朱育年 李濤

1 概 述

ICU相關(guān)性神經(jīng)肌肉病變主要包括危重癥肌病(Critical illness myopathy CIM)、危重癥性多發(fā)性神經(jīng)病(Critical illness polyneuropathy CIP)或兩者同時存在的危重癥多發(fā)性神經(jīng)肌肉病變(Critical illness polyneuromyopathy CIPNM)，自首次提出以來受到神經(jīng)病學、危重癥學界的廣泛重視，但這些病變在重癥監(jiān)護病房往往診斷不足，并且常導(dǎo)致患者機械通氣時間延長及脫機困難，最終導(dǎo)致較高的病死率。本研究主要討論CIM、CIP及CIPNM的流行病學和病理生理學特點及其診斷以及當前的治療及預(yù)后，以提高醫(yī)生對重癥監(jiān)護病房CIM、CIP及CIPNM的認識，以達到早期治療和康復(fù)，進而改善患者的臨床結(jié)局。

2 流行病學

CIM、CIP及CIPNM是重癥監(jiān)護病房最常見的引起神經(jīng)肌肉無力的原因，也是患者難以脫機的主要原因。Bolton等[1]最先通過一系列案例對此病進行了描述，這些患者由于各種原因進入重癥監(jiān)護病房，然后行機械通氣，隨后這些患者逐漸出現(xiàn)四肢遲緩性癱瘓，脫機困難，電生理研究發(fā)現(xiàn)這些患者符合嚴重的感覺運動性多發(fā)性神經(jīng)病的診斷，而ICU相關(guān)性神經(jīng)肌肉無力的具體發(fā)病率與原發(fā)基礎(chǔ)疾病過程、診斷標準及診斷評估的時間有關(guān)[2]。CIM和CIPNM的發(fā)病率高達25%～83%[1-2]。Bolton等[1]報道其發(fā)病率因潛在的基礎(chǔ)疾病而不同如創(chuàng)傷、敗血癥、呼吸衰竭等。哮喘持續(xù)狀態(tài)患者需氣管插管和靜脈內(nèi)皮質(zhì)醇，至少有33%的患者會發(fā)展為CIM。敗血癥和全身炎癥反應(yīng)綜合征的患者其發(fā)病率高達70%，合并多器官功能衰竭的患者其發(fā)病率高達100%[3]。急性呼吸窘迫綜合征患者CIM/CIP的發(fā)病率為60%[4]。所有使用機械通氣至少4～7 d的患者，CIM/CIP的臨床檢查發(fā)生率為25%～33%，而電生理診斷發(fā)病率則高達58%～68%[5]。Stevens等[2]報道了CIPNM的總體發(fā)病率為46%，而特定的疾病也會增加CIM/CIP/CIPNM發(fā)病率，另一些疾病的變化也會潛在增加這種發(fā)病風險。CIPNM患者血糖偏高，1個隨機對照試驗表明常規(guī)控制血糖(血糖控制目標180～200 mg/dL)和強化降糖(血糖控制目標80～110 mg/dL)相比，常規(guī)降糖組CIM/CIP/CIPNM的發(fā)病率更高[2,6]。腎臟替代治療的患者CIM/CIP/CIPNM的發(fā)病率是有爭議的[6-7]，其中女性是CIPNM的獨立危險因素[5]。原發(fā)疾病危重、急性生理學反應(yīng)較重及相繼出現(xiàn)器官功能衰竭都會增加CIPNM的發(fā)病風險[8]。機械通氣與CIPNM發(fā)病相關(guān)。很多研究表明CIPNM患者機械通氣時間延長，并且CIPNM可用來評估患者機械通氣持續(xù)時間及脫機失敗時間[2,8-9]。CIM的最初報道是大劑量應(yīng)用皮質(zhì)醇和神經(jīng)肌肉阻滯劑患者，因此推測其發(fā)病可能與這些藥物有關(guān)，但很多研究最終都沒能證實糖皮質(zhì)激素或神經(jīng)肌肉阻滯劑應(yīng)用能增加CIPNM的發(fā)病率[2]。在2個CIPNM研究中其中1個CIPNM的多變量分析顯示糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用能增加CIPNM的患病危險[7]。Garnacho-Montero等[9]研究表明神經(jīng)肌肉阻滯劑應(yīng)用能增加CIPNM的發(fā)病風險。也有3例個案報道證實了血管加壓藥物的應(yīng)用能增加CIPNM患病可能性[10]。

