馬杰

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院，上海 200092)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤是最常見的兒童(14歲和以下)實體腫瘤，其年發(fā)病率穩(wěn)固占據(jù)兒童惡性腫瘤第二位，僅次于兒童白血病，1970～1979年間世界范圍人口學(xué)研究提示其年齡標準化的年發(fā)病率(ASR)為20/百萬～30/百萬，占兒童惡性腫瘤24.2%～36.3%[1]；而2001～2010年世界人口學(xué)研究數(shù)據(jù)中兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤ASR為28.2/百萬，占兒童惡性腫瘤17.2%～26.3%[2]。在歐美國家以白種人為主的人群中，兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤ASR為36.0/百萬～43.7/百萬，占兒童腫瘤整體的20.5%～26.0%[2-7]；而在非洲和美洲黑色人種人群中，可能由于檢測手段的缺乏，ASR在各國中差異較大，波動于5.8/百萬～26.2/百萬，占黑人兒童腫瘤整體的2.7%～18.8%[2,8-9]，在一些國家中其發(fā)生率排在兒童腫瘤的第五位或更低；相似情況也發(fā)生在經(jīng)濟社會發(fā)展極不均衡的印度，在落后地區(qū)和發(fā)達地區(qū)ASR差異大，范圍在2.8/百萬～21.1/百萬，占印度兒童腫瘤整體的4.8%～20.1%[10]；亞洲主要黃種人國家如日本、韓國、新加坡和中國大陸人群中，兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤ASR為15.0/百萬～24.9/百萬，占兒童腫瘤整體的14.0%～23.0%[2,11-14]；臺灣地區(qū)ASR與韓國相同，為17.4/百萬，占臺灣地區(qū)兒童腫瘤整體的13.9%[15]，而香港特別行政區(qū)ASR為23.8/百萬，占兒童腫瘤整體的16.3%[16]。

根據(jù)流行病學(xué)結(jié)果，兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的高發(fā)病率和較差預(yù)后都值得引起學(xué)界和社會的關(guān)注，本文就中國大陸的兒童神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤診治現(xiàn)狀做一評述。

一、中國兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病率和地區(qū)差異

最新人口學(xué)統(tǒng)計結(jié)果提示城市(urban)兒童罹患中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的ASR高于農(nóng)村(rural)[13]。北京和上海作為國內(nèi)醫(yī)療發(fā)展較為先進的區(qū)域，自上世紀70年代就已經(jīng)開始系統(tǒng)記錄區(qū)域內(nèi)兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的流行病學(xué)情況。其中上海兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)ASR自1973～1977年間的21.1/百萬、排名惡性腫瘤第二位[17]，無明顯差異地浮動至2002～2005年間的24.0/百萬并繼續(xù)穩(wěn)占兒童惡性腫瘤第二位[18-19]；北京兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)ASR則為19.3/百萬，同為兒童惡性腫瘤第二位[20]?？色@得數(shù)據(jù)的其他省市兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)ASR為：黑龍江(哈爾濱市)6.0/百萬[21]、遼寧省(莊河)10.3/百萬[22]、甘肅省(武威市)4.9/百萬[23]、河北省11.1/百萬[24]、天津市15.6/百萬～21.4/百萬[25-26]、山西省10.1/百萬[27]、江蘇省(海門市)13.1/百萬[28]、廣東省(中山市、廣州市)10.2/百萬～25.9/百萬[29-30]。綜合以上數(shù)據(jù)，可見我國不同地域小兒神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率的差異沒有明顯規(guī)律，部分大中城市發(fā)病率并不高于偏遠地區(qū)。由于我國地域廣闊，各地區(qū)經(jīng)濟社會發(fā)展尚不均衡，導(dǎo)致不同地區(qū)疾病診斷能力不同，偏遠地區(qū)疾控數(shù)據(jù)收集工作艱難，尤其是兒童人口隨親屬遷移流動性大，疾病信息的原籍登記困難，最終使得人口學(xué)研究的地區(qū)差異結(jié)果可能存在偏差。

