孫希希+黃斌+劉德林+孔梓祥

[摘要] 目的 采用多模態(tài)超聲對HBV相關(guān)肝硬化背景內(nèi)結(jié)節(jié)進行評估并分類。 方法 選取 2013年10月～2016年10月于浙江中醫(yī)藥大學附屬杭州市西溪醫(yī)院就診的HBV相關(guān)性肝硬化患者200例，其中病理診斷為增生結(jié)節(jié)（RN）者51例，不典型增生結(jié)節(jié)（DN）者57例，其中低級別不典型增生結(jié)節(jié)（LGDN）27例，高級別不典型增生結(jié)節(jié)（HGDN）30例，肝細胞肝癌（HCC）為17例，均行多模態(tài)二維超聲、彩色多普勒、超聲造影檢查，對比不同病理類型的結(jié)節(jié)多模態(tài)超聲特征性表現(xiàn)，進一步將肝硬化背景肝內(nèi)結(jié)節(jié)分為 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 4類。采用χ2檢驗比較不同大小、超聲造影不同增強模式肝硬化背景肝內(nèi)DN及HCC檢出率的差異。 結(jié)果 直徑2.0～3.0 cm結(jié)節(jié) 25個，均為 HCC與DN；直徑1.0～2.0 cm 結(jié)節(jié) 94個，4個為HCC，24個 為 HGDN；直徑<1.0 cm結(jié)節(jié)6個 ，全部為RN ；不同大小肝硬化背景肝內(nèi)結(jié)節(jié)HCC與DN檢出率差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。RN結(jié)節(jié)主要以“等進等出”增強模式為主，LGDN主要以“慢進等出”增強模式為主，HGDN及HCC主要以“快進快出”增強模式為主，不同組間不同的增強模式差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；而HCC與HGDN在造影劑進入時間、達峰時間、流出時間上差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05 ），Ⅲ類、Ⅳ類結(jié)節(jié)在DN及HCC檢出率上差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05 ）。 結(jié)論 多模態(tài)超聲對于HBV相關(guān)肝硬化肝內(nèi)結(jié)節(jié)進行評估、分類，對于HGDN及HCC早期診斷有一定幫助 。

[關(guān)鍵詞] 多模態(tài)超聲；超聲造影；肝內(nèi)不典型增生結(jié)節(jié)；肝腫瘤

[中圖分類號] R735.7；R512.62；R445.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）33-0095-04

[Abstract] Objective To evaluate and classify nodules in HBV-related liver cirrhosis using multimodal ultrasound. Methods A total of 200 patients with HBV-related cirrhosis admitted in Xixi Hospital Affiliated to Zhejiang University of Chinese Medicine from October 2013 to October 2016 were enrolled. Among them， there were 51 cases pathologically diagnosed with nodular hyperplasia （RN）， 57 cases of atypical hyperplasia （DN）， including 27 cases of low grade atypical hyperplasia （LGDN）， 30 cases of high grade dysplastic nodules （HGDN） and 17 cases of hepatocellular carcinoma （HCC）.Two-dimensional ultrasound， color Doppler， contrast-enhanced ultrasound were used to compare the multimodal ultrasound characteristic manifestation of different pathological types of nodules. The liver cirrhosis nodules were further divided into four groups（Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ and Ⅳ）. The chi-square test was used to compare the detection rates of intrahepatic DN and HCC？In the backgrounds of liver cirrhosis with different intensities of contrast-enhanced ultrasound and different sizes. Results There were 25 nodules with diameter ranged from 2.0 cm to 3.0 cm， all of which were HCCs and DNs. There were 94 nodules of 1.0-2.0 cm， 4 of which were HCCs and 24 of which were HGDNs. There were 6 nodules of less than 1.0 cm， all For RNs. The detection rates of HCC and DN in liver cirrhosis nodules with different sizes were statistically different（P<0.005）. RN nodules were mainly dominated by "equal input and equal output" enhancement mode， while LGDNs were dominated by "slow-forward and equal-output" enhancement mode. HGDNs and HCCs were mainly "fast-forward and fast-output" enhancement mode（P<0.05）. There were statistical differences in different enhancement modes between different groups（P<0.05）.There was significant difference between HCCs and HGDNs in the time of arrival， peak time and outflow time of contrast medium（P<0.05）.There was significant difference in the detection rates of DNs and HCCs between group Ⅲ and group Ⅳ nodules（P<0.05）. Conclusion Multimodal ultrasound can be used to evaluate and classify intrahepatic nodules in patients with HBV-related cirrhosis and is helpful for the early diagnosis of HGDN and HCC.endprint

