李尚霖 吳遜 王薇薇

癲癇是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，據(jù)2016年報(bào)道，全球有7000萬癲癇患者[1]。依據(jù)2010國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟診斷標(biāo)準(zhǔn)，癲癇發(fā)作(seizure)是指腦神經(jīng)元異常過度、同步化放電活動(dòng)所造成的一過性臨床表現(xiàn)。癲癇(epilepsy)是一種以具有持久性的致癇傾向?yàn)樘卣鞯哪X部疾病，間隔24 h至少有2次非誘發(fā)性發(fā)作。老年階段是癲癇及癲癇發(fā)作的高峰時(shí)期[2]。60歲及以上的老年人中癲癇及癲癇發(fā)作的年發(fā)病率要高于其他年齡段[3]。目前，將年齡≥65歲的人群定為老年人群。在老年人群的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中癲癇患病率僅次于癡呆和腦血管病。有數(shù)據(jù)表明癲癇在65～69歲人群中的年發(fā)病率為85/10萬,在80歲以上人群中的年發(fā)病率為159/10萬,而在其他所有年齡段人群中為80.8/10萬[4]。另有數(shù)據(jù)表明65歲以上人群中癲癇的發(fā)病率為240/10萬。新發(fā)癲癇25%發(fā)生在65歲以上人群中[5]。預(yù)計(jì)2020年一半以上的新發(fā)癲癇發(fā)作將出現(xiàn)在60歲以上人群中[6]。同時(shí)，急性癥狀性癲癇發(fā)作在老年人中常見，60歲以上人群中發(fā)生率為50～100/10萬，男性發(fā)病率高于女性。老年癲癇患者的病死率高于年輕人群[7]。由于老年癲癇的較高發(fā)病率、較高病死率及臨床診斷的較高難度，對(duì)臨床神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師的診治水平提出了較高的要求。提高診斷的準(zhǔn)確性，避免漏診、誤診，對(duì)老年癲癇患者具有重要的意義。本研究對(duì)國(guó)內(nèi)外老年癲癇的臨床特點(diǎn)進(jìn)行綜述。

1 老年癲癇患者的病因

2014年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy，ILAE)修改癲癇病因診斷為結(jié)構(gòu)性、代謝性、免疫性、遺傳性、感染性及不明原因性[8]。這些病因在不同年齡組所占的比重不同。年輕癲癇患者常見遺傳性病因，老年人群中多以繼發(fā)如腦血管病、變性病、顱內(nèi)腫瘤、顱腦外傷、代謝障礙、藥物等引起顱腦損傷的病因?yàn)橹鱗6,9-10]。

1.1 腦血管病

腦血管病是已知的老年人新發(fā)癲癇病因中最常見的，占30%～50%[11-12]。癲癇可以發(fā)生在腦卒中后，也可以作為腦血管病的早期臨床表現(xiàn)。急性腦血管病中有4.4%～8.9%患者有癲癇發(fā)作[13-14]，而其中2/3患者會(huì)發(fā)展為腦卒中后癲癇[15]。癲癇的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在腦卒中后1年內(nèi)提高20倍，大部分發(fā)生在腦卒中后3個(gè)月～1年內(nèi)[16]。腦卒中后癲癇的常見病因?yàn)槿毖阅X卒中、顱內(nèi)出血以及蛛網(wǎng)膜下腔出血[17-18]。癲癇多起源于部分損傷的某一區(qū)域，而非完全壞死區(qū)[19-21]，缺血性腦卒中的出血轉(zhuǎn)化也是癲癇的1個(gè)危險(xiǎn)因素[22]。栓塞性腦卒中比短暫性腦缺血發(fā)作或腔隙性腦梗死在15 d內(nèi)出現(xiàn)癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)更高。一項(xiàng)大樣本(6044例)腦卒中后癲癇研究表明，腦卒中后24 h內(nèi)出血性腦卒中比缺血性腦卒中癲癇發(fā)生的頻率更高，分別為8.4%和2.4%[17]。出血性腦卒中，尤其是腦葉出血累及皮層受損更容易發(fā)生腦卒中后癲癇，蛛網(wǎng)膜下腔出血比顱內(nèi)出血更容易發(fā)生癲癇[18]。此外，腦小血管病也是癲癇發(fā)生的病因。據(jù)報(bào)道，腦血管病一些危險(xiǎn)因素如高血壓病、高脂血癥、大動(dòng)脈及外周血管病等腦血管危險(xiǎn)因素與癲癇病因相關(guān)，這些腦小血管病往往臨床上并沒有腦卒中發(fā)作，僅僅為影像學(xué)上證實(shí)[6]。伴有認(rèn)知損害的腦血管病(如腦白質(zhì)疏松癥和腔隙性腦梗死)患者相比起無認(rèn)知損害的患者更容易發(fā)生腦卒中后癲癇[23]。除了上述常見的腦血管病，其他一些腦血管病如腦靜脈及靜脈竇血栓形成或血管畸形也是癲癇的危險(xiǎn)因素[24]。

