jiàn)異常增高；縱隔和雙側(cè)肺門(mén)淋巴結(jié)顯示，F(xiàn)DG代謝增高；余掃描（包括腦）未見(jiàn)FDG代謝明顯異常。（2）雙肺支氣管病變。腰椎核磁共振（MR）未見(jiàn)椎旁膿腫。華山醫(yī)院診斷為：（1）布魯氏菌??；（2）酒精性肝病。

2 討論

本組2例患者均嚴(yán)格按照原中國(guó)衛(wèi)生部發(fā)布的布魯氏菌病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]診斷：（1）發(fā)病前有無(wú)密切接觸史等；（2）疑似的臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、多汗、乏力、關(guān)節(jié)損害、淋巴結(jié)腫大、肝脾大等；（3）血液、骨髓、腦脊液等體液和組織標(biāo)本中分離出布魯氏菌；（4）排除其他疾病。2例確診布魯氏菌病患者給予多西環(huán)素+利福平，第1例治療3周后治愈出院。第2例因病情遷延，反復(fù)發(fā)熱，初始多西環(huán)素治療1周，后再加用利福平治療10天，仍發(fā)熱不退，改用多西環(huán)素+莫西沙星2周，體溫仍持續(xù)高，后期再改用多西環(huán)素+利福平3周康復(fù)出院。

布魯氏菌病是由布魯氏桿菌引起的急、慢性傳染病，羊?yàn)橹饕獋魅驹?，牧民或獸醫(yī)接羔為主要傳播途徑。人群普遍易感，多見(jiàn)于牧區(qū)，近年來(lái)由于畜牧業(yè)的發(fā)展，養(yǎng)殖戶增多，布魯氏菌病逐漸蔓延，非流行區(qū)多呈散發(fā)，發(fā)病率有上升，感染方式也多樣化[4]。我院2例布魯氏菌病患者都有羊接觸史，1例是徒手接生羊羔，另1例反復(fù)接觸羊糞、宰羊及接觸生羊肉。癥狀表現(xiàn)各異，第1例以不規(guī)則發(fā)熱為首發(fā)癥狀，第2例有長(zhǎng)期飲酒史，病程超6個(gè)月，且以尿頻、尿急為首發(fā)癥狀。

布魯氏桿菌侵入人體引起全身單核巨噬細(xì)胞增生，多系統(tǒng)均可受累，典型臨床表現(xiàn)為長(zhǎng)期間斷低熱或中度發(fā)熱，伴發(fā)汗、乏力、關(guān)節(jié)腫痛、肝脾腫大，男性可有睪丸腫痛。本研究病例均系中年男性，第1例因卡他癥狀而誤診為呼吸道感染，另1例因尿頻、尿急等癥狀誤診為尿路感染，病史追問(wèn)有羊接觸史，血培養(yǎng)陽(yáng)性提供確診的依據(jù)。兩例患者均在1周內(nèi)確診，初始治療方案雖相同，熱程卻表現(xiàn)迥異，第1例無(wú)基礎(chǔ)疾病，表現(xiàn)為急性起病，短期內(nèi)發(fā)熱，給予多西環(huán)素抗感染及對(duì)癥治療第5天，病情控制迅速，未出現(xiàn)明顯并發(fā)癥；第2例有長(zhǎng)期飲酒史，體溫反復(fù)，有高熱，神志淡漠，治療3周發(fā)熱未控制，雖然腦脊液檢查及顱腦MR未見(jiàn)遷徙性病灶，但病程半年以上，經(jīng)久不愈，考慮原因有兩方面：一是長(zhǎng)期飲酒有酒精性肝硬化，免疫力低下；二是屠宰羊反復(fù)接觸布魯氏菌，不同批次的病原體反復(fù)感染易慢性化，機(jī)體免疫系統(tǒng)清除細(xì)菌不完全，致使不同批次殘留的布魯氏菌潛伏期各異，病程遷延。