[Key words] Multimodal ultrasound； Contrast-enhanced ultrasound； Intrahepatic atypical hyperplastic nodules； liver tumors

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）具有高發(fā)病率、易復發(fā)轉(zhuǎn)移、進展迅速、生存期短等特性，而肝癌與嗜肝病毒尤其是乙肝病毒感染密切相關(guān)，慢性肝病到肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)展成為再生結(jié)節(jié)（regenerativenodule，RN），RN繼續(xù)分化為不典型增生結(jié)節(jié)（dysplastic nodule，DN），最后再發(fā)展為早期肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC），因此DN結(jié)節(jié)被公認為癌前病變。本研究旨在通過回顧性分析我院就診的200例HBV相關(guān)肝硬化患者，用多模態(tài)超聲評估結(jié)節(jié)情況；與病理結(jié)果對比，通過分析得出乙肝肝硬化結(jié)節(jié)不同時期的多模態(tài)超聲特征表現(xiàn)，并提出結(jié)節(jié)分類管理策略。

1 資料與方法

1.1一般資料

本研究選取2013年10月～2016年10月在我院就診的具有肝硬化結(jié)節(jié)的乙肝患者200例，共212個結(jié)節(jié)，男137例，女63例，年齡28～70歲。納入標準：（1）所有患者具有HBV相關(guān)肝硬化基礎(chǔ)，經(jīng)二維超聲檢查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)結(jié)節(jié)；（2）結(jié)節(jié)內(nèi)部回聲呈低回聲、高回聲；（3）無門靜脈癌栓等肝臟惡性腫瘤表現(xiàn)。排除標準：（1）其他影像檢查，如CT或MRI診斷為肝癌，或臨床確診為肝癌者；（2）診斷為轉(zhuǎn)移性肝癌者；（3）超聲造影或CT、MRI診斷為良性病灶，如血管瘤、肝內(nèi)局灶性結(jié)節(jié)性增生等；（4）肝內(nèi)囊性結(jié)節(jié)或者囊實性結(jié)節(jié)者；（5）肝功能為Chlid C級者；（6）肝內(nèi)結(jié)節(jié)無穿刺路徑者；（7）合并嚴重心、肺、腎功能、凝血功能不全者；（8）無乙肝肝硬化者；（9）臨床資料不全無法進行分析者。

1.2研究方法

所有患者均行多模態(tài)超聲造影檢查，用二維超聲評估結(jié)節(jié)大小、位置、回聲，用彩色多普勒評估結(jié)節(jié)內(nèi)部及周邊血流信號，后用超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）評估結(jié)節(jié)內(nèi)部微循環(huán)情況，若（1）結(jié)節(jié)最大直徑<1.0 cm，且行增強CT或者增強MRI均診斷為再生結(jié)節(jié)的病例進入隨訪對比；（2）所有結(jié)節(jié)直徑>1.0 cm或者隨訪期間結(jié)節(jié)大小呈進行性增大，3個月最大直徑增大>30%的結(jié)節(jié)，或經(jīng)CEUS檢查懷疑為不典型增生結(jié)節(jié)的病例均通過超聲實時引導下進行肝臟結(jié)節(jié)穿刺活檢證實，活檢針則采用18G或者16 G一次性全自動活檢針，送病理檢查，所有病理結(jié)果術(shù)語描寫均根據(jù)國際工作組肝細胞結(jié)節(jié)分類術(shù)語描寫。

1.3設(shè)備與材料

應(yīng)用飛利浦EPIQ5，GE-E9等機器，探頭頻率1～5 MHz，超聲造影選用Esaote Mylab class-C，探頭頻率1～8 MHz，選擇觀察目標結(jié)節(jié)的同時能顯示正常肝組織的最佳切面，達到低機械指數(shù)狀態(tài)，造影劑采用聲諾維（博萊卡公司）：抽取造影劑1.2 mL，快速注射后，隨即用5 mL生理鹽水沖洗，至少觀察6 min，并記錄影像資料。