1.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染是發(fā)生癲癇的重要危險(xiǎn)因素。腦炎或腦膜炎患者發(fā)生癲癇的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的7倍，患癲癇的風(fēng)險(xiǎn)在感染后5年內(nèi)最高，并且在15年內(nèi)持續(xù)存在[25]。老年人由于免疫力低且伴有基礎(chǔ)疾病，易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，如結(jié)核、梅毒、HIV、寄生蟲等。其中病毒性腦炎較細(xì)菌性腦膜炎患癲癇的風(fēng)險(xiǎn)高。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染后繼發(fā)性癲癇在發(fā)展中國(guó)家比在發(fā)達(dá)國(guó)家更常見。

1.3 伴有認(rèn)知損害的原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)以及其他退行性疾病是癲癇的危險(xiǎn)因素[26-28]，占老年人癲癇病因的10%～20%[29]。據(jù)報(bào)道，相較于同齡人群罹患各種類型癡呆的患者發(fā)生癲癇的風(fēng)險(xiǎn)提高至5～10倍[30]。在所有認(rèn)知障礙為病因的癲癇患者中AD占絕大多數(shù)，AD患者罹患癲癇的風(fēng)險(xiǎn)是同年齡人群的3～87倍。非AD類認(rèn)知功能障礙中癲癇部分性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)(11倍)比全面性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)(7倍)更高[30]，且其中克雅氏病相較于血管性癡呆、路易體癡呆等發(fā)生癲癇的風(fēng)險(xiǎn)更高(其癲癇發(fā)生率約為20%)[31]。認(rèn)知功能障礙患者發(fā)生癲癇的風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)受癡呆嚴(yán)重程度和病程的影響[32]。癡呆越嚴(yán)重，癲癇的發(fā)生率越高。癲癇發(fā)生率在輕度癡呆者中為1.5%～16%，在嚴(yán)重癡呆患者中為9%-64%[28]。癲癇多發(fā)生于癡呆進(jìn)程的第6.8年[32-33]。隨癡呆病程進(jìn)展，癲癇發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提高[34]。在AD患者中腦電圖異常放電往往提示有癲癇發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[33]，因此對(duì)于AD患者行腦電圖檢查十分重要。

1.4 頭外傷

頭外傷是癲癇的1個(gè)常見的病因，占癲癇病因的5%[35]。頭外傷之后1年內(nèi)癲癇發(fā)病率最高，但在頭外傷后10年均有較高的癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)[36]。與外傷后癲癇相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括穿通傷、雙側(cè)頂葉或多發(fā)挫傷、顱內(nèi)出血、額顳葉損傷、顱骨骨折、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦中線移位超過5 mm、失憶或意識(shí)喪失超過1 d、外傷早期的癲癇發(fā)作等[35,37-38]。

1.5 顱內(nèi)腫瘤

顱內(nèi)腫瘤是老年人中僅次于腦血管病的另一常見病因，同時(shí)癲癇發(fā)作也是顱內(nèi)腫瘤的常見臨床表現(xiàn)。20%～40%的顱內(nèi)腫瘤首發(fā)癥狀表現(xiàn)為癲癇發(fā)作，疾病進(jìn)程中20%～45%有癲癇發(fā)作[39]。增加老年人癲癇風(fēng)險(xiǎn)的顱內(nèi)腫瘤包括原發(fā)性腦腫瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤，其中原發(fā)性腫瘤包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、腦膜瘤、室管膜瘤和星形細(xì)胞瘤。腦轉(zhuǎn)移瘤多起源于肺、膀胱、肝、胰腺、乳腺、結(jié)腸等[40]。其中，神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤以及腦轉(zhuǎn)移瘤是引起癲癇的常見顱內(nèi)腫瘤[41]。腦原發(fā)性腫瘤相較于腦轉(zhuǎn)移瘤更容易發(fā)生癲癇[39]。同時(shí)，腫瘤的部位也是影響癲癇發(fā)作的1個(gè)重要因素。一般來說，位于顳葉、額葉、頂葉的腫瘤比位于白質(zhì)的腫瘤更容易引起癲癇[18]。

