李云丹 蘇志強(qiáng)

1989年Louis Caplan首次提出分支動(dòng)脈粥樣硬化病(Branch atheromatous disease，BAD)這個(gè)概念，用來描述由于動(dòng)脈粥樣硬化引起顱內(nèi)深穿支動(dòng)脈開口處的嚴(yán)重狹窄或閉塞，從而導(dǎo)致的急性缺血性腦卒中。這是1個(gè)被忽略的、未充分研究與利用的概念，近年來在日本等亞洲地區(qū)進(jìn)行了較多的研究。盡管缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)的治療已經(jīng)有了長(zhǎng)足的進(jìn)展，但缺血性腦卒中的整體病死率仍然較高，且缺血性腦卒中導(dǎo)致殘疾的負(fù)擔(dān)也在逐年上升。顱內(nèi)分支動(dòng)脈粥樣硬化病常發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化(Early neurological deterioration,END)，易導(dǎo)致患者神經(jīng)功能預(yù)后不良，是導(dǎo)致患者殘疾的1個(gè)重要原因。

臨床上當(dāng)發(fā)現(xiàn)患者腦內(nèi)小的深部梗死灶時(shí)大多數(shù)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生將其歸因于以下三種病因：(1)穿支動(dòng)脈病變—由高血壓導(dǎo)致脂質(zhì)透明樣變性而引起的腔隙性腦梗死(lacunar infarction，LI)；(2)顱內(nèi)外主干動(dòng)脈的狹窄導(dǎo)致分支動(dòng)脈血流灌注減少；(3)來源于心臟的栓子阻塞顱內(nèi)分支動(dòng)脈近端。Caplan認(rèn)為這種傳統(tǒng)的診斷思維忽略了第4種可能的機(jī)制，即分支動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的閉塞，就此提出了顱內(nèi)分支動(dòng)脈粥樣硬化病的概念[1]。自概念提出后由于缺乏進(jìn)一步的病理學(xué)方面的研究，因此數(shù)十年來人們忽略這一概念。雖然神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，但對(duì)小血管病變的神經(jīng)影像學(xué)不能很好顯示，因此多通過影像學(xué)特征來間接對(duì)其定義。近年來，高分辨率磁共振(High Resolution Magnetic Resonance Imaging，HRMRI)等技術(shù)的出現(xiàn)可以顯示關(guān)于顱內(nèi)動(dòng)脈壁改變的更多細(xì)節(jié)，比如穿支動(dòng)脈及載體動(dòng)脈的斑塊情況，這給顱內(nèi)分支動(dòng)脈的研究帶來新的手段。本研究就顱內(nèi)分支動(dòng)脈粥樣硬化病的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 概念及病理機(jī)制

1.1 概念

分支動(dòng)脈粥樣硬化病(Branch atheromatous disease,BAD)是指顱內(nèi)分支動(dòng)脈開口處由于動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致其狹窄或閉塞所引起的病變，是急性缺血性腦卒中的1個(gè)類型。與之相關(guān)的動(dòng)脈主要有(1)豆紋動(dòng)脈(lenticulostriate artery,LSA)；(2)脈絡(luò)膜前動(dòng)脈；(3)Heubner動(dòng)脈；(4)丘腦穿通動(dòng)脈；(5)丘腦膝狀體動(dòng)脈；(6)腦橋旁正中動(dòng)脈(paramedian pontine artery,PPA)[1]。由于豆紋動(dòng)脈和腦橋旁正中動(dòng)脈供血區(qū)恒定，具有特殊的影像學(xué)表現(xiàn)，因此對(duì)于BAD的相關(guān)研究多數(shù)基于這2條動(dòng)脈,并且有日本學(xué)者將其分為前循環(huán)型(LSA型)與后循環(huán)型(PPA型)[7]。

