汪燕劉莉

乳腺癌發(fā)病率以每年5%的驚人速度不斷增長，且發(fā)病率出現(xiàn)年輕化的趨勢，已位居中國城市女性惡性腫瘤之首[1]。即使可以被早期發(fā)現(xiàn)并診斷，仍有30%～50%原發(fā)乳腺癌手術(shù)后最終會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。晚期乳腺癌治療的目標(biāo)是緩解癥狀、延長患者的生存時(shí)間和提高生存質(zhì)量[3]。雌激素抵抗療法是目前雌激素受體（ER）陽性乳腺癌的首選方法[4]，例如：通過促黃體激素釋放激素類似物（LHRHa）如戈舍瑞林來抑制卵巢功能[5]，使用芳香酶抑制劑（AIs）如依西美坦、來曲唑、阿那曲唑來抑制體內(nèi)雌激素的生物合成[6]以及使用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）如他莫昔芬（tamoxifen，TAM）來競爭性拮抗ER[7]，或者用純抗雌激素劑氟維司群（fulvestrant）來促進(jìn)ER的降解[8]等。近年來，以氟維司群為代表的選擇性雌激素受體下調(diào)劑（SERDs）越來越得到人們的重視。氟維司群（商品名：Faslodex）是一種新型抗雌激素藥物，于2002年和2011年分別在美國和中國上市，用于內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的絕經(jīng)后ER陽性的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）[9-11]。無論250mg還是500mg氟維司群單獨(dú)使用，在絕經(jīng)后ER陽性的MBC二線和一線內(nèi)分泌治療中均有較好的效果[9-10]。由于乳腺癌治療中可用的藥物具有不同的作用機(jī)制，所以藥物組合用藥是改善治療效果的合理方法。為了探索氟維司群在其他治療模式中的療效和安全性，許多臨床研究將氟維司群與其它藥物進(jìn)行了聯(lián)用。本文主要綜述氟維司群聯(lián)合其他藥物在MBC中的應(yīng)用進(jìn)展。

1 氟維司群聯(lián)合其他內(nèi)分泌治療

臨床前藥理實(shí)驗(yàn)[12]顯示，氟維司群在低雌激素環(huán)境中可能具有更高的功效，因而，氟維司群和AIs的組合可能是最佳療法，可以通過下調(diào)雌激素受體和抑制雌激素的合成來產(chǎn)生完全的雌激素阻斷。為了驗(yàn)證這個(gè)設(shè)想，在轉(zhuǎn)移性HR+乳腺癌患者中進(jìn)行了兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，以確定氟維司群和阿那曲唑的組合是否優(yōu)于阿那曲唑治療。一項(xiàng)是氟維司群和阿那曲唑聯(lián)用的III期臨床試驗(yàn)（FACT）[13]。本試驗(yàn)中將514例內(nèi)分泌耐藥首次復(fù)發(fā)的乳腺癌患者隨機(jī)分為氟維司群250mg聯(lián)合阿那曲唑組及單用阿那曲唑組。結(jié)果顯示，所有評估指標(biāo)（疾病進(jìn)展時(shí)間、總生存時(shí)間、臨床獲益率）在兩個(gè)治療組之間是相似的，例如，疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）（10.8與 10.2個(gè)月，危險(xiǎn)比=0.99；95%CI：0.81～1.20；P=0.91），總生存時(shí)間（overall survival，OS）（37.8與 38.2個(gè)月，危險(xiǎn)比=1.0；95%CI：0.76～1.32；P=1.00）。毒副作用分別表現(xiàn)為胃腸道疾病（25.2%比28.9%）、關(guān)節(jié)疾病（27.6%比26.6%）、潮熱（13.8%比24.6%）和血栓栓塞事件（1.6%比2.3%）。研究人員因此得出結(jié)論：在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，與單用阿那曲唑相比，氟維司群250mg聯(lián)合阿那曲唑在臨床療效上并無優(yōu)勢。值得注意的是，本研究中大約三分之二的患者前期曾接受過他莫昔芬治療。另一項(xiàng)類似的試驗(yàn)是隨機(jī)III期一線試驗(yàn)（SO226）[14]，694名絕經(jīng)后患者被隨機(jī)分配到阿那曲唑單用組及聯(lián)用氟維司群250mg組。結(jié)果顯示，聯(lián)用組中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）優(yōu)于單藥組（15.0個(gè)月比 13.5個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比 HR=0.80；95%CI：0.68～0.94；P=0.007），聯(lián)用組OS也優(yōu)于單藥組（47.7個(gè)月比41.3個(gè)月，HR=0.81；95%CI：0.65～1.00；P=0.05），兩組之間的毒副作用在等級比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。該項(xiàng)臨床研究中阿那曲唑組中有將近一半的患者在進(jìn)展后轉(zhuǎn)入氟維司群聯(lián)用組，統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，氟維司群與AIs聯(lián)用可以提高療效。并且發(fā)現(xiàn)先前無輔助他莫昔芬治療的患者PFS差異更高一些，表明聯(lián)合用藥可能對原發(fā)性MBC更有效。這兩項(xiàng)臨床研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)基本相同，卻得出幾乎完全相反的結(jié)論，這可能與乳腺癌情況復(fù)雜，分類繁多，患者入組前的情況缺乏一致性有關(guān)。