1.6 少見及不明原因

除外上述病因，仍有1/3～1/2的老年癲癇存在其他病因[11]。其中，邊緣葉腦炎和可逆性后部白質(zhì)腦病是老年人新發(fā)癲癇少見的病因。邊緣葉腦炎為難治性癲癇，意識(shí)障礙以及行為異常，多為副腫瘤綜合征?？赡嫘院蟛堪踪|(zhì)腦病多見于老年人免疫抑制患者，多表現(xiàn)為頭痛、意識(shí)障礙、癲癇發(fā)作、嘔吐、視力障礙等。由于老年人共患病的存在，使用的一些藥物可能有致癇作用，例如抗精神病藥物、抗抑郁藥、抗生素類、茶堿、左旋多巴、噻嗪類利尿劑、安非他酮、氯米帕明等[25]。此外，酒精戒斷、CO中毒、電解質(zhì)紊亂、低血糖或高血糖、甲狀腺功能減退等代謝性疾病也會(huì)誘發(fā)癲癇發(fā)作，但是這些往往隨著電解質(zhì)及代謝誘因的糾正而得到改善，不需要長(zhǎng)期使用抗癲癇藥物治療。

2 診斷及鑒別診斷

2.1 老年癲癇的臨床表現(xiàn)

與其他年齡段的癲癇患者相比，老年癲癇的臨床表現(xiàn)特異性較差。癥狀往往不典型，常常表現(xiàn)為意識(shí)障礙、精神和行為改變。癲癇發(fā)作后狀態(tài)通常延長(zhǎng)，尤其存在腦功能異常時(shí)。癲癇后狀態(tài)老年人可以持續(xù)達(dá)數(shù)小時(shí)或數(shù)天，年輕人常為幾分鐘。相比起年輕人，臨床發(fā)作多輕微且不易察覺。目前一般認(rèn)為老年癲癇以局灶性發(fā)作為主要臨床表現(xiàn)形式，約為70%，但發(fā)作表現(xiàn)常常不典型[42]。復(fù)雜部分性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作在老年癲癇患者中比例為26%，而在年輕患者中此比例高達(dá)65%[43]。也有研究表明，雖然老年癲癇中全面性發(fā)作較部分性發(fā)作少見，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[44]。老年癲癇患者局灶性發(fā)作常常表現(xiàn)為精神或意識(shí)的改變，容易被患者、家屬甚至醫(yī)師忽略[45]。同時(shí)老年患者常常存在一些共患病，使得癲癇的診斷及鑒別診斷的難度更高。

2.2 診斷

癲癇的診斷可分為5個(gè)步驟，即①確定發(fā)作性事件是否為癲癇發(fā)作，是誘發(fā)性癲癇發(fā)作還是非誘發(fā)性癲癇發(fā)作；②確定癲癇發(fā)作的類型；③確定癲癇及癲癇綜合征的類型。傳統(tǒng)上，臨床出現(xiàn)2次(間隔至少24 h)非誘發(fā)性癲癇發(fā)作時(shí)就可診斷為癲癇；④確定癲癇病因；⑤確定殘障和共患病。

