盧祖能 陽玉潔 王云甫

吉蘭-巴雷綜合征是一種自身免疫性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病，是目前世界范圍內(nèi)引起急性遲緩性癱瘓的常見疾病，其確切的病因未明，本病具有自限性，但部分患者會遺留較嚴(yán)重的后遺癥。本研究對吉蘭-巴雷綜合征的病因及發(fā)病機制進行綜述,以期為臨床治療提供依據(jù)。

1 概 述

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barre Syndrome，GBS)是一種急性或亞急性起病，以周圍神經(jīng)和神經(jīng)根的脫髓鞘病變及小血管炎性細胞浸潤為病理特點的自身免疫性疾病，首發(fā)癥狀多為急性發(fā)生的，四肢對稱性遲緩性肌無力，部分患者還可出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙及呼吸肌無力，癥狀多在2～4周內(nèi)達到高峰，呈單時相自限性疾病，恢復(fù)期可持續(xù)數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年，腦脊液(CSF)檢測可有蛋白-細胞分離現(xiàn)象。該病主要由體液免疫介導(dǎo)，約2/3的病例發(fā)病前3周有感染的癥狀，常為呼吸道或消化道感染，有部分患者發(fā)病前期有疫苗接種史或手術(shù)外傷史，約有40%的患者發(fā)病前并無誘因[1-2]。GBS包括急性周圍神經(jīng)病的多個亞型，GBS最常見的基本亞型是急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(AIDP),另一種亞型為急性運動軸突性神經(jīng)病(AMAN),其神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)為純運動，如果感覺纖維也受累，這種亞型稱為急性運動感覺軸突性神經(jīng)病(AMSAN)。Miller Fisher綜合征(MFS)是GBS少見的一種變異型，占GBS的3%～7.7%，患病人群以成年人為主，是以眼外肌麻痹、共濟失調(diào)、腱反射減退或消失三聯(lián)征為表現(xiàn)的感染后炎癥性脫髓鞘性神經(jīng)病，MFS患者可能有面神經(jīng)和后組腦神經(jīng)受累，MFS與肢體無力和呼吸肌受累的重疊，這種形式也并不少見。有時也可見眼肌麻痹、面神經(jīng)麻痹、延髓麻痹和感覺性神經(jīng)病等幾種不同組合的頓挫型[3],除了這幾種類型外，還有急性泛自主神經(jīng)病、急性感覺神經(jīng)病等亞型。

