翁凡濱 張獻全 孫貴銀

近年來，對于表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突變及酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)的研究，一直是肺癌領域的熱點。據(jù)統(tǒng)計，在非鱗狀非小細胞肺癌患者中，大約有17%的白人攜帶EGFR突變基因，而這一比例在亞洲人群當中約為其3倍，其中大部分為從不抽煙的腺癌患者[1]。EGFR基因突變主要發(fā)生在 EGFR-TK,其中第19號外顯子缺失(de119)及第 21號外顯子(L858R)點突變是兩種主要突變形式 , 占所有突變的90%[2-3]。EGFR-TKIs即是通過作用于這些突變基因抑制腫瘤的增殖或轉移。然而，盡管EGFR靶向藥物已經上市10余年，但仍有一些疑問有待解決。

一、EGFR-TKIs療效的差別

目前，第一、第二代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼以及阿法替尼均已運用于臨床，然而，當我們面對一位剛確診為EGFR突變陽性的NSCLC患者時，我們該如何做出選擇？雖然這三種藥物的作用靶點均為EGFR，但是否因各自作用機制的不用而導致療效上的差異呢?毫無疑問，明確此類問題對指導臨床工作一定是有益的。

一項III期隨機實驗直接比較了吉非替尼和厄洛替尼的療效，實驗入組561例有過治療史的肺腺癌患者，其中401例患者攜帶EGFR突變基因，結果顯示，對于攜帶EGFR突變基因的患者而言，服用吉非替尼和厄洛替尼后的中位無進展生存期分別位8.3和10.0個月(HR, 1.093; 95%CI, 0.879 to 1.358;P=0.424)[4]，結果無統(tǒng)計學差異。另一項發(fā)表于2014年的回顧性病例對照研究也得出類似的結果。該研究共納入242例曾經服用過吉非替尼或厄洛替尼的患者，其中63例患者接受上述兩種藥物作為一線治療，結果仍然表明患者服用這兩種藥物后的中位無進展生存期及客觀緩解率沒有明顯差異(median PFS, 11.7vs. 14.5 months,P=0.507; and ORR, 76.7%vs. 90.0%,P=0.431)[5]。這可能歸因與這兩種藥物相似的分子結構以及作用機制。

阿法替尼是唯一被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準，用于晚期NSCLC的第二代EGFR靶向藥物。不久前，全球首個頭對頭比較第二代EGFR靶向藥物阿法替尼與第一代藥物吉非替尼作為一線治療方案治療晚期NSCLC的試驗結果正式公布，阿法替尼組中位無進展生存期為11.0個月，吉非替尼組為10.9個月，二者相比有顯著差異(HR 0.73，95%CI: 0.57～0.95，P=0.017)[6]。實驗未給出存在這種差異的答案，但目前較為常見的觀點包括:①吉非替尼/厄洛替尼可逆性的抑制EGFR通路，而阿法替尼不可逆的與ErbB家族同源二聚體及異源二聚體相結合，抑制下游信號的傳導，這種對EGFR廣泛的，不可逆的抑制應該與阿法替尼優(yōu)于第一代EGFR靶向藥物有關[7]；②阿法替尼對于攜帶發(fā)生于第18或第20號外顯子上的少見突變類型的患者，仍是有效的[8]；③在目前可能的EGFR-TKIS發(fā)生耐藥的機制中，Her-2的突變導致吉非替尼或厄洛替尼發(fā)生耐藥已被發(fā)現(xiàn)[9]，但這種機制尚未在服用阿法替尼的患者中發(fā)現(xiàn)。

二、EGFR-TKIs毒副作用的差別

當我們在為患者選擇合適的EGFR-TKIs時，不僅要考慮藥物的療效，還要評估藥物對于患者的毒副作用，在兩者之間達到平衡，才能使患者獲益最大。所以，評估每一種EGFR-TKIs的毒副作用，對于患者的治療同樣是必不可少的。

LUX-Lung 8研究雖然是為了對比阿法替尼與厄洛替尼用于含鉑化療失敗后晚期鱗癌患者二線治療的療效，但卻是第一個直接對比阿法替尼與厄洛替尼兩代EGFR-TKIs的臨床研究。此研究共納入了795例患者，大多數(shù)的藥物副反應都較為輕微，很少因藥物的毒副作用導致治療中斷。在阿法替尼組中，常見的藥物副反應依次為腹瀉、皮疹/痤瘡、口腔炎，而厄洛替尼組則為皮疹/痤瘡、腹瀉、乏力[10]。LUX-Lung 7研究雖未表明阿法替尼與吉非替尼因藥物的副作用導致治療中斷的患者數(shù)量存在差異，但卻提示兩者最常見的副反應各不相同。例如，腹瀉是導致阿法替尼組患者治療中斷最常見的原因，而在吉非替尼組則為肝功能異常及間質性肺炎[7]。

最近，一項最新的Meta分析比較了吉非替尼與厄洛替尼的安全性，研究共納入了8項隨機實驗及82項隊列研究，納入患者數(shù)量達17 621例。結果表明，對于藥物副反應導致藥物使用劑量減少以及兩種藥物導致3/4級不良反應發(fā)生的機率，厄洛替尼組均高于吉非替尼組。而對于一些特定的藥物副反應而言，兩種藥物亦存在差異，如吉非替尼組發(fā)生3/4級肝功能損害的機率大于厄洛替尼組，厄洛替尼組發(fā)生3/4級皮疹、腹瀉、惡心嘔吐的機率均高于吉非替尼組[11]?？偟膩碚f，吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼都具有各自常見的藥物副反應，必須通過充分權衡EGFR-TKIs對于特定患者的療效以及副反應來選取最合適的藥物。