為明確癲癇診斷，完整的病史是最重要的環(huán)節(jié)，尤其癲癇發(fā)作很多時(shí)候伴有意識(shí)障礙，老年癲癇患者常常因?yàn)槿鎻?qiáng)直-陣攣發(fā)作相對(duì)少見，臨床發(fā)作表現(xiàn)不典型，容易被照顧者忽視。完善全身系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查對(duì)于明確癲癇診斷包括病因診斷及共患病的判斷有重要意義。此外，明確癲癇診斷尚需要根據(jù)臨床病史、體格檢查結(jié)合選擇性地完善輔助檢查如腦電圖、神經(jīng)影像學(xué)、其他檢查如血液檢查、尿液檢查、腦脊液檢查、心電圖等。依據(jù)患者的病史、體征、頭顱影像學(xué)、腦電圖等臨床資料，滿足癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)且年齡超過65歲，可診斷為老年癲癇。也有研究曾制定老年癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)臨床發(fā)作表現(xiàn)、發(fā)作后癥狀及體征、既往史、誘發(fā)因素、腦電圖表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)等方面的不同程度分為確定標(biāo)準(zhǔn)、主要標(biāo)準(zhǔn)、次要標(biāo)準(zhǔn)[46]。

2.3 老年癲癇的鑒別診斷

從癲癇的鑒別診斷上講，臨床上的發(fā)作性事件可分為癲癇發(fā)作和非癲癇發(fā)作。癲癇發(fā)作的本質(zhì)是腦神經(jīng)元突然異常放電導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)，有一過性、反復(fù)性及刻板性的特點(diǎn)，多伴有腦電圖的癇性放電。癲癇發(fā)作需要與非癲癇發(fā)作的其他事件相鑒別。此外，中老年患者共患病多，癲癇發(fā)作臨床表現(xiàn)有時(shí)欠缺特異性，鑒別診斷尤為重要。

2.3.1 其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病

1)短暫性腦缺血發(fā)作：短暫性腦缺血發(fā)作有時(shí)會(huì)被誤診為癲癇發(fā)作。在一些頸動(dòng)脈系統(tǒng)栓塞的患者中癲癇發(fā)作可能是唯一的臨床表現(xiàn)。但是腦缺血多有神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損癥狀，但是癲癇多表現(xiàn)為功能畸變及過度的癥狀。一般相較于TIA來說，癲癇時(shí)間發(fā)作較短，一般不超過5 min，并且可能出現(xiàn)意識(shí)障礙[47]，而在TIA中意識(shí)障礙不很常見。此外，TIA患者中的局灶癥狀通常表現(xiàn)為腦卒中樣，在發(fā)作開始時(shí)就達(dá)到頂峰，但是癲癇發(fā)作的癥狀通常會(huì)在數(shù)秒鐘逐步進(jìn)展。完善神經(jīng)影像學(xué)及腦血管病相關(guān)危險(xiǎn)因素的篩查對(duì)于鑒別診斷也有重要意義[25]。

2)短暫性全面性遺忘：短暫性全面性遺忘是一種突然發(fā)生的順行性失憶，需要與癲癇發(fā)作中的復(fù)雜部分性發(fā)作相鑒別。然而，短暫性全面性遺忘患者發(fā)作時(shí)意識(shí)清楚，認(rèn)知功能保留，只是不能形成記憶，并且會(huì)反復(fù)詢問所處環(huán)境的問題，可以持續(xù)數(shù)小時(shí)，通常不會(huì)反復(fù)發(fā)生。復(fù)雜部分性發(fā)作會(huì)伴有意識(shí)障礙[25]。

3)偏頭痛：一些癲癇發(fā)作的癥狀與偏頭痛臨床表現(xiàn)相似，如伴有視覺先兆的偏頭痛需要與枕葉癲癇的臨床表現(xiàn)有相似之處。尤其在老年人群中有時(shí)偏頭痛并不表現(xiàn)為頭痛，可能僅僅存在視覺先兆，且腦電圖也可以表現(xiàn)出異常，需要與癲癇發(fā)作鑒別。通常，偏頭痛先兆癥狀持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，視幻覺多為閃光、暗點(diǎn)、偏盲、視物模糊，少見意識(shí)障礙，發(fā)作持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，可達(dá)幾小時(shí)或幾天，腦電圖正?；虮憩F(xiàn)為非特異性慢波，而枕葉癲癇先兆持續(xù)時(shí)間相對(duì)較短，除閃光、暗點(diǎn)外，有的為復(fù)雜視幻覺，先兆后可出現(xiàn)全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，多伴有意識(shí)障礙，發(fā)作時(shí)間往往較短，腦電圖可見癲癇樣放電[25]。