2 氟維司群聯(lián)合靶向藥物

盡管大多數(shù)激素受體（hormone receptor，HR）陽性（HR+）乳腺癌患者受益于一線內(nèi)分泌治療，但其中許多患者對這些藥物會(huì)產(chǎn)生耐藥性，這種耐藥性可能是由于幾個(gè)因素：如雌激素受體1（estrogen receptor 1，ESR1）基因中編碼ER的突變，CDK4/6的活性增加，以及信號通路如PI3K/Akt/mTOR、HER2/MAPK的上調(diào)等[15-17]。靶向治療的發(fā)展，改變了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療。內(nèi)分泌治療與靶向藥物的結(jié)合是一個(gè)發(fā)展中的領(lǐng)域，這種組合療法可能會(huì)增加或恢復(fù)患者對內(nèi)分泌治療的敏感性。最近，AIs與靶向mTOR的藥物依維莫司聯(lián)合治療方案已被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性HR+乳腺癌[18-20]。臨床前和臨床研究[21]已經(jīng)證明，ESR1突變在以前接受AIs治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中很常見；ESR1突變可以促進(jìn)雌激素非依賴性ER活性，并且最終在獲得抗性的患者中促進(jìn)腫瘤生長。因而，ESR1中突變的激活可能是獲得性耐藥的關(guān)鍵機(jī)制，可能是內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥性的一個(gè)重要原因。此外，有數(shù)據(jù)支持突變的ER蛋白亦能被氟維司群降解，因此，對先前接受AIs的患者來說，CDK4/6或mTOR抑制劑聯(lián)合氟維司群可能會(huì)具有更好的療效[22]。

2.1 氟維司群與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6抑制劑組合 HR+乳腺癌的生長依賴CDK4和CDK6，其促進(jìn)從G1期向細(xì)胞周期的S期進(jìn)展。CDK4/6抑制劑可以阻止HR+乳腺癌細(xì)胞的生長，即便是那些耐受內(nèi)分泌治療的細(xì)胞也不例外。CDK4/6的抑制作用已被確立為一種新的治療策略，可提高內(nèi)分泌治療的效果并逆轉(zhuǎn)原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥[25]。選擇性CDK4/6抑制劑Palbociclib是同類中的第一種引入臨床實(shí)踐的藥物[20，24]。Ⅲ期Paloma-3試驗(yàn)旨在比較palbociclib（口服125mg/天，3周，隨后1周停藥）聯(lián)合氟維司群用藥與氟維司群單一療法的不同[24]。前3次注射氟維司群每14天1次，每次注射標(biāo)準(zhǔn)500mg，然后每28天1次。該研究招募了521例乳腺癌患者，這些患者均為絕經(jīng)前后HR+的女性，且在之前的內(nèi)分泌治療期間復(fù)發(fā)或進(jìn)展。在絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期患者中，在試驗(yàn)期間通過施用戈舍瑞林來抑制卵巢功能。研究人員發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組的PFS（9.5個(gè)月比 4.6 個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比 0.46，95%CI：0.36～0.59，P＜0.01）和臨床獲益率（CBR）（34%與 19%；P=0.001）有顯著改善。最常見的3或4級不良事件為中性粒細(xì)胞減少（氟維司群聯(lián)合palbociclib組為65%，氟維司群加安慰劑組1%）、貧血（3%比2%）和白細(xì)胞減少（28%比1%）。隨后的隨訪和生物標(biāo)志物分析也顯示，無論HR表達(dá)水平的程度如何，以及腫瘤的PIK3CA突變狀態(tài)如何，同單獨(dú)使用氟維司群相比，氟維司群聯(lián)合palbociclib與PFS顯著改善密切相關(guān)[25]。

2.2 氟維司群與mTOR抑制劑的聯(lián)用 作為內(nèi)分泌抵抗關(guān)鍵途徑之一的哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的抑制以及ER的完全阻斷以及選擇性雌激素受體的下調(diào)是治療內(nèi)分泌耐藥性的新興策略。作為首次引入臨床實(shí)踐的mTOR抑制劑，依維莫司與內(nèi)分泌治療的結(jié)合是克服內(nèi)分泌耐藥的重要策略[21]。在一項(xiàng)多中心Ⅱ期研究（PrECOG 0102）中[26]，131例絕經(jīng)后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者被分為依維莫司與氟維司群聯(lián)合用藥組及氟維司群單用組，這些患者均在先前使用AIs治療時(shí)轉(zhuǎn)移或輔助AIs治療時(shí)復(fù)發(fā)。研究人員發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療策略的中位PFS與單獨(dú)使用氟維司群相比，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上顯著改善（5.1比 10.4個(gè)月；危險(xiǎn)比 0.61，95%CI：0.40～0.92；P=0.02）。但該聯(lián)用方案伴有更大的毒副作用，最常見的3級不良事件是口腔炎（9%）、肺炎（6%）、疲勞（5%）和高血糖（6%）。