三、基因突變類型對EGFR-TKIs療效的影響

一些關于EGFR靶向治療的臨床研究表明，在服用EGFR-TKIs的患者當中，攜帶第19號外顯子缺失突變(de119)的患者較攜帶第21號外顯子點突變(L858R)的患者會獲得更長的無進展生存期[12-13]，而另一些包括Ⅲ期臨床實驗在內的研究卻宣稱，對于接受EGFR靶向治療的患者而言，不同基因突變類型的患者的療效不具有統(tǒng)計學差異[14-16]。

例如，EURTAC的亞組分析表明，在服用厄洛替尼的EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者中，攜帶第19號外顯子突變(de119)的患者的中位無進展生存期優(yōu)于攜帶第21號外顯子突變(L858R)的患者(del19: 11 months, HR=0.30, 95%CI: 0.18～0.50,P<0.00; L858R: 8.4 months, HR=0.55, 95%CI: 0.29～1.02,P=0.0539)[17]。同樣,LUX-Lung 6實驗的研究結果也表明，對于服用阿法替尼的EGFR突變陽性的NSCLC而言，de119組較L858R組將獲得更長的無進展生存期[18]。一項發(fā)表于2016年的Meta分析統(tǒng)計分析了包括4835例非小細胞肺癌患者在內的共26項臨床實驗的數(shù)據(jù)，結果仍然展現(xiàn)了de119組較L858R組在無進展生存期上的優(yōu)越性[19]。

目前對于出現(xiàn)上述差異的原因及機制尚未明確，有幾種觀點值得關注和進一步證實。第一，de119與EGFR-TKIs的親和力高于L858R。第二，攜帶第21號外顯子突變(L858R)的患者發(fā)生第20外顯子突變(T790M)的機率更高，而T790M與NSCLC患者服用第一代或第二代EGFR-TKI后耐藥的發(fā)生密切相關[20]?？偟膩碚f，攜帶不同EGFR突變類型的NSCLC患者服用EGFR-TKIS后的療效差異，提醒我們在未來的EGFR靶向藥物的研究當中，需要根據(jù)基因突變類型的不同進行研究或實驗的設計。

四、EGFR-TKIs耐藥后治療

在NSCLC患者服用EGFR-TKIs初期有效，服用一段時間后發(fā)生耐藥的現(xiàn)象稱為繼發(fā)性耐藥。繼發(fā)性耐藥最常見的機制為EGFR基因第20外顯子發(fā)生了二次突變，導致EGFR 790位點上的蘇氨酸被甲硫氨酸所取代(T790M)。據(jù)統(tǒng)計，在服用第一代或第二代EGFR靶向藥物且發(fā)生耐藥的NSCLC患者中，超過50%的患者發(fā)生T790M突變。除此之外，還有一些原因導致繼發(fā)性耐藥，例如MET 基因擴增、HGF過表達、HER3磷酸化等[21-23]。

奧希替尼是第三代EGFR-TKI，也是首個獲批上市用于經EGFR-TKI治療失敗后病情進展的T790M突變陽性NSCLC的靶向藥。AURA研究是奧希替尼在晚期NSCLC患者經第一代EGFR-TKI治療進展后患者中的一項多中心開放性Ⅰ/Ⅱ期研究，研究共納入253例經EGFR-TKI治療后影像學證實為疾病進展的晚期肺癌患者。結果顯示整體客觀反應率(ORR)為51%。127例明確檢測到T790M突變陽性患者的ORR為61%，中位無進展生存期(PFS)為9.6個月，61例未檢測到突變的ORR為21%，中位PFS為2.8個月[22]。所以說，奧西替尼的研發(fā)與上市，對于經第一代或第二代EGFR-TKI治療后發(fā)生耐藥，特別是因發(fā)生T790M突變而耐藥的患者而言，是極大的福音。

然而，對于服用奧西替尼的患者作進一步研究與隨訪，發(fā)現(xiàn)奧西替尼仍然面臨耐藥的難題。奧西替尼的耐藥通常發(fā)生在服用后9～13個月，最常見的機制為EGFR的797位氨基酸發(fā)生突變(C797S)[24-25]。對于服用奧西替尼后耐藥的患者，下一步治療的選擇變得十分艱難。研究者們研發(fā)出號稱第四代的靶向藥物EAI045，然而因其毒副作用以及其他在研發(fā)上尚未解決的問題，EAI045的研究暫未能進入臨床實驗階段。另外，Brigatinib(AP26113)聯(lián)合EGFR單抗治療對奧西替尼耐藥患者的研究，目前也僅在起步階段。

吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼均可以明顯改善EGFR突變陽性的NSCLC患者的預后，且三者的客觀緩解率及無進展生存期均優(yōu)于化療。而其中，第二代EGFR-TKI阿法替尼的療效較第一代EGFR-TKI吉非替尼及厄洛替尼更勝，存在差異的原因可能與兩代靶向藥物不同的作用機制和耐藥機制有關。三種藥物的毒副作用導致患者治療中斷的概率暫未發(fā)現(xiàn)具有明顯差異，但各自常見的副反應并不相同。在攜帶EGFR突變基因的NSCLC患者中，與攜帶L858R突變的患者相比，EGFR-TKI可能使攜帶de119的患者獲得更長的無進展生存期，具體機制有待進一步明確。當服用EGFR-TKI的NSCLC患者發(fā)生耐藥后，若檢測出T790M突變，第三代EGFR-TKI奧西替尼是最好的選擇，61%的客觀緩解率以及9.6個月的中位無進展生存期使得奧西替尼成為首個獲批上市用于經EGFR-TKI治療失敗后病情進展的T790M突變陽性NSCLC的靶向藥。但當患者對奧西替尼產生耐藥后，可供選擇的治療方式變得十分有限，還需付出更多的努力去探索有效的治療手段。

參 考 文 獻

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