3 病理生理學

CIP、CIM及CIPNM潛在的病理學有很大的不同，而電生理學的改變可發(fā)生在患者入住ICU的數(shù)小時內(nèi)[11]。危重癥神經(jīng)和肌肉病變并不是獨立于微循環(huán)、細胞和代謝紊亂而單獨存在的。

CIM是不同的病理亞型的異質(zhì)體，CIM主要表現(xiàn)為肌球蛋白消失，急性爆發(fā)性肌壞死及惡病質(zhì)性肌病[12-13]。急性爆發(fā)性壞死性肌炎肌酸激酶常明顯升高并出現(xiàn)肌紅蛋白尿[12]。惡病質(zhì)性肌病表現(xiàn)與廢用性萎縮類似，肌活檢示2型肌纖維丟失[13]。盡管每種亞型的最終臨床表現(xiàn)相同，但它們潛在的病理生理學過程可能不同，而這些尚需進一步研究。

傳統(tǒng)的CIM定義為肌球蛋白缺失及肌肉收縮功能更進一步損壞[12-13]。肌酸激酶可能正?；蜉p度升高[13]。研究表明去神經(jīng)支配肌肉暴露在大劑量皮質(zhì)類固醇中將會導(dǎo)致選擇性粗肌絲丟失，并且去神經(jīng)支配的肌肉皮質(zhì)類固醇受體增加[13]。具體哪種皮質(zhì)類固醇導(dǎo)致這些改變并不是很清楚，其他毒素作用可能是導(dǎo)致代謝需求增加、肌紅蛋白丟失的原因，并最終導(dǎo)致普遍肌肉萎縮[14]。

也有研究證實CIM中存在肌纖維細胞膜功能紊亂。Allen等[13]用針刺肌電圖直接刺激脛骨前肌后發(fā)現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常，但單一肌纖維傳導(dǎo)減慢，表明肌纖維細胞膜不能完成信號轉(zhuǎn)化。但目前并不確定肌纖維膜傳導(dǎo)異常是導(dǎo)致肌球蛋白丟失的原因還是結(jié)果。動物模型證實這些改變部分與鈉離子通道失活有關(guān)[15]。

CIP的軸索損傷的具體機制并不清楚。其中1個可能的損傷機制是微循環(huán)改變與全身炎癥反應(yīng)有關(guān)[16]。細胞因子、一氧化氮及其他活性氧產(chǎn)生增加使有氧氧化變?yōu)闊o氧氧化[2,16]，并由此導(dǎo)致遠端神經(jīng)缺血和變性。

CIP神經(jīng)元功能紊亂的第2個機制與血管通透性增加伴神經(jīng)內(nèi)膜白細胞增加形成水腫有關(guān)[17]，而低蛋血癥和血糖增多可加重水腫[18]。另外，鈉離子通道失活導(dǎo)致周圍神經(jīng)興奮性減低也與神經(jīng)功能紊亂的病理生理學有關(guān)[15]。CIP和CIM中都有鈉離子通道的失活及靜息膜電位的改變[15]。CIP可強化CIM在去神經(jīng)支配電位中的重要性[13]。

4 臨床表現(xiàn)