2.3.2 其他系統(tǒng)疾病

1)心血管疾?。盒难芗膊≈凶钊菀缀椭欣夏臧d癇混淆的是暈厥。老年人暈厥可以與體位改變無關(guān)，可以無任何征兆的出現(xiàn)，可以出現(xiàn)受傷和尿失禁，并且意識(shí)障礙的時(shí)間略長(zhǎng)，需要與癲癇發(fā)作鑒別。一般來講，暈厥常常伴有發(fā)作前誘因如精神緊張、疼痛刺激等，可有較長(zhǎng)時(shí)間的前驅(qū)癥狀，發(fā)作一般多在站立位或坐位出現(xiàn)，皮膚顏色蒼白，較少伴有尿失禁及舌咬傷，無或少見發(fā)作性意識(shí)模糊和自動(dòng)癥，發(fā)作期間腦電圖多正常，完善直立傾斜試驗(yàn)、24 h動(dòng)態(tài)心電圖等檢查可出現(xiàn)異常，而癲癇發(fā)作通常無誘因，前驅(qū)癥狀缺如或短暫，發(fā)作多與體位變化無關(guān)，皮膚顏色正常或發(fā)紺，常伴有尿失禁和舌咬傷，發(fā)作后意識(shí)模糊和自動(dòng)癥多見，發(fā)作間期腦電圖多異常。

2)內(nèi)分泌代謝性疾病：低血糖通常很少引起完全的意識(shí)喪失，但有時(shí)臨床表現(xiàn)可以類似暈厥發(fā)作或精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，發(fā)作前常常伴有饑餓、無力、顫抖、異常行為等，血液檢查提示低血糖可明確診斷。老年患者有時(shí)常出現(xiàn)低鈉血癥，需要完善血電解質(zhì)檢查進(jìn)行鑒別。

3)睡眠障礙：老年患者較容易發(fā)生睡眠障礙，其中快速動(dòng)眼期睡眠行為異常(rapid eye movement sleep behavior disorder,RBD)常見，尤其在60歲以上人群中，可出現(xiàn)快速動(dòng)眼期睡眠的行為異常如大喊大叫、踢打、咒罵，多伴有生動(dòng)的夢(mèng)境[48]。由于很多的癲癇發(fā)作類型如額葉癲癇也容易在睡眠中發(fā)病，也表現(xiàn)為一定的運(yùn)動(dòng)、意識(shí)障礙如睡眠中的全面-強(qiáng)直發(fā)作、額葉起源的癲癇發(fā)作。因此，需要鑒別睡眠中的臨床發(fā)作是否為癲癇發(fā)作。通常，夜間睡眠中出現(xiàn)異常行為的患者中7%～10%需要與快速動(dòng)眼期睡眠行為異常相鑒別。RBD患者的異常行為發(fā)作主要發(fā)生在睡眠周期的后半部分即快速動(dòng)眼期，而夜間額葉癲癇的發(fā)作通常幼年發(fā)病，并且主要集中在睡眠前30 min內(nèi)。不安腿綜合征在老年人群中也比較常見，需要與癲癇鑒別。錄像-睡眠多導(dǎo)監(jiān)測(cè)是鑒別睡眠障礙和癲癇發(fā)作的最可靠方法(比如腦電圖正?；蛘邇H存在REM期的腦電圖異常，而癲癇患者的癲癇異常波可出現(xiàn)在睡眠的任何時(shí)期)

4)心因性非癲癇發(fā)作(psychogenic nonepileptic seizures,PNES):心因性非癲癇發(fā)作占據(jù)誤診為癲癇發(fā)作的90%[49-50]。在總體人群中也很常見，發(fā)生率為2～33/10萬。心因性非癲癇發(fā)作的主要人群多為青年女性，但是在男性以及老年人群中也可出現(xiàn)[51]。一般來講，心因性非癲癇發(fā)作的發(fā)作頻率較高，有不同于癲癇發(fā)作的誘發(fā)因素如壓力、情緒刺激、疼痛、聲音刺激后發(fā)生，發(fā)病相對(duì)癲癇發(fā)作緩慢，發(fā)作形式多樣多變，有強(qiáng)烈自我表現(xiàn)動(dòng)作，多在有人場(chǎng)合發(fā)作，睡眠中罕有發(fā)作，不伴有意識(shí)喪失，瞳孔正常，對(duì)光反射存在，面色發(fā)紅或蒼白，發(fā)作持續(xù)時(shí)間較癲癇發(fā)作長(zhǎng)，可達(dá)數(shù)小時(shí)，安慰或暗示后緩解，發(fā)作后稍有不適主訴，腦電圖一般正常[25]。