1.2 病理機(jī)制

1971年Fisher及Caplan[2]對(duì)2例腦橋梗死的患者進(jìn)行尸檢，發(fā)現(xiàn)了起源于基底動(dòng)脈的分支開口處的嚴(yán)重閉塞性病變，其中1例患者為基底動(dòng)脈的粥樣硬化斑塊阻塞了基底動(dòng)脈分支的開口；另1例患者為基底動(dòng)脈的粥樣硬化斑塊延伸至分支動(dòng)脈開口，F(xiàn)isher將此種稱為“連接斑塊”。1977年Fisher[3]對(duì)1例基底動(dòng)脈雙側(cè)分支閉塞的患者進(jìn)行解剖發(fā)現(xiàn)，其中1個(gè)分支動(dòng)脈閉塞是由于分支開口處的動(dòng)脈硬化斑塊引起。Caplan等[1]總結(jié)上述尸檢結(jié)果，將BAD的病理學(xué)機(jī)制概括為以下3點(diǎn)：(1)位于分支動(dòng)脈開口處形成的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊；(2)載體動(dòng)脈粥樣硬化斑塊阻塞分支動(dòng)脈開口；(3)載體動(dòng)脈粥樣硬化斑塊延伸至分支動(dòng)脈開口。2010年Tatsumi等[4]對(duì)1例生前MRI診斷的BAD患者進(jìn)行尸檢，MRA無明顯狹窄，但組織學(xué)上卻存在基底動(dòng)脈動(dòng)脈硬化背景下形成的連接斑塊。

2 臨床特點(diǎn)

2.1 發(fā)病率及危險(xiǎn)因素

研究表明，顱內(nèi)動(dòng)脈硬化最常發(fā)生于亞洲、西班牙和非洲地區(qū)[5]。BAD根本病因在于動(dòng)脈粥樣硬化，其在亞洲的發(fā)病率較高，既往關(guān)于發(fā)病率的研究顯示了不同的結(jié)果。Men等[6]對(duì)1458例急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行篩選，其中220例患者被定義為BAD，其發(fā)病率為15.09%。日本學(xué)者Takahashi等[7]在一項(xiàng)回顧性研究中收錄了1919例患者，其中BAD的發(fā)病率為14.3%，此研究還顯示LSA型發(fā)生率約為PPA型的3倍。在國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)最新研究中其發(fā)病率為9.74%[8]。

BAD的危險(xiǎn)因素包括一般血管危險(xiǎn)因素如高血壓病、糖尿病、吸煙、高脂血癥等。各個(gè)危險(xiǎn)因素對(duì)其影響報(bào)道不一，如高血壓病患者發(fā)生率為46%～92%[9-10]。糖尿病患者發(fā)生率為20%～43%[9]；吸煙和血脂異常的發(fā)生率分別為0～50%[11-12]和17%～86%[12]。從目前研究結(jié)果看，高血壓病和糖尿病是顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化和缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，近年來一些研究發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)疏松與小血管病變相關(guān)[13]。Men等[6]對(duì)220例BAD患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果86.36%的BAD患者普遍伴有腦白質(zhì)疏松，其中PPA型較LSA型相比伴有腦白質(zhì)疏松的概率更高，但在LA評(píng)分>4分時(shí)LSA型患者數(shù)量更多，說明LSA型BAD更易出現(xiàn)嚴(yán)重的腦白質(zhì)疏松。劉陽等[14]近期進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，腦白質(zhì)疏松在這類患者中發(fā)生率為80.68%，但LSA組與PPA組之間的發(fā)生率沒有顯著差異。

2.2 BAD與早期神經(jīng)功能惡化

從文獻(xiàn)報(bào)道看,BAD發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化(Early neurological deterioration , END)的發(fā)生率較高，Sun等[8]發(fā)現(xiàn)END發(fā)生率可達(dá)39.4%，而Yamamoto等發(fā)現(xiàn)END的發(fā)生率為40.46%[15]。盡管早期神經(jīng)功能惡化的機(jī)制還不明確，但也提出了很多假說，包括局部血管形成、局部血腦屏障破壞、腦水腫、炎癥反應(yīng)、興奮性毒性等[16]。目前對(duì)于END還沒有1個(gè)明確的定義，不同研究對(duì)其進(jìn)行的定義缺乏一致性，如癥狀開始到什么時(shí)間可以定義為“早期”還沒有共識(shí)，但大多數(shù)研究是基于臨床癥狀的惡化，多以美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評(píng)分作為測(cè)量。

Nakase等[17]對(duì)42例樣本發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化的相關(guān)因素進(jìn)行分析，END組的患者NIHSS評(píng)分平均值顯著高于非END組的患者，且END組低密度脂蛋白≥140 mg/dL和糖化血紅蛋白≥5.9%的發(fā)生率顯著升高。Men等[18]的一項(xiàng)研究顯示，高同型半胱氨酸血癥為END發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而C-反應(yīng)蛋白和吸煙則與預(yù)后不良獨(dú)立相關(guān)。Takahashi等[7]將274例患者分為L(zhǎng)SA組和PPA組，對(duì)BAD的2個(gè)亞組發(fā)生END的情況進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，2個(gè)亞組之間存在差異，PPA組發(fā)生END的概率顯著高于LSA組，且PPA組發(fā)生END的特點(diǎn)為女性多見、高齡、低BMI，而這些因素在LSA組無顯著差異。