2 病因與發(fā)病機制

2.1 前驅(qū)感染

臨床及流行病學(xué)資料顯示GBS的發(fā)病可能與空腸彎曲菌(campylobacter jejuni，CJ)的感染有關(guān)。CJ是一種革蘭陰性微需氧彎曲菌，有多種血清型，CJ可靶向作用于TLR2、TLR4、Sn、Siglec-7、Siglec-10、MGL、TREM2、LMIR5、TRIF和NLRP3等受體，使免疫系統(tǒng)被激活，產(chǎn)生相應(yīng)的抗體來對抗病原體對空腸、回腸和大腸組織的損傷。CJ的某些組分與周圍神經(jīng)的某些組分有相同的結(jié)構(gòu)域，機體免疫系統(tǒng)發(fā)生識別錯誤，自身免疫細胞和自身抗體對正常的周圍神經(jīng)組分進行免疫攻擊，致周圍神經(jīng)脫髓鞘，這就是“分子模擬”機制[4]。Yuki等[5]用空腸彎曲菌的寡脂糖成功誘導(dǎo)了GBS的兔模型，其血清中有抗單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂1(GM1)的IgG抗體，電鏡下觀察兔的神經(jīng)纖維可見巨噬細胞浸潤，在萎縮的軸突與髓鞘周圍之間巨噬細胞占據(jù)軸突周圍間隙，而髓鞘幾乎正常；癱瘓兔坐骨神經(jīng)甲苯胺藍染色可見髓鞘呈卵園形，有髓纖維瓦勒(wallerian)樣變性。不同類型GBS可識別不同部位的神經(jīng)組織靶位，臨床表現(xiàn)也不盡相同，但并不是所有亞型的CJ都能引起交叉反應(yīng)，只有包含與人體周圍神經(jīng)的神經(jīng)元細胞膜上的神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)構(gòu)相似的脂寡糖成分的CJ亞型才會刺激人體的免疫系統(tǒng)，由免疫細胞產(chǎn)生引起上述交叉反應(yīng)的抗體而致病[6]。有研究發(fā)現(xiàn)CJ的cstII基因的Thr51變異與GBS的發(fā)生密切相關(guān)，而Asn51基因變異亞型的CJ與MFS的發(fā)病有關(guān)[7]。幽門螺桿菌(HP)的生物學(xué)性狀與CJ相似，空泡毒素是HP主要的毒力致病因子，其結(jié)構(gòu)與Na+/K+ATP酶的α亞單位有部分序列類似，故能通過交叉反應(yīng)而損傷郎飛結(jié)的離子通道而致病。Kountouras等[8]發(fā)現(xiàn)GBS患者血清中抗HP-IgG抗體滴度明顯高于對照組，且與疾病的嚴(yán)重程度成正相關(guān)。乙肝表面抗原(HBsAg)是乙肝病毒(HBV)的外殼蛋白，HBsAg一般在感染HBV 1～2周后出現(xiàn)，HBsAg的多肽與周圍神經(jīng)髓鞘的氨基酸序列有一段完全相同，故對于HBsAg(+)的人群機體可通過分子模擬機制對其共同多肽產(chǎn)生免疫反應(yīng)，導(dǎo)致周圍神經(jīng)脫髓鞘損害[9]。Kobori等[10]發(fā)現(xiàn)巨細胞病毒(CMV)和單純皰疹病毒同時感染會使GBS患者發(fā)生呼吸衰竭的風(fēng)險增加。肺炎支原體感染后引起的GBS與腦脊液中的抗半乳糖腦苷脂抗體相關(guān)，除了這幾種病原體外GBS的發(fā)病還與EB病毒、流感病毒、水痘—帶狀皰疹病毒、流感嗜血桿菌、HIV病毒、麻疹病毒以及最新報道的寨卡病毒(1/4000)、腸道病毒D68、伯氏疏螺旋體、登革熱病毒等病原體的感染密切相關(guān)[11-12]。

2.2 誘因

2.2.1 接種疫苗

疫苗的本質(zhì)是由病原微生物(如細菌、立克次氏體、病毒等)及其代謝產(chǎn)物經(jīng)過人工減毒、滅活或利用基因工程等方法制成的、不致病但保留其免疫原性的病毒或抗原成分。自從1976年美國發(fā)生了因使用豬流感疫苗而導(dǎo)致成年人患GBS的風(fēng)險增加到8倍，GBS患者人數(shù)在短期內(nèi)增加這一事件后接種疫苗和GBS的因果關(guān)聯(lián)性判定就成為關(guān)注的熱點。但是到目前為止仍然沒有充分的證據(jù)能夠證明二者之間存在必然的聯(lián)系。部分人群在接種疫苗后1～2周出現(xiàn)GBS的癥狀，這可能屬于IV型遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)，變態(tài)反應(yīng)是預(yù)防接種后最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)，由疫苗引起的神經(jīng)系統(tǒng)變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率極低，可能出現(xiàn)的有狂犬疫苗，其他可能有麻疹疫苗、脊髓灰質(zhì)炎口服疫苗以及破傷風(fēng)類毒素，對于H1N1流感疫苗來說，大量的研究表明接種H1N1流感疫苗誘發(fā)GBS的概率很小(1.6/10萬)，與接種流感疫苗的人群相比，感染流感病毒的人群患GBS的風(fēng)險要高出4～7倍[13]。Arias等[14]開展的一項有關(guān)GBS與接種流感疫苗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，GBS的發(fā)病與接種流感疫苗(季節(jié)性或流行性)具有相關(guān)性，且結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)差異，但是并不能確定這些GBS患者在發(fā)病前是否存在潛在的流感病毒或其他病原體感染，故其相關(guān)性有待于進一步研究證實。Iqbal等[15]研究發(fā)現(xiàn)疫苗的覆蓋率從2004年的19.7%增加到2008年的35.5%，GBS患者的住院率并未明顯增加，而冬季住院率明顯高于夏季。Grohskopf等[16]認為從長遠看接種流感疫苗對GBS的發(fā)生具有保護性作用，應(yīng)增加其覆蓋率，推薦6歲及以上的人群接種流感疫苗，但對于有GBS癥狀者，在6周內(nèi)不宜接種疫苗。對于四價的人乳頭瘤病毒疫苗，Juliann等[17]發(fā)現(xiàn)接種后6周內(nèi)發(fā)生GBS的概率為0.36/100萬，低于GBS的背景率，故接種該疫苗不會增加患GBS的風(fēng)險。