2.3 氟維司群與PI3K抑制劑的聯(lián)用 磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）途徑的激活是HR+乳腺癌細(xì)胞耐受內(nèi)分泌治療的標(biāo)志之一，因此，ER途徑和PI3K的雙重阻斷是克服耐藥性的一種有前途的策略。在一項(xiàng)Ⅲ期二線試驗(yàn)（BELLE-2）中[27]，驀集了1147例在使用AIs治療的同時(shí)或之后病情進(jìn)展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。這些患者被隨機(jī)分為兩組：氟維司群+安慰劑組，及氟維司群+PI3K抑制劑buparlisib組。在所有入組患者中，檢測到buparlisib聯(lián)用氟維司群后的PFS適度改善（6.9比5.0個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比=0.78；P＜0.01）。而在P13K的催化亞單位a基因（PIK3CA）上有突變的200例患者中，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組更有效，其PFS有顯著的差異（7.0與 3.2個(gè)月；P＜0.01）。另一項(xiàng)Ⅱ期FERGI試驗(yàn)[28]研究了另一種PI3K抑制劑pictilisib聯(lián)合氟維司群在168例絕經(jīng)后婦女中的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論P(yáng)I3K是否突變，氟維司群加用pictilisib均未顯著改善PFS（6.6個(gè)月比5.1個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比 0.74；P=0.096）。本次實(shí)驗(yàn)中，pictilisib 的劑量受到其毒性的限制，這可能會(huì)限制其療效的發(fā)揮。

2.4 氟維司群與血管內(nèi)皮生長因子抗體聯(lián)用 Ⅲ期LEA試驗(yàn)[29]測試了將抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抗體與內(nèi)分泌治療相結(jié)合是否可能延緩抗藥性的發(fā)展。 該研究評估了貝伐單抗聯(lián)合來曲唑或氟維司群作為一線治療380例絕經(jīng)后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的療效。研究結(jié)果認(rèn)為，VEGF抗體聯(lián)合內(nèi)分泌治療并未導(dǎo)致PFS顯著增加（內(nèi)分泌治療組為14.4個(gè)月，內(nèi)分泌治療加貝伐單抗組為19.3個(gè)月，危險(xiǎn)比為 0.83；P=0.126）。

2.5 氟維司群與EGFR-HER2靶向治療相結(jié)合 內(nèi)分泌藥物的耐藥性可能與后天過表達(dá)表皮生長因子受體（EGFR）或人表皮生長因子受體2（HER2）有關(guān)；前期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明EGFR和HER2雙重靶向藥物可使乳腺癌再次對內(nèi)分泌治療敏感。一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)（CALGB）[30]研究了在 HR+/HER2-的晚期對內(nèi)分泌治療有抗性的乳腺癌中，EGFR-HER2雙重抑制劑拉帕替尼加氟維司群與單藥拉帕替尼相比的療效。研究人員發(fā)現(xiàn)，加入拉帕替尼對氟維司群并未顯示益處，其 PFS（4.7 比 3.8 個(gè)月，危險(xiǎn)比=1.04，P=0.37）或 OS（30 比 26.4 個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比=0.91，P=0.25）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同樣，在HER2+亞組患者中觀察到PFS也無顯著改善（5.9個(gè)月比3.3個(gè)月；P=5.53）。

3 結(jié)語與展望

作為雌激素受體下調(diào)劑（SERD）的氟維司群具有獨(dú)特的作用模式，與其他內(nèi)分泌療法的每日口服攝入相比，氟維司群的優(yōu)勢在于每月腸胃外給藥，因此具有較好的治療依從性。氟維司群單獨(dú)使用或與AIs聯(lián)合使用效果較好，特別是在未經(jīng)內(nèi)分泌治療的病例中。氟維司群和其他內(nèi)分泌治療的組合未顯示出明顯優(yōu)于單藥的效果。程星宇等[31]對氟維司群與AIs治療激素受體陽性晚期乳腺癌的療效進(jìn)行Meta分析，共納入8項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn),共計(jì)3,776例患者。Meta分析結(jié)果顯示,氟維司群與AI治療激素受體陽性晚期乳腺癌的疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）、治療失敗時(shí)間（TTF）和客觀緩解率（ORR）以及因不良反應(yīng)而中斷治療、無力和惡心等不良反應(yīng)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是氟維司群能夠提高臨床獲益。該Meta分析結(jié)果與臨床驗(yàn)證相一致。

綜上所述，氟維司群和靶向藥物的聯(lián)合用藥療法中，雖然目前有多個(gè)試驗(yàn)正在進(jìn)行中，但在益處和毒性方面的平衡上，目前最有希望的是與CDK4/6抑制劑的組合，尚需要多中心擴(kuò)大臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。