二、中國兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的診斷和治療現(xiàn)狀

成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的診斷和治療經(jīng)過了漫長的發(fā)展過程，診斷方法已經(jīng)從早期結(jié)合病史、體征的頭顱X線檢查[31]發(fā)展到綜合臨床特征和計算機斷層成像(Computed Tomography, CT)[32]、核磁共振成像(Nuclear Magnetic Resonance Imaging, NMRI)[33]影像學(xué)結(jié)果進行分析。這些技術(shù)被迅速應(yīng)用到兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的診斷中，并顯示出其良好的臨床輔助診斷功能[34-35]。我國自1979年引進CT后就將其應(yīng)用在兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤診斷中，并且替代了痛苦較大且危險性較大的腦室造影[36]；1990年代起，MRI也被引入兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的診斷，并很快凸顯其避免顱骨干擾、使用增強后可推斷良惡性的優(yōu)勢[37]。目前，我國各大兒童?？漆t(yī)院都已配備了CT和MRI，但由于患兒主訴不清，體征不典型，其初診誤診率仍然達20%[38-39]。目前國內(nèi)各大醫(yī)院小兒神經(jīng)外科在內(nèi)的不少科室結(jié)合參考我國成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診療指南，對懷疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的患兒首先完善增強MRI檢查和磁共振波譜(MRS)分析，而CT用于和出血性病變、特殊類型腫瘤(含有鈣化、瘤卒中等)相鑒別時補充[40-41]；并且，術(shù)后72 h內(nèi)復(fù)查增強MRI檢查明確手術(shù)切除情況在我國大型醫(yī)院小兒神經(jīng)外科醫(yī)師得到共識，但將此檢查常規(guī)化有助于對術(shù)后進一步治療有指導(dǎo)意義[42-43]，尤其在評估惡性腫瘤術(shù)后患兒腫瘤殘余灶情況從而對放療方案的制定有重要作用；此外，對術(shù)中懷疑高度惡性有播散可能的腫瘤患兒行脊髓增強MRI檢查。針對特殊類型的腫瘤類型進行相應(yīng)檢查，如生殖細胞瘤時查驗血、腦脊液AFP等；PET檢查目前尚未成為兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤診治的常規(guī)檢查。病理學(xué)診斷是判斷兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤類型的金標準，隨著腫瘤基礎(chǔ)研究的發(fā)展，最新的WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類指南已經(jīng)引入大量分子病理診斷內(nèi)容[44]，我國腦腫瘤臨床和基礎(chǔ)研究也緊跟其步伐，2016年、2017年相繼成立了中國醫(yī)師協(xié)會腦膠質(zhì)瘤專業(yè)委員會(CSNO)、中國兒童腦腫瘤協(xié)作組(CNOG)，開展成人和兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤從分子病理到臨床實驗的研究。