1.4圖像處理

由2名經(jīng)驗豐富的高年資醫(yī)生來操作并分析結(jié)果，當意見不一致時通過討論得出一致結(jié)果。超聲造影結(jié)果描寫根據(jù)目標結(jié)節(jié)的增強水平與同時相周圍正常肝實質(zhì)組織增強程度做對比，將病灶描寫分為“等進”“快進”“慢進”“慢出”“等出”“快出”。

1.5統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據(jù)結(jié)果均采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗（T<1或1≤T<5的格子數(shù)超過格子總數(shù)的1/5時，采用Fisher確切概率法）。計量資料用（x±s）表示，采用One-way ANOVA 進行處理，組間兩兩比較用LSD檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 二維超聲統(tǒng)計結(jié)果

本組研究里200例共212個結(jié)節(jié)，其中男137例，女63例，年齡28～70歲，平均49.9歲，結(jié)節(jié)平均大小1.59 cm。共計有125個結(jié)節(jié)取得病理結(jié)果，其中RN為51例，DN為57例，其中LGDN 27例，HGDN 30例，HCC 17例。DN及HCC主要集中在40～60歲，男性患者多于女性患者。在<1.0 cm結(jié)節(jié)病理檢出的均為RN，1.0～2.0 cm直徑之間檢出的多為DN，HCC在2.0～3.0 cm組間的檢出率最高，不同大小在不同組間的檢出率差異有統(tǒng)計學意義（χ2=65.843，P<0.05）。在DN與HCC中，低回聲的結(jié)節(jié)（81.1%）比高回聲的結(jié)節(jié)更有意義，在彩色多普勒組，能夠檢出血流信號的均為HCC，見表1，封三圖3～5。

2.2超聲造影結(jié)果統(tǒng)計

肝硬化背景下RN、LGDN、HGDN、HCC超聲造影模式不同組間的超聲造影表現(xiàn)差異有統(tǒng)計學意義（χ2=134.1，P<0.05）；RN增強模式以“等進等出”的增強為主（60.1%），HCC組以“快進快出”增強模式為主（76.5%）；DN超聲造影模式呈多樣，LGDN以“慢進等出”增強模式為主（55.6%），HGDN以“快進快出”增強模式為主（63.3%），LGDN組與HGDN組對比動脈期及延遲期表現(xiàn)差異有統(tǒng)計學意義（χ2=11.91，P<0.05）。見表2。

2.3 HGDN與HCC的AT、TTP、WT比較

HCC與HGDN在造影劑到達時間、達峰時間、流出時間上存在統(tǒng)計學差異（P<0.05）。見表3。

2.4 HGDN及HCC在不同分類結(jié)節(jié)中的檢出率

Ⅲ類、Ⅳ類結(jié)節(jié)在DN及HCC檢出率上差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05 ）。見表4。

3 討論

3.1 病理結(jié)果與超聲表現(xiàn)endprint

本組研究中51例有病理證實為RN，其中大小主要集中在1.0～2.0 cm之間，CEUS表現(xiàn)主要以“等進等出”為主，其造影表現(xiàn)模式與其病理基礎(chǔ)有關(guān)：增生結(jié)節(jié)是良性結(jié)節(jié)，主要病生變化是小結(jié)節(jié)間纖維組織包繞，而結(jié)節(jié)內(nèi)的肝細胞和Kuffer細胞的形態(tài)及功能基本接近正常肝細胞，結(jié)節(jié)病灶的血供與周圍相對正常肝組織的血供亦十分接近，故CEUS表現(xiàn)以等進等出為主，與文獻報道的再生結(jié)節(jié)的超聲造影表現(xiàn)一致[1-3]。