2.2.2 手術(shù)或創(chuàng)傷

機體在遭遇手術(shù)或創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài)時通過下丘腦-垂體軸引起血中促腎上腺皮質(zhì)激素濃度迅速升高，糖皮質(zhì)激素分泌量可達平時水平的10倍左右。糖皮質(zhì)激素可促進淋巴細胞的破壞和解體，促使其移出血管而減少循環(huán)中淋巴細胞數(shù)量，手術(shù)或創(chuàng)傷前后的心理應(yīng)激和生理應(yīng)激均可通過這種途徑來抑制細胞免疫的功能，而對體液免疫無影響。手術(shù)或創(chuàng)傷的范圍越大，免疫抑制的效應(yīng)就越強，機體免疫系統(tǒng)紊亂，易發(fā)生各種機會性感染，反過來通過交叉反應(yīng)抗體導(dǎo)致GBS的發(fā)生[18]。

硬膜外和蛛網(wǎng)膜下腔麻醉時使用的藥物多為鈉離子通道阻斷劑，通過抑制神經(jīng)細胞的去極化，延長有效不應(yīng)期而發(fā)揮作用，可與周圍神經(jīng)的鞘磷脂蛋白相互作用，從而誘發(fā)周圍神經(jīng)的自身免疫反應(yīng)[19]。手術(shù)或創(chuàng)傷后誘發(fā)GBS的病例國內(nèi)外的文獻都有報道，一般為手術(shù)或創(chuàng)傷后1～3周發(fā)病，但 Boghani等[20]報道了2例脊柱手術(shù)后3 h內(nèi)發(fā)生GBS的病例，其確切的病因未明，可能與手術(shù)時抗原的暴露、調(diào)節(jié)性T細胞的數(shù)量減少相關(guān)。Bamberger等[21]認為術(shù)后并發(fā)周圍神經(jīng)疾病的機制復(fù)雜，手術(shù)的損傷及牽拉、壓迫止血、部分手術(shù)的特殊體位導(dǎo)致神經(jīng)受壓以及麻醉的方式等都可能是潛在的危險因素。

2.3 宿主因素

首先，家族性聚集GBS病例的發(fā)現(xiàn)說明遺傳易感因素參與了GBS的發(fā)??；其次，男性的發(fā)病率高于女性以及不同地區(qū)人群發(fā)病率的差異也支持了遺傳風(fēng)險的存在[22]。人群中的前驅(qū)感染雖有相同的病原體，但僅少數(shù)人發(fā)病，從而推測存在遺傳背景的易感個體也順理成章如特異性的HLA表型攜帶者。目前發(fā)現(xiàn)有部分候選基因如IL-10、TNF-α、TLR4和Fc受體3等參與了GBS的發(fā)生，這也說明了GBS的發(fā)病與宿主基因多態(tài)性相關(guān)[23-25]。炎性細胞因子TNF-α可以誘導(dǎo)髓鞘和軸突發(fā)生變性損傷，且GBS患者血清中TNF-α的水平與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。急性一氧化碳中毒和急性心肌梗死后發(fā)生GBS的病例也有報道，但非常少見以及白血病、淋巴瘤、器官移植后使用免疫抑制劑或有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎等自身免疫病的患者常常會合并GBS等，說明了個體差異的存在[26]。