患者臨床表現(xiàn)因潛在疾病過程而有輕微的差別。CIM主要表現(xiàn)為近端無力，無感覺障礙，而肌肉萎縮的程度取決于疾病的時程。CIP主要表現(xiàn)為遠端肌肉無力，伴有感覺改變，并且有局限性肌肉萎縮，而CIPNM主要表現(xiàn)為遠近端均無力，但以近端無力為主，遠端感覺缺失及不同程度萎縮。早期反射保留，但隨著無力進展逐漸消失。ICU患者臨床檢查及局限性在于鎮(zhèn)靜藥物的應(yīng)用及氣管插管可能影響其可靠性。其中最重要的是患者延髓肌很少累及，主要表現(xiàn)為四肢癱瘓而面部表情肌保留[19]。

5 診 斷

CIM、CIP、CIPNM的診斷主要依賴于電生理檢查。盡管肌肉無力和通氣障礙的原因很多，但中等程度的彌漫性肌肉無力是其合理的評估指標。除神經(jīng)肌肉疾病外，其他引起肌肉無力的病因也應(yīng)該考慮到。其中引起通氣障礙的非神經(jīng)肌肉疾病包括原發(fā)性肺部疾病、心臟疾病、內(nèi)分泌疾病及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[20]。其他可出現(xiàn)類似表現(xiàn)的神經(jīng)肌肉疾病包括GBS、Lambert-Eaton肌無力綜合征、肉毒桿菌毒素中毒及進行性神經(jīng)肌肉阻滯。病史及臨床檢查可將這些疾病與CIM、CIP、CIPNM區(qū)別開來，CIM、CIP、CIPNM無延髓肌麻痹、無自主神經(jīng)功能障礙并且無瞳孔改變[21-22]。

盡管CIM、CIP有部分可能的診斷標準，但對于ICU患者來說，完成神經(jīng)傳導(dǎo)及針刺肌電圖(EMG)仍然面臨著很多技術(shù)挑戰(zhàn)。其他的電子設(shè)備可能掩蓋神經(jīng)傳導(dǎo)及EMG表現(xiàn)，這給診斷帶來了一定的技術(shù)難題。盡管能夠確保非必要的裝置遠離測試環(huán)境，但嚴格的技術(shù)要求依然是診斷挑戰(zhàn)。其中ICU最常遇到的生理挑戰(zhàn)包括全身水腫及體溫偏低，在神經(jīng)傳導(dǎo)研究中通過加熱裝置改變振幅和傳導(dǎo)速度。最后，患者的狀態(tài)不能配合EMG檢查也導(dǎo)致診斷困難。

CIM最常見的電生理改變是混合肌肉動作電位波幅減低，低于正常下限的50%[23]，有些患者可出現(xiàn)動作電位時程增加。這些異?？稍诎l(fā)病72h內(nèi)發(fā)現(xiàn)，并且隨著疾病的進展在后續(xù)復(fù)查中這些改變會更差[24]。CIM感覺神經(jīng)傳導(dǎo)通常正常，而如果患者出現(xiàn)異常可能是由于并存的神經(jīng)病變或者因ICU常見的干擾因素如穩(wěn)定、水腫及記錄部位影響。CIM?？梢姷郊〖毎づd奮性減低。Rich及Pinter通過刺激腓神經(jīng)測量脛骨前肌的動作電位，并且通過直接刺激肌肉評估細胞膜興奮性發(fā)現(xiàn)，CIM神經(jīng)刺激最大肌肉動作電位與直接肌肉刺激的比率是1，而CIP中這一比率<0.5[25]。通過應(yīng)用類似但不同的技術(shù)手段也得到了相同的結(jié)論[26]。嚴重CIM可見肌肉動作電位減低。標準針刺肌電圖檢查顯示正波、纖顫電位，其中71%～100%的患者兩者可同時出現(xiàn)，并且出現(xiàn)運動單位振幅減低及多相波。