布魯氏菌病累及腎臟并不少見(jiàn)，表現(xiàn)為輕微的蛋白尿以及血尿素氮和肌酐升高。國(guó)外已有布魯氏菌病合并間質(zhì)性腎炎、腎盂腎炎、IgA（免疫球蛋白A）腎病及膜性腎病的個(gè)案報(bào)道[5]。我國(guó)亦有多例合并腎臟病的報(bào)道[6]。布魯氏菌病合并腎臟損傷主要有3種類(lèi)型：（1）急性間質(zhì)性腎炎伴蛋白尿、血尿、尿頻和排尿不適，常見(jiàn)于布魯氏菌病感染急性期，病因主要與間質(zhì)免疫反應(yīng)有關(guān)；（2）慢性間質(zhì)性腎炎，與腎結(jié)核或慢性腎盂腎炎類(lèi)似；（3）免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎，與循環(huán)抗原抗體復(fù)合物沉積于腎小球基底膜及上皮細(xì)胞有關(guān)。第2例病人熱程長(zhǎng)，與其反復(fù)接觸感染、菌量多以及長(zhǎng)期飲酒機(jī)體免疫力低下等因素有關(guān)[7]。另外，第2例患者肝脾腫大，一過(guò)性三系減少，考慮存在布魯氏菌病合并嗜血綜合癥，這可能與肝臟內(nèi)有大量巨噬細(xì)胞聚集，活化后釋放細(xì)胞因子導(dǎo)致血管炎癥及組織壞死有關(guān)[8]。巨噬細(xì)胞活化后產(chǎn)生了大量細(xì)胞因子，如干擾素γ、可溶性白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-2受體、腫瘤壞死因子 α、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）及白介素-18（IL-18）等，這些細(xì)胞因子反過(guò)來(lái)促進(jìn)淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致血細(xì)胞被吞噬或遭到破壞[9-10]，未成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞能吞噬炎癥因子損傷的原始細(xì)胞[11]，外周血三系明顯下降。此外，該患者TSPOT強(qiáng)陽(yáng)性，雖未發(fā)現(xiàn)有實(shí)質(zhì)性結(jié)核病灶，但此患者免疫力低下，不排除今后結(jié)核活動(dòng)的可能。治療上有利福平針對(duì)胞內(nèi)菌，對(duì)防治結(jié)核活動(dòng)有預(yù)防效果，利福平療程主要考慮布魯氏菌感染的因素，為6～8周。

布魯氏菌病發(fā)病既有細(xì)菌毒素作用，也有變態(tài)反應(yīng)的參與，其發(fā)病過(guò)程甚為復(fù)雜[12]。臨床上部分布魯氏菌病經(jīng)久不愈，考慮其莢膜能夠抵抗吞噬作用引起機(jī)體慢性感染，普通藥物很難進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)殺死細(xì)菌，且容易變異復(fù)發(fā)。Skalsky等[13]對(duì)1981～2007年治療布魯氏菌病臨床試驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)復(fù)習(xí)及分析，臨床藥物有鏈霉素、多西環(huán)素、慶大霉素、復(fù)方磺胺甲異惡唑、利福平、喹諾酮類(lèi)和頭孢曲松等。布魯氏菌病的最佳治療方案為聯(lián)合治療；最常見(jiàn)是多西環(huán)素和利福平聯(lián)合，單藥治療往往效果不滿意。利福平作為最常見(jiàn)聯(lián)合用藥，能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)抑制布魯氏菌核糖核酸聚合酶的活性，干擾三磷酸核糖核苷在病菌DNA模板上合成，抑制細(xì)菌DNA合成，具有較好的抑菌效果[14]。布魯氏菌屬治療應(yīng)堅(jiān)持足療程、聯(lián)合治療原則，以徹底消滅胞內(nèi)布魯氏菌屬。Skalsky等[13]建議布魯氏菌病最佳方案為多西環(huán)素、氨基糖苷類(lèi)及利福平聯(lián)合治療，其中氨基糖苷類(lèi)療程為7～14天；多西環(huán)素、利福平的療程為6～8周。第2例患者最主要是多西環(huán)素+利福平方案，沒(méi)有聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)治療，是出于該患者存在腎功能輕度異常風(fēng)險(xiǎn)的考慮。

通過(guò)本文2例患者臨床特征及治療難易程度分析，在臨床實(shí)踐中當(dāng)遇到不明原因發(fā)熱或高度乏力或伴有多系統(tǒng)臨床癥狀，需仔細(xì)追問(wèn)有無(wú)羊接觸史，應(yīng)想到布魯氏菌病感染的可能，即使在血培養(yǎng)中未培養(yǎng)到布魯氏菌，也需要檢測(cè)布魯氏菌抗體或盡快進(jìn)行骨髓檢查或骨髓培養(yǎng)，防止誤診或漏診。