3 免疫病理學(xué)機制

GBS有多個亞型或變異型，目前了解最多的2個亞型為AIDP和AMAN。AIDP 為感覺運動型 GBS，電生理檢查中以髓鞘脫失為主要特征，而AMAN 是純運動型 GBS，電生理檢查中表現(xiàn)為軸索損害，若軸索損害型患者同時出現(xiàn)了感覺缺損，則為GBS的AMSAN亞型，其可看作是AMAN的重度變異型。巨噬細胞參與了GBS的發(fā)病，AIDP患者巨噬細胞浸潤發(fā)生于補體介導(dǎo)的損傷之后，而AMAM患者則發(fā)生在疾病的早期恢復(fù)階段。一般情況下根據(jù)GBS的臨床表現(xiàn)和神經(jīng)電生理檢測可明確分型，但有研究發(fā)現(xiàn)部分AIDP或分類不明確的GBS患者在連續(xù)的電生理監(jiān)測后表現(xiàn)為AMAN型，這是因為AMAN患者的抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體作用于郎飛結(jié)后引起可逆性傳導(dǎo)障礙(RCF)，在疾病早期被認為是髓鞘脫失引起的傳導(dǎo)阻滯所致[27]。巨噬細胞分泌的轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性研究表明，TGF-β1可能是GBS的生物標(biāo)志物[28]。不同亞型的患者其血清中抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體的種類不同，神經(jīng)節(jié)苷脂(GS)是由附著于1個或多個糖類(己糖類)的1個神經(jīng)酰胺組成，并含有與寡糖核心相連的唾液酸(N-乙酰神經(jīng)氨酸)，是周圍神經(jīng)的重要組成部分，GM1是周圍神經(jīng)的神經(jīng)元包膜中含量最豐富的神經(jīng)節(jié)苷脂，其他還有雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂1a(GD1a)、三唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂1a(GT1a)和四唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂1b(GQ1b)等。這些神經(jīng)節(jié)苷脂參與神經(jīng)元的突觸和軸突發(fā)生、神經(jīng)元前體遷移、神經(jīng)元再生和髓鞘形成。

3.1 AIDP的免疫病理學(xué)機制

1955年Waksman等[29]建立的實驗性自身免疫性神經(jīng)炎(EAN)動物模型，出現(xiàn)了CSF蛋白高、細胞數(shù)正常，神經(jīng)根、脊神經(jīng)節(jié)和周圍神經(jīng)的病變，這是自身免疫性神經(jīng)病動物模型的突破，系統(tǒng)揭示了T細胞介導(dǎo)的周圍神經(jīng)脫髓鞘的分子和細胞機制，但后來的研究發(fā)現(xiàn)AIDP患者有補體激活物沉積在周圍神經(jīng)，故認為AIDP是在T細胞、補體和抗髓鞘抗體作用下周圍神經(jīng)的運動和感覺神經(jīng)纖維同時受累，呈現(xiàn)多灶節(jié)段性髓鞘脫失，伴顯著巨噬細胞和淋巴細胞侵潤，而軸突相對完整的一種亞型。AIDP患者脊神經(jīng)前根較后根先受損，也更嚴(yán)重，周圍神經(jīng)近端重，遠端相對較輕。疾病早期主要是神經(jīng)水腫、淋巴細胞和巨噬細胞形成血管周圍套，脊神經(jīng)根和周圍神經(jīng)內(nèi)也有單核細胞浸潤和增多，單核細胞和巨噬細胞破壞施萬細胞基底膜而導(dǎo)致廣泛的節(jié)段性脫髓鞘，偶可累及脊髓；疾病中期可見神經(jīng)內(nèi)膜成纖維細胞明顯增生；疾病后期可見施萬細胞增生。目前在AIDP病例中尚無特異性抗體，但郎飛結(jié)區(qū)有針對多種蛋白的抗體，包括神經(jīng)膠質(zhì)蛋白、接觸蛋白、神經(jīng)束蛋白和膜突蛋白等[30]。膜突蛋白為施萬細胞微絨毛處埃茲蛋白/根蛋白/膜突蛋白(ERM)家族中的一員，有研究發(fā)現(xiàn)前驅(qū)感染CMV的AIDP患者其施萬細胞軸膜處有大量的抗膜突蛋白抗體，故AIDP的發(fā)生可能與CMV觸發(fā)的抗膜突蛋白抗體有關(guān)[31]。郎飛結(jié)區(qū)的自身抗體激活補體后導(dǎo)致施萬細胞外表面上膜攻擊復(fù)合體(MAC)的形成，引起髓鞘空泡樣變性，巨噬細胞吞噬異常的髓鞘，致使周圍神經(jīng)出現(xiàn)脫髓鞘。