手術(shù)治療是多數(shù)兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的首選治療方法，并在高度惡性腫瘤中手術(shù)輔以術(shù)后放療和化療，甚至是靶向治療，已經(jīng)成為兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤治療的規(guī)范；另外，需要注意在部分類型腫瘤的治療上，我國與國際存在差異。在上世紀初，成人神經(jīng)外科腫瘤手術(shù)死亡率高達37.3%[45]，而最早的兒童腦腫瘤手術(shù)是失敗的[46]，但隨著神經(jīng)外科手術(shù)的發(fā)展，到1983年，我國兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤手術(shù)的死亡率已經(jīng)下降到7.5%[36]。對于髓母細胞瘤、高級別膠質(zhì)瘤這類兒童常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放化療已經(jīng)參照成人指南和國際共識規(guī)范化[40,47]，然而目前完成系統(tǒng)治療的情況尚不理想，不少患兒因家庭經(jīng)濟和社會因素，術(shù)后未按指南進行放化療[39,48-49]。上海新華醫(yī)院2008年起開展兒童腦腫瘤多學(xué)科聯(lián)合門診，年診治患者300余例，是最早開展兒童腦腫瘤的多學(xué)科診療單位之一。目前國際上對于兒童彌漫內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤(DIPG)主張活檢甚至非手術(shù)后放化療而非手術(shù)切除[50-51]；根據(jù)《干膠質(zhì)瘤綜合診療中國專家共識》，國內(nèi)北京天壇醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院等對本癥以放療作為標準治療方案，病理確診時給與活檢手術(shù)[52]，但仍有不少醫(yī)院以實施手術(shù)切除為主要目標[53-54]。視路膠質(zhì)瘤作為小兒常見腦腫瘤，在歐美以觀察為主，出現(xiàn)癥狀后化療和放療，視力嚴重下降或出現(xiàn)腦積水后進行手術(shù)干預(yù)，合并NF1的患兒應(yīng)盡量延后手術(shù)和其他治療[55-57]；而我國除了權(quán)威單位遵循國際共識對進展患兒行手術(shù)治療輔以放化療外[58]，多數(shù)醫(yī)院對首診患兒直接以手術(shù)減壓和獲取病理為主，輔以放化療[59]。綜上所述，我國在規(guī)范化治療兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤方面還有待提高。

三、中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患兒的預(yù)后

在所有兒童惡性腫瘤中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的預(yù)后在歐美國家在近10年沒有明顯改善，歐洲的5年生存率維持在56.7%～58.2%[60]；美國在63%[61]，其中St. Jude的數(shù)據(jù)顯示其兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤5年生存率更是高達85.5%[62]；在亞洲，韓國中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患兒5年生存率在59%[12]，日本約60%[63-64]；對于經(jīng)濟和醫(yī)療相對落后的地區(qū)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患兒5年生存率則較差，最為發(fā)達的非洲國家南非為46.4%[65]，而印度僅27%[10]。有意思的是，中國的最新人口學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)果提示我國中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患兒的5年生存率高達69.8%[13]，遠超歐美，然而基于地方的流行病學(xué)報道，兒童腦腫瘤的人口死亡率為2.6/百萬～11.6/百萬，位居兒童惡性腫瘤前列[21,24-26,28,30]。國內(nèi)大量單中心報道的兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的預(yù)后分析罕見5年生存率統(tǒng)計，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院單中心報道的隨訪時間為26～32個月[49,66-67]，這與我國患兒流動性大、隨訪工作困難有關(guān)。

考慮到兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的類別繁多，惡性程度高低不一，因此其預(yù)后僅以整體一概而論不甚精確，需要進一步分類討論。近10年歐洲兒童的室管膜瘤5年生存率從59%升至69.1%，但星形細胞瘤反而從64.3%下降至59.1%，胚胎源性腫瘤則維持在58.3%～59.0%水平[60]；在美國，室管膜瘤5年生存率為70.8%，胚胎源性腫瘤62.8%，混合膠質(zhì)瘤53.8%，毛細胞型星形細胞瘤高達93%[68]；在亞洲，韓國室管膜瘤5年生存率為70.8%，星形細胞瘤51.1%，胚胎源性腫瘤60.4%[12]；印度的星形細胞瘤5年生存率為39%～40%，胚胎源性腫瘤(髓母細胞瘤)為43%[10]。我國缺乏大樣本多中心的單病種預(yù)后分析數(shù)據(jù)，單中心單病種數(shù)據(jù)則有一定片面性，如北京天壇醫(yī)院髓母細胞瘤患兒2年生存率為81.8%[69]，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院3年生存率為55.1%[49]，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院5年生存率為48%[48]。由此可見，目前我國小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的多中心、單病種預(yù)后分析數(shù)據(jù)存在缺失，不利于日后臨床療效評估、統(tǒng)計工作和臨床研究的開展。