CIP電生理表現(xiàn)與長節(jié)段軸索性多發(fā)性神經(jīng)病類似，主要表現(xiàn)為感覺神經(jīng)動作電位及混合肌肉動作電位明顯減慢，并且一般雙側(cè)多見，通常下肢比上肢更常見[23]。最初發(fā)現(xiàn)CIP發(fā)生于危重疾病的2周，但也有報道進入ICU72h內(nèi)即可出現(xiàn)[27]。在起病2周內(nèi)標準針刺肌電圖顯示近遠端肌肉正波和纖顫電位，但也可在1周內(nèi)出現(xiàn)， 而運動單位電位募集減少及形態(tài)改變程度與研究時間相一致，有時面部表情肌也可出現(xiàn)纖顫電位[23]。

呼吸衰竭和脫機困難即獲得性肌無力是危重癥患者最常見的癥狀，膈神經(jīng)和橫膈膜的檢查可幫助診斷。膈肌EMG可發(fā)現(xiàn)纖顫電位和正銳波或運動單位電位減低，膈神經(jīng)傳導(dǎo)可出現(xiàn)潛伏期延長或運動單位電位減低[28]。自發(fā)呼吸試驗中橫膈膜的移動受限與膈肌無力一致，但ICU獲得性肌無力患者無橫膈膜移動受限[29]。盡管對診斷有幫助，但橫膈膜EMG應(yīng)用對ICU來說仍然存在技術(shù)挑戰(zhàn)。

由于ICU神經(jīng)傳導(dǎo)檢查受限，因此肌活檢對最終診斷或許有幫助。Raghig等描述了10例臨床診斷為CIP、CIM或CIPNM的患者，最終病理診斷與臨床診斷相符的有9例，其中3例臨床和電生理診斷不能確診，最終靠活檢確診[30]。CIM典型的病理學所見包括選擇性肌球蛋白丟失并且2型纖維比1型纖維丟失更常見。Amato和Russell描述并且證實了肌活檢特點[31]。CIP肌活檢顯示小肌肉纖維去神經(jīng)和神經(jīng)再支配，肌纖維群萎縮，神經(jīng)活檢顯示感覺和運動神經(jīng)廣泛軸索變性[22]。CIPNM肌活檢顯示CIM和CIP特征，其中CIM主要表現(xiàn)為粗肌絲丟失，CIP主要表現(xiàn)為去神經(jīng)和神經(jīng)再生，神經(jīng)活檢可發(fā)現(xiàn)軸突變性[22]。

6 治療及預(yù)后

與不伴有神經(jīng)肌肉無力的患者相比，神經(jīng)肌肉無力會使患者的住院時間及機械通氣時間延長[22]。在12個研究中有9個研究表明ICU中伴或不伴有CIPNM的患者兩者相比，病死率沒有明顯差別，但其中7個研究中的3個研究表明CIPNM導(dǎo)致患者住院病死率增加，病死率為16%～55%，且存活的患者大部分合并有慢性嚴重并發(fā)癥[3]。引起這些ICU患者的慢性并發(fā)癥的原因有很多，包括因原發(fā)功能障礙導(dǎo)致的心理應(yīng)激、肺功能不全、疼痛及運動無力[32]。20%的CIM、CIP或CIPNM患者在疾病好轉(zhuǎn)時仍然存在持續(xù)的運動和感覺功能障礙[32]。且不同的疾病恢復(fù)途徑不同。Guarneri等隨訪了依據(jù)電生理診斷為CIM、CIP或CIPNM的患者，發(fā)現(xiàn)12例CIM患者中有11例在6個月內(nèi)完全恢復(fù)，但CIP和CIPNM的患者痊愈率及總體改善率更低，7例患者中只有2例痊愈[32]。目前很多研究證實CIM比CIP或CIPNM恢復(fù)更快、痊愈率更高[5,32]。在后續(xù)12個月甚更長時間的隨訪中孤立的CIM的電生理檢查都沒有更進一步的肌病病變改變。嚴重殘疾的患者占14.2%～66.7%[32]?；謴?fù)的患者中最明顯的改善是在發(fā)病的6～12月內(nèi)[5,33]，但患者24月內(nèi)都有康復(fù)的可能，Intiso等報道了完全康復(fù)的患者中23%發(fā)生在疾病病程的12～24月內(nèi)[34]。