3.2 AMAN和AMSAN的免疫病理學(xué)機制

AMAN患者一般在夏秋季發(fā)病，以腹瀉為前驅(qū)癥狀的患者CJ感染率高達85%，患者常在腹瀉停止后發(fā)病，是病原體與宿主相互作用的結(jié)果。血清中常有抗GM1、GM1b、GD1a、GD1b、N-乙酰半乳糖-GD1a(GalNAc-GD1a)和LM1/GA1等抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，為IgG1和IgG3亞類，這些抗體或者是補體激活物可作用于郎飛結(jié)的軸膜、結(jié)旁髓鞘等處。AMAM患者軸突變性的機制可能為(1)能量衰竭導(dǎo)致ATP耗竭：①→Na+/K+泵功能降低，軸漿Na+增加、膜去極化；②→持續(xù)激活Na+通道，Na+進一步內(nèi)流、聚集；③→Ca2+/Na+反向交換，Ca2+軸漿聚集；(2)抗體與軸膜神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)合：①激活補體經(jīng)典途徑；②補體的終末成分形成MAC孔；③Ca2+通過軸膜的MAC孔進入并集聚。這兩種機制所致的Ca2+聚集可激活鈣離子依賴性鈣蛋白酶，導(dǎo)致神經(jīng)絲(NF)蛋白水解性裂解，損害線粒體，出現(xiàn)軸突損傷和Wallerian變性，最后巨噬細胞從結(jié)間進入軸突周圍空間吞噬變性的軸突[32]。Mcgonigal等[33]發(fā)現(xiàn)抗GD1a抗體可以激活補體和鈣蛋白酶，損傷小鼠遠端運動神經(jīng)纖維的郎飛結(jié)，而補體抑制劑和鈣蛋白酶抑制劑可以保護鈉通道和軸突蛋白的完整性，對抗GD1a抗體介導(dǎo)的損傷具有保護作用。有部分AMAN患者恢復(fù)的比預(yù)期要快，是因為其表現(xiàn)為RCF，并無軸索損傷[26]。AMAN患者血漿或腦脊液中的IL-35對其有保護作用，IL-35的濃度對預(yù)測AMAN的嚴(yán)重程度和預(yù)后有重要意義[34]。AMSAN患者也是以軸突wallerian樣變性為主，但同時波及運動和感覺神經(jīng)元纖維，病情大多嚴(yán)重，恢復(fù)緩慢，可出現(xiàn)致死性癱瘓，血清中可有GM1、GM1b、GD1a抗體[30]。

3.3 MFS的免疫病理學(xué)機制

CJ的脂寡糖可以與Siglec-7結(jié)合，通過TLR4激活樹突狀細胞，這些樹突狀細胞高表達CD38和CD40，引起B(yǎng)細胞的增殖進而產(chǎn)生抗GQ1b抗體[35]。有研究表明抗GQ1b和GT1a抗體能作用于突觸前膜，激活補體級聯(lián)反應(yīng)，攻膜復(fù)合物形成，導(dǎo)致鈣超載，使周圍神經(jīng)的運動軸突末梢變性，神經(jīng)-肌肉接頭的信號傳遞出現(xiàn)障礙[36]。抗GQ1b抗體可見于90%的MFS患者，主要作用于動眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、外展神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)，與眼外肌麻痹、上瞼下垂和延髓麻痹密切相關(guān)，在抗GQ1b抗體陰性的MFS患者血清中可能有抗GM1b、GD1c、GalNAc-GM1b、神經(jīng)節(jié)苷脂復(fù)合物以及谷氨酸脫羧酶等的抗體[37]；抗GT1a抗體更多表達于舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)，與咽頸臂無力相關(guān)[38]。在部分MFS的尸檢病例中顯微鏡觀察周圍神經(jīng)(包括顱神經(jīng))可以發(fā)現(xiàn)節(jié)段性脫髓鞘和小血管周圍炎性浸潤，這可能與MFS-GBS重疊綜合征的發(fā)病有關(guān)，MFS患者或 MFS-GBS重疊綜合征的患者常有抗GQ1b、GM1、GM1b、GD1b等神經(jīng)節(jié)苷脂的抗體，這與共濟失調(diào)、眼外肌麻痹及腦神經(jīng)的受累有關(guān)[39]。