3 老年癲癇的治療

老年癲癇的治療包括2個(gè)方面，即一是針對(duì)病因的治療；二是抗癲癇治療。在抗癲癇治療中一般首選抗癲癇藥物治療。如果臨床上有2次及以上癲癇發(fā)作，診斷為癲癇的患者應(yīng)立即給予抗癲癇藥物治療，同時(shí)進(jìn)行病因及共患病的治療。單次發(fā)作的非誘發(fā)性癲癇是否給予抗癲癇藥物干預(yù)目前仍然存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)前瞻性多年齡段人群研究結(jié)果表明，單次非誘發(fā)性發(fā)作患者早期給予抗癲癇藥物與明確癲癇診斷后再進(jìn)行干預(yù)兩者的長(zhǎng)期癲癇發(fā)作緩解率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[52]。但是如果患者腦電圖、神經(jīng)影像學(xué)檢查提示再次發(fā)作癲癇風(fēng)險(xiǎn)較高或者患者要求服用藥物時(shí)也可以早期給予治療。其他癲癇的治療手段還可以選擇癲癇外科治療、迷走神經(jīng)刺激等。小樣本研究表明，外科手術(shù)治療、迷走神經(jīng)刺激等治療方式的療效在老年人群和成年人群中大致相同[53-55]。

抗癲癇藥物治療對(duì)老年癲癇有效，一般80%的患者規(guī)律服用抗癲癇藥物可無癲癇發(fā)作[56]。因此，老年癲癇患者治療首選藥物治療，選藥的基本原則與青年人一致，但是選用治療藥物時(shí)需要考慮多方面的因素。老年人由于生理或病理變化對(duì)藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的影響，通常對(duì)抗癲癇藥物敏感，應(yīng)盡可能緩慢加量、維持較低的有效治療劑量，加強(qiáng)必要的血濃度檢測(cè)。老年癲癇患者常常伴隨一些共患病，需要長(zhǎng)期服用其他藥物的情況較常見，應(yīng)系統(tǒng)性考慮服用的非抗癲癇藥物與抗癲癇藥物的相互作用以及多種抗癲癇藥物聯(lián)合應(yīng)用之間的相互作用。老年患者容易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，尤其是絕經(jīng)后的女性患者，建議盡可能避免使用有肝酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥物，并可補(bǔ)充維生素D和鈣劑?？拱d癇藥物的使用在減少老年癲癇患者的發(fā)作次數(shù)的同時(shí)還需要考慮對(duì)老年患者認(rèn)知、睡眠、精神行為等功能的影響，從而提高老年癲癇患者的生活質(zhì)量。此外，中老年人群相較年輕人來說更容易出現(xiàn)藥物副作用[57,59]。

3.1 藥物選擇

當(dāng)確診為癲癇時(shí)，首選抗癲癇藥物治療。老年人群中的新發(fā)癲癇多為局灶性發(fā)作。因此，一般選用治療部分性發(fā)作的效果好的藥物或者廣譜的抗癲癇藥。選用藥物的時(shí)候需要注意藥物療效性、可能的短期及長(zhǎng)期副作用、與其他藥物的互相作用、費(fèi)用等。Rowan等人的關(guān)于老年期初發(fā)癲癇的隨機(jī)研究中比較拉莫三嗪、卡馬西平、加巴噴丁的療效，發(fā)現(xiàn)三種藥物在治療癲癇方面療效相似，但是患者對(duì)拉莫三嗪和加巴噴丁的耐受性較卡馬西平高[58]。國(guó)際抗癲癇協(xié)會(huì)一項(xiàng)綜述中評(píng)價(jià)四項(xiàng)單藥治療老年初發(fā)部分性發(fā)作的隨機(jī)對(duì)照研究，只有一項(xiàng)研究為I級(jí)證據(jù)，文中綜合上述研究結(jié)果提示拉莫三嗪和加巴噴丁是A級(jí)證據(jù)，卡馬西平是C級(jí)證據(jù)，托吡酯和丙戊酸鈉為D級(jí)證據(jù)[59]。還有一些研究表明，一些新型的抗癲癇藥物如奧卡西平、左乙拉西坦、唑尼沙胺對(duì)治療老年癲癇安全、有效，但仍需大量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)[60-62]。有些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的亞組分析提示左乙拉西坦對(duì)老年癲癇有效并且在藥代動(dòng)力學(xué)上具有優(yōu)勢(shì)[63-64]。近期一項(xiàng)比較卡馬西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦的藥物療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中三者撤藥時(shí)間拉莫三嗪和左乙拉西坦略優(yōu)于卡馬西平，但是無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[65]?？傮w來說，新型抗癲癇藥物在減少藥物副作用、藥代動(dòng)力學(xué)及藥物與藥物之間相互作用方面比傳統(tǒng)抗癲癇藥物更有優(yōu)勢(shì)。