CIM、CIP或CIPNM主要的危險因素包括全身炎癥反應(yīng)綜合征、敗血癥、高血糖癥、女性、血管升壓藥物應(yīng)用、腎臟替代治療、類固醇及神經(jīng)肌肉阻滯[2，5,6,10]。CIM、CIP或CIPNM的特殊治療和預(yù)防，最重要的是血糖控制，因為嚴格的血糖控制是唯一1個臨床證實有效的干預(yù)措施。電生理診斷為CIPNM的患者中常規(guī)血糖控制與強化血糖控制相比可明顯改善其預(yù)后[34]。但隨訪研究卻表明嚴格控制血糖會增加患者病死率，因此關(guān)于合適的治療措施仍然存在爭議[35]。在病理生理環(huán)節(jié)研究表明炎癥反應(yīng)可能與CIM、CIP或CIPNM有關(guān)，因此治療過程中免疫調(diào)節(jié)也有嘗試。Mohr等最初的回顧性研究發(fā)現(xiàn)靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)可能改善預(yù)后，但對電生理診斷為CIM、CIP或CIPNM患者行隨機對照試驗證實無益處且提前終止了試驗[36]。研究進一步證實調(diào)整促炎性細胞因子可能是有利的，其中分化因子15的增長可能用來進一步評估ICU獲得性肌無力的治療效果[37]。

盡管并沒有隨機對照試驗評估物理治療對CIM、CIP或CIPNM的療效，但早期活動能減少臥床時間[38]。Ali等將35例行間斷性理療的患者與19例每周5次每天集中治療30 min的患者進行對比，發(fā)現(xiàn)理療時間延長的患者中有32%的患者完全康復(fù)出院而間斷理療的患者有11%完全康復(fù)，但2組中都有57%的患者康復(fù)出院[39]。Nordon-Craft等[40]對插管時間>7 d的患者行每周5 d每天30 min的理療也證實了此項干預(yù)措施的安全性和可行性，而其他著眼于評估所有的ICU患者的研究表明盡管早期活動及理療可能改善患者的長期及短期結(jié)局，但ICU獲得性肌無力卻沒有改變[41]。對不能行理療的患者，被動機械負荷證實可以改善患者肌力，但它的局限性在于不能描述潛在的電生理異常[42]。另一研究發(fā)現(xiàn)對ICU患者每天30 min的直接肌肉電刺激可輕度減少肌肉萎縮[43]；后來一大型隨機研究對52例臨床診斷為CIPNM患者每天進行55 min的雙下肢刺激，結(jié)果證實其發(fā)生率減少,脫機時間延長并且能改善運動功能評分[44]。

盡管對特定的ICU獲得性肌無力的直接治療有限，但提前預(yù)測及積極防治并發(fā)癥對肌無力有很重要的意義。對所有臥床患者，預(yù)防深靜脈血栓形成相當重要。盡管對何時開始預(yù)防性治療仍有爭議，但目前認為早期啟動預(yù)防性治療較好。對這些患者來說在預(yù)防壓瘡方面四肢體位擺放與局部加壓癱瘓部位一樣重要。另外，常規(guī)全身皮膚評估對早期壓瘡患者的診斷和治療都很重要。盡管早期營養(yǎng)攝入可能并不能改變ICU患者的肌萎縮數(shù)量，但有研究證實可改變ICU患者的結(jié)局[45]。

7 結(jié)束語

對ICU患者來說，神經(jīng)肌肉無力臨床檢查可能面臨較大挑戰(zhàn)，但電生理診斷及其臨床表現(xiàn)、肌活檢可以幫助CIM、CIP或CIPNM的診斷。雖然目前的診斷及其有效的治療方法有限，但認識并及時診斷這種疾病對危重癥患者來說非常重要。

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