4 治 療

根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、電生理和組織病理不同，可將GBS分為不同的亞型，但這并不影響GBS的治療。除了一般治療如營養(yǎng)支持、呼吸道管理及其他對癥治療外，目前已被證實血漿置換(PE)和靜脈注射丙種球蛋白(IVIg)對各亞型患者病情的控制和恢復(fù)很關(guān)鍵，尤其是對于快速進展的肌無力患者。PE是通過將血漿中的自身抗體、補體因子以及其他炎性細胞因子清除，從而達到阻斷GBS病情進展的一種治療方法，每次血漿交換量為30～50 mL/kg，共3～5次，一般在2周內(nèi)完成，而IVIg的機制可能是通過抑制自身免疫抗體的合成或直接與免疫抗體結(jié)合、抑制炎性細胞介質(zhì)的合成等方式來阻止GBS進展，通常用量為0.4 g·kg-1·d-1，連用5 d，目前尚未證實IVIg 2 g·kg-1·d-1連用2 d的療效優(yōu)于前者，對于嚴(yán)重的患者可在第1療程結(jié)束后約3周繼續(xù)給予第2療程治療[40]。GBS一旦確診，應(yīng)在患者出現(xiàn)不可逆的神經(jīng)功能缺損前盡早開始免疫治療如PE或IVIg，兩者的療效無明顯差異，盡管IVIg比PE費用高，但由于PE受多種因素的限制，目前多個地區(qū)更偏向于應(yīng)用IVIg治療。PE和IVIg聯(lián)合治療時PE可將IVIg清除掉，其效果并不優(yōu)于PE或IVIg的單一療效。對于糖皮質(zhì)激素單獨或與IVIg聯(lián)用治療GBS，Hughes等[41]認為無效，其原因可能是激素對肌肉的有害作用抵消了其減輕神經(jīng)炎癥的獲益；wang等[42]認為糖皮質(zhì)激素可以抑制巨噬細胞向周圍神經(jīng)遷移，導(dǎo)致GBS的臨床改善延遲。由于我國醫(yī)療資源的不平衡，仍有很多醫(yī)院在使用糖皮質(zhì)激素治療GBS，這種治療方案是不可取的。研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)GBS患者出現(xiàn)精神障礙的風(fēng)險會增加，所以這些患者應(yīng)定期到精神科隨訪[43]。目前有一些新的免疫療法正在研究中如IFN-β、利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺以及補體激活抑制劑和艾庫組單抗治療實驗的啟動等。

5 展 望

關(guān)于GBS的發(fā)病機制以及治療方法的研究都取得了一些進展，血漿置換和丙種球蛋白沖擊仍為一線的治療方法，可以促進疾病的恢復(fù)，但仍有約10%的患者遺留嚴(yán)重的后遺癥，約5%的患者死于嚴(yán)重的并發(fā)癥如呼吸衰竭、感染、低血壓及心率失常等。因此，目前研究的關(guān)鍵是根據(jù)不同的發(fā)病機制、GBS的分型和病情的嚴(yán)重程度采取個體化治療方案，以期取得更好的轉(zhuǎn)歸，減少病死率和致殘率。

[1] Fokke C,Van Den Berg B,Drenthen JA,et al.Diagnosis of Guillain-Barre syndrome and validation of Brighton criteria[J].Brain,2014,137(1):33-43.

[2] Cao-Lormeau VM,Blake A,Mons SA,et al.Guillain-Barre syndrome outbreak associated with Zika virus infection in French Polynesia: a case-control study[J].Lancet,2016,387(127):1531-1539.

[3] 盧祖能,王真真,關(guān)景霞.神經(jīng)疾病臨床癥候?qū)W[M].北京:人民軍醫(yī)出版社,2015:391-405.

[4] Huizinga R,Van Den Berg B,Van Rijs WA,et al.Innate immunity to campylobacter jejuni in Guillain-Barre syndrome[J].Ann Neurol,2015,78(3):343-354.