3.2 藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)

老年人群在藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)方面有特殊之處。一般來說，腎功能及腎臟清除率會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸下降，會(huì)導(dǎo)致藥物的清除率降低。此外，很多抗癲癇藥物通過肝臟細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝，在一些老年患者中尤其伴有嚴(yán)重疾病的患者肝功能下降，導(dǎo)致代謝減少并可能提高血藥濃度[66]。同時(shí)隨著年齡增長(zhǎng)，體內(nèi)平衡機(jī)制逐漸衰退，受體敏感性改變或數(shù)量減少，影響維持藥物血藥濃度的能力。因此，相比年輕患者，老年患者不良反應(yīng)的發(fā)生率和敏感性更高。此外，有一些抗癲癇藥物的自身特殊不良反應(yīng)同樣需要注意，如較年輕人老年患者應(yīng)用奧卡西平更容易出現(xiàn)低鈉血癥[67]。因此，建議抗癲癇藥物初始治療時(shí)需選用合適的藥物，采用較低的劑量。

3.3 藥物之間的相互作用

由于很多藥物均通過肝細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝，而老年患者由于共患病比較多，會(huì)服用較多其他藥物。一項(xiàng)研究顯示，74.7%的老年癲癇患者同時(shí)使用其他非抗癲癇藥物類藥物(29.3%1種，21%2種，10.2%3種)，最常見的合并用藥為血小板聚集抑制劑等藥物[62]?？拱d癇藥物中有很多有酶誘導(dǎo)作用如苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥等，因此會(huì)增加其他藥物的代謝如抗心律失常藥物、降壓藥物、精神類藥物、抗腫瘤藥物及抗凝類藥物如華法令。因此，在抗癲癇藥物初次應(yīng)用或者調(diào)整劑量時(shí)需要神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生及其他科醫(yī)生密切溝通。一些新型的抗癲癇藥物如左乙拉西坦、拉莫三嗪、拉科酰胺的酶誘導(dǎo)活性比較小，對(duì)于其他藥物的代謝影響較小，藥物之間相互作用較小。還有一些抗癲癇藥物為肝酶抑制劑如丙戊酸鈉，但應(yīng)用時(shí)同樣需要?jiǎng)┝空{(diào)整。

3.4 注意并發(fā)癥

對(duì)于老年癲癇患者來說，選用抗癲癇藥物治療時(shí)除了需要考慮上述情況外，需要注意并發(fā)癥。中老年患者骨密度下降，尤其是女性絕經(jīng)后。長(zhǎng)期應(yīng)用抗癲癇藥物特別是有肝酶誘導(dǎo)作用的藥物，由于加速維生素D的代謝，更容易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)[68-69]。有研究表明，對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用肝酶誘導(dǎo)劑類抗癲癇藥物的中老年患者加用高劑量(4000IU/d)的維生素D有助于增加骨密度[70-71]。一些新型抗癲癇藥物如左乙拉西坦、拉莫三嗪等不影響骨密度和骨代謝[72]。同時(shí)，癲癇患者本身由于多種因素常伴有認(rèn)知功能受損，一些抗癲癇藥物可能由于降低神經(jīng)元興奮性而導(dǎo)致認(rèn)知和精神損害，影響生活質(zhì)量[73]。據(jù)文獻(xiàn)顯示，一些抗癲癇藥物如苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、托吡酯均對(duì)認(rèn)知有負(fù)面作用，而新型抗癲癇藥物如左乙拉西坦、拉莫三嗪對(duì)認(rèn)知功能影響較小[74]。

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