四、中國兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤臨床診治的未來

隨著中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的細化，國際上對于患兒的治療原則也有了相應(yīng)的發(fā)展，已經(jīng)行程結(jié)合經(jīng)典手術(shù)-放療-化療綜合治療，輔以靶向治療的個體化治療模式。髓母細胞瘤的分子亞型進展是目前最具代表性的，經(jīng)歷了全基因、甲基化等新檢測手段[70-71]，根據(jù)最新基礎(chǔ)研究的結(jié)果已將其分類為12個分子亞型，并且在原先亞型對預(yù)后分析的基礎(chǔ)上，進一步細化了對預(yù)后的影響，從而為靶向治療藥的研發(fā)和應(yīng)用創(chuàng)造條件[72]。目前Clinicaltrail上注冊進行中的靶向治療臨床試驗已有10項以上，然而很可惜，中國大陸沒有醫(yī)院參與其中。已經(jīng)結(jié)束的動物和臨床研究表明，ATP競爭性的HGFR和VEGFR抑制劑Foretinib[73]和SMO受體抑制劑Erivedge(vismodegib)[74]在轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)SHH亞型髓母細胞瘤動物模型和患者中能有效抑制腫瘤生長提高無事件生存時間；最近更是有針對Group3亞型的靶向藥物苯二氮卓衍生物KRM-II-08被開發(fā)[75]，可見結(jié)合分子病理的臨床預(yù)后分析，對新藥研發(fā)的重要意義。同樣，在成人膠質(zhì)瘤分子機制的深入研究中，兒童膠質(zhì)瘤的分子特征也被揭示，與成人有很大差異[76]。針對兒童膠質(zhì)瘤的分子靶向治療藥物也大量開始臨床研究，而我國參與其中的項目也為零。

基于目前我國臨床診治，預(yù)后分析和未來臨床研究上展現(xiàn)的問題，2006年就由北京天壇醫(yī)院張玉琪教授(現(xiàn)北京玉泉醫(yī)院)創(chuàng)建了中國小兒神經(jīng)外科專家委員會[77]。2008 年起，由上海新華醫(yī)院小兒神經(jīng)外科首先發(fā)起，聯(lián)合北京天壇醫(yī)院和上海華山醫(yī)院，共同舉辦了首屆“中國小兒神經(jīng)外科論壇”(China Pediatric Neurosurgery Forum, CPNF)，同時邀請世界小兒神經(jīng)外科學(xué)會(International Society for Pediatric Neurosurgery, ISPN)專家同時在中國開展ISPN學(xué)習(xí)班，使我國從事小兒神經(jīng)外科專業(yè)的醫(yī)師認識和學(xué)習(xí)國外先進理念，規(guī)范診療過程。此后CPNF每年舉辦，并于2013年在上海新華醫(yī)院小兒神經(jīng)外科作為創(chuàng)始組長單位，成立了中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)外科分會小兒神經(jīng)外科學(xué)組，每年在選定城市舉辦“中華醫(yī)學(xué)會全國小兒神經(jīng)外科學(xué)術(shù)會議”，進一步推廣規(guī)范化的小兒神經(jīng)外科臨床診治工作[78]。2017年1月，為進一步提供我國小兒神經(jīng)外科醫(yī)師跟上國際水平的機會，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院小兒神經(jīng)外科于2017年將第12屆亞澳小兒神經(jīng)外科高級培訓(xùn)班(AAACPN Course)引入國內(nèi)，并成立了上海市醫(yī)學(xué)會神經(jīng)外科分會小兒神經(jīng)外科學(xué)組。隨后，在2017年5月，為了提高多學(xué)科診療療效和開展中國兒童腦腫瘤多中心臨床研究，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院小兒神經(jīng)外科牽頭我國60余家醫(yī)院組建了中國兒童腦腫瘤協(xié)作組(CNOG)，旨在為進一步規(guī)范化兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤診療過程，并促進多中心臨床合作開展臨床研究提供組織平臺。

中國兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤臨床診治的未來，需要從事兒童臨床腦腫瘤的醫(yī)師們和基礎(chǔ)研究的科研人員共同努力，為我國在國際舞臺上的展現(xiàn)和提高患兒療效而努力奮斗。