[5] Yuki N,Susuki K,Koga M,et al.Carbohydrate mimicry between human ganglioside GM1 and Campylobacter jejuni lipooligosaccharide causes Guillain-Barre syndrome[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2004,101(31):11404-11409.

[6] Loshaj-Shala A,Regazzoni L,Daci A,et al.Guillain barré syndrome(GBS):new insights in the molecular mimicry between C.jejuni and human peripheral nerve(HPN)proteins[J].J Neuroimmunol,2015,289(12):168-176.

[7] Acoustics SI.Structural characterization of Camplobacter jejuni lipopolysaccharide outer cores associated with Guillain-Barre and Miller Fisher syndromes[J].Acoustics Speech&Signal Processing Newsletter IEEE,2007,15(3):1245-1254.

[8] Kountouras J,Deretzi G,Zavos C,et al.Helicobacter pylori infection May trigger Guillain-Barré syndrome,Fisher syndrome and Bickerstaff brainstem encephalitis[J].J Neurol Sci,2011,305(1/2):167-168.

[9] Boz C,Ozmenoglu M,Aktoz G,et al.Guillain-Barre syndrome during treatment with interferon alpha for hepatitis B[J].J Clin Neurosci,2004,11(5):523-525.

[10] Kobori S,Kubo T,Otani M,et al.Coexisting infectious diseases on admission as a risk factor for mechanical ventilation in patients with Guillain-Barre syndrome[J].Journal of Epidemiology,2017,27(7):311-316.

[11] Yuki N,Hartung HP.Guillain-Barre syndrome[J].N Engl J Med,2012,366(24):2294-2304.

[12] Styczynski AR,Malta J,Krowlucal ER,et al.Increased rates of Guillain-Barre syndrome associated with Zika virus outbreak in the Salvador metropolitan area,Brazil[J].PLOS Neglected Tropical Diseases,2017,11(8):e0005869.

[13] Tokars JI,Lewis P,Destefano F,et al.The risk of Guillain-Barre syndrome associated with influenza a (H1N1) 2009 monovalent vaccine and 2009-2010 seasonal influenza vaccines: results from Self-Controlled analyses[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf,2012,21(5):546-552.

[14] Martin AL,Sanz R,Sainz M,et al.Guillain-Barre syndrome and influenza vaccine:a meta-analysis[J].Vaccine,2015,33(31):3773-3778.

[15] Iqbal S,Li R,Gargiullo P,et al.Relationship between Guillain-Barr syndrome,influenza-related hospitalizations,and influenza vaccine coverage[J].Vaccine,2015,33(17):2045-2049.

[16] Grohskopf LA,Sokolow LZ,Broder KR,et al.Prevention and control of seasonal influenza with vaccines: recommendations of the advisory committee on immunization practices - United States, 2017-18 influenza season[J].MMWR Recomm Rep,2017,66(2):3-21.

[17] Gee J,Sukumaran L,Weintraub E.Risk of Guillain-Barr syndrome following quadrivalent human papillomavirus vaccine in the vaccine safety datalink[J].Vaccine,2017,35(43):5756-5758.

[18] Ben-Eliyahu S.The promotion of tumor metastasis by surgery and stress: Immunological basis and implications for psychoneuroimmunology[J].Brain Behav Immun,2003,17(1):S27-S36.

[19] Persson AK,Hoeijmakers JG,Estacion M,et al.Sodium channels,mitochondria,and axonal degeneration in peripheral neuropathy[J].Trends Mol Med,2016,22(5):377.

[20] Boghani Z,Livingston AD,Simpson EP,et al.Acute onset of Guillain-Barre syndrome after elective spinal surgery[J].World Neurosurg,2015,84(2):376-379.

[21] Bamberger PD,Thys DM.Guillain-Barr syndrome in a patient with pancreatic cancer after an Epidural-General anesthetic[J].Anesth Analg,2005,100(4):1197-1199.

[22] Sarmah B,Upadhyaya N.Familial Guillain-Barre syndrome: a case report with literature review[J].Neurol India,2017,65(4):804-807.

[23] Sang D,Chen Q,Liu X,et al.Fc receptor like 3 in Chinese patients of Han nationality with Guillain-Barré syndrome[J].J Neuroimmunol,2012,246(1/2):65.