3 診斷及影像學(xué)特點(diǎn)

在以往的多數(shù)研究中BAD的診斷依靠影像學(xué)特征，在LSA型為梗死灶長(zhǎng)徑≥15 mm，層數(shù)≥3個(gè)[19-20]，值得注意的是切片的厚度在以往的研究中各有不同；PPA型通常為腦橋單側(cè)梗死灶延伸至腹側(cè)腦橋表面[21]。

由于動(dòng)脈存在適應(yīng)斑塊發(fā)展的血管重構(gòu)Glagov現(xiàn)象[22]，而常規(guī)檢查只能顯示動(dòng)脈管腔圖，并不能了解血管內(nèi)壁的變化。隨著影像學(xué)的發(fā)展，HR MRI越來越多地被用于顱內(nèi)血管的檢查，2005年Klein等[23]對(duì)17例后循環(huán)型BAD患者利用HR MRI檢查進(jìn)行研究，其MRA顯示無狹窄，但發(fā)現(xiàn)75%的患者存在基底動(dòng)脈斑塊。另一項(xiàng)研究中Chung等[11]對(duì)15例皮質(zhì)下小梗死患者進(jìn)行HR MRI研究，在MRA顯示無血管病變的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)了9例患者存在基底動(dòng)脈分支動(dòng)脈硬化。Miyaji等[24]對(duì)1例后循環(huán)型BAD 的患者進(jìn)行HR MRI檢查發(fā)現(xiàn)基底動(dòng)脈斑塊延伸至腦橋旁正中動(dòng)脈分支開口處。

MRI三維動(dòng)脈自旋標(biāo)記(3 dimensional-arterial spin labeling，3D-ASL)在臨床中被廣泛用作非侵入性和可重復(fù)性的全腦灌注成像方法。近期Shinohara等[25]對(duì)23例LSA型BAD患者進(jìn)行3D-ASL和DWI檢查，發(fā)現(xiàn)3D-ASL中交叉性小腦失聯(lián)絡(luò)(crossed cerebellar diaschisis，CCD)現(xiàn)象和DWI顯示的梗死體積與神經(jīng)損害嚴(yán)重程度密切相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)使預(yù)測(cè)BAD神經(jīng)損傷嚴(yán)重程度成為可能。

4 BAD的治療

由于BAD往往具有漸進(jìn)性和不穩(wěn)定性，且發(fā)病時(shí)癥狀輕微，導(dǎo)致患者延遲就診。日本的一項(xiàng)調(diào)查顯示，BAD患者靜脈rt-PA溶栓率只有2%。因此,研究rt-PA溶栓對(duì)BAD的治療比較困難。Deguchi等[26]在有8例溶栓的BAD患者小樣本研究中發(fā)現(xiàn)6例有癥狀改善，其中4例在24 h內(nèi)癥狀再次發(fā)生惡化，但短期預(yù)后相對(duì)較好。但Min-Gyu等研究發(fā)現(xiàn)rt-PA治療并不能阻止BAD發(fā)生早期神經(jīng)不能惡化[27]。

Caplan等[28]認(rèn)為，對(duì)于穿支動(dòng)脈病變的患者，理論上具有內(nèi)皮作用的藥物效果明顯如雙嘧達(dá)莫、西洛他唑。Nakase等[29]研究發(fā)現(xiàn)，急性期進(jìn)行嚴(yán)格的西洛他唑抗血小板聚集治療的患者END的發(fā)生率顯著降低，且臨床預(yù)后明顯好于常規(guī)治療組。Kimura等[30]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究得出，除了使用他汀類藥物和阿加曲班外，急性期使用西洛他唑與阿司匹林或氯吡格雷聯(lián)合的抗血小板聚集治療可有效預(yù)防BAD進(jìn)展。

5 結(jié)束語

BAD在臨床上發(fā)病率較高，且急性期常出現(xiàn)癥狀的惡化，影響患者的功能預(yù)后。根據(jù)病理機(jī)制將其歸于大血管病變還是小血管病變還存在許多爭(zhēng)論。BAD的診斷多依靠影像學(xué)特點(diǎn)，HR MRI 可以檢測(cè)BAD相關(guān)載體動(dòng)脈動(dòng)脈硬化斑塊，進(jìn)一步明確 BAD的診斷，為臨床更好的治療與預(yù)防提供可靠的指導(dǎo)。

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