[24] Myhr KM,Vagnes KS,Maroy TH,et al.Interleukin-10 promoter polymorphisms in patients with Guillain-Barre syndrome[J].J Neuroimmunol,2003,139(1/2):81-83.

[25] Patwala K,Crump N,De CP.Guillain-Barré syndrome in association with anti-tumour necrosis factor therapy:a case of mistaken identity[J].BMJ Case Rep,2017,doi:10.11361bcr-2017-219481.

[26] 賈建平,陳生弟.神經(jīng)病學(xué)[M].北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2004:350-353.

[27] Uncini A.Guillain-Barré syndrome:what have we learnt during one century a personal historical perspective[J].Rev Neurol,2016,172(10):632-644.

[28] Chang KH,Lyu RK,Ro YS,et al.Increased serum concentrations of transforming growth factor-β1(TGF-β1)in patients with Guillain-Barre syndrome[J].Clin Chim Acta,2016,461(6):8-13.

[29] Waksman BH,Adams RD.Allergic neuritis:an experimental disease of rabbits induced by the injection of peripheral nervous tissue and adjuvants[J].J Exp Med,1955,102(2):213-236.

[30] Willison HJ,Jacobs BC,Van DP.A.Guillian-Barre syndrome[J].Lancet,2016,388(10045):717-727.

[31] Miyaji K,Devaux J,Yuki N,et al.Moesin is a possible target molecule for cytomegalovirus related Guillarin Barre syndrome[J].Neurology,2014,83(2):1186-1195.

[32] Uncini A,Kuwabara S.Nodopathies of the peripheral nerve: an emerging concept[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2015,86(11):1186-1195.

[33] Mcgonigal R,Rowan EG,Greenshields KN,et al.Anti-GD1a antibodies activate complement and calpain to injure distal motor nodes of Ranvier in mice[J].Brain,2010,133(7):1944-1960.

[34] Zhang LJ,Guo HY,Zhang DQ,et al.Analysis of serum interleukin-27 and interleukin-35 concentrations in patients with Guillain-Barré syndrome[J].Clin Chim Acta,2017,468(5):5-9.

[35] Heikema AP,Jacobs BC,Horst-Kreft D,et al.Siglec-7 specifically recognizes Campylobacter jejuni strains associated with oculomotor weakness in Guillain-Barre syndrome and Miller Fisher syndrome[J].Clinical Microbiology and Infection,2013,19(2):E106-E112.

[36] Rodella U,Scorzeto M,Duregotti E,et al.An animal model of Miller Fisher syndrome: Mitochondrial Hydrogen peroxide is produced by the autoimmune attack of nerve terminals and activates Schwann cells[J].Neurobiol Dis,2016,96(12):95-104.

[37] Pietrini V,Pavesi G,Andreetta F.Miller fisher syndrome with positivity of anti-GAD antibodies[J].Clin Neurol Neurosurg,2013,115(8):1479-1481.

[38] Chan Y,Rathakrishnan R,Chan B.Impaired neuromuscular junction transmission in anti-GQ1b antibody negative Miller Fisher variant[J].Clin Neurol Neurosurg,2006,108(7):717-718.

[39] Alvin LT,Ravindra PV.Unique presentation of anti-GQ1b antibody syndrome[J].Can J Ophthalmol,2016,51(4):e119-e120.

[40] Van DB,Walgaard C,Drenthen J,et al.Guillain-Barre syndrome:pathogenesis,diagnosis,treatment and prognosis[J].Nat Rev Neurol,2014,10(8):469-482.

[41] Hughes RA,Brassington R,Gunn AA,et al.Corticosteroids for Guillain-Barré syndrome[J].Cochrane Database Syst Rev,2016,10(10):CD001446.

[42] Wang Y,Lv H,Shi QG,et al.Action mechanism of corticosteroids to aggravate guillain-barre syndrome[J].Journal of the Peripheral Nervous System,2015,20(2):245-246.

[43] Tzeng NS,Chang HA,Chung CH,et al.Risk of psychiatric disorders in Guillain-Barre syndrome:A nationwide,population-based,cohort study[J].J Neurol Sci,2017,381(10):88-94.