而研究中57例DN結(jié)節(jié)主要表現(xiàn)為低回聲，故在肝硬化結(jié)節(jié)的基礎(chǔ)上，低回聲較高回聲診斷有更高的敏感性。DN的CEUS表現(xiàn)呈多樣化[4-6]，其中8個結(jié)節(jié)在隨訪期間（6個月）內(nèi)發(fā)生變化，20個結(jié)節(jié)表現(xiàn)為最大直徑增大，5個結(jié)節(jié)表現(xiàn)為CEUS增強模式發(fā)生變化，由原來的“等進等出”轉(zhuǎn)變?yōu)椤奥M等出”，后均經(jīng)超聲引導下穿刺活檢，病理結(jié)果證實為DN，動脈期增強模式發(fā)生變化的原因考慮為如下幾點：（1）不典型生結(jié)節(jié)周圍有較多的纖維間隔，纖維間隔組織的增強時間遲于正常肝組織。（2）不典型增生結(jié)節(jié)內(nèi)喪失正常門脈和肝動脈的血流滋養(yǎng)，而結(jié)節(jié)內(nèi)的新生毛細血管網(wǎng)絡(luò)發(fā)育尚不完善[7-8]。這些結(jié)構(gòu)的變化使造影劑到達結(jié)節(jié)內(nèi)部的時間延遲因而導致增強模式由原來的“等進等出”逐步演變?yōu)椤奥M等出”。本研究中1例DN結(jié)節(jié)的CEUS表現(xiàn)為“等進快出”，有病理證實為HGDN，另有12例表現(xiàn)為“快進等出”，2例證實為HGDN，其中10例為LGDN，出現(xiàn)此現(xiàn)象的原因可能是：在DN結(jié)節(jié)演變過程中門靜脈供血逐漸減少，故在門脈相開始表現(xiàn)為“快出”；而動脈血供逐漸增多，多于周圍正常肝組織，呈動脈期“快進”表現(xiàn)[5，9～11]。這也是DN超聲造影表現(xiàn)多樣性的原因之一。

在本組數(shù)據(jù)中，HGDN與HCC均以表現(xiàn)為“快進快出”為主，但是兩者在造影劑到達時間（AT）、達峰時間（TTP）、流出時間（WT）均有差異（表3），可能與腫瘤血管的數(shù)量多少存在聯(lián)系，HCC以腫瘤血供為主，并伴有小動-靜脈瘺形成[1，12-13]，而HGDN還存有部分正常的門靜脈血供，故本組病例中造影劑到達時間、達峰時間、流出時間均存在統(tǒng)計學差異。

此前較多的文獻都報道了DN與RN或與HCC的鑒別診斷，但是對于LGDN與HGDN之間的橫向比較的文獻卻較少。本研究中LGDN與HGDN在動脈期與延遲期的增強方式有較大的差別，LGDN以“慢進等出”增強模式為主，而HGDN以“快進快出”增強模式為主，造成此種造影表現(xiàn)區(qū)別的可能原因為：小細胞改變是HGDN最常見的細胞不典型性表現(xiàn)，多數(shù)病變可以發(fā)現(xiàn)非配對動脈，動脈血供增加，而僅有小部分LGDN可有非配對血管，故HGDN可較LGDN更多的表現(xiàn)出腫瘤特性[12-13]，因而HGDN也被認為高度癌前病變。在本組HGDN病例中，有28.6%的病例在2年的隨訪期內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)镠CC，與徐輝等[14-16]的報道趨向一致。

3.2 HBV相關(guān)肝硬化結(jié)節(jié)分類管理策略

擬定HBV相關(guān)肝硬化結(jié)節(jié)分類：在肝硬化的基礎(chǔ)上，常規(guī)的超聲檢查容易漏診、誤診HCC，在CEUS的輔助下，HGDN及HCC的篩出率提高，本研究根據(jù)常規(guī)二維超聲檢查結(jié)果特征，及超聲造影特征性增強模式，并且結(jié)合病理結(jié)果，試圖將肝硬化結(jié)節(jié)分為4類[17-18]，以便找尋合理的結(jié)節(jié)管理方案。Ⅰ類結(jié)節(jié)以RN結(jié)節(jié)為主，直徑<1.0 cm，以高回聲為主，CEUS為等進等出的增強模式為主；Ⅱ類結(jié)節(jié)以RN結(jié)節(jié)和部分LGDN結(jié)節(jié)為主，直徑為1.0～2.0 cm，CEUS表現(xiàn)為“等進等出”或者“慢進等出”為主；Ⅲ類結(jié)節(jié)以部分LGDN和HGDN結(jié)節(jié)為主，CEUS表現(xiàn)為“快進等出”、“慢進等出”為主；Ⅳ類結(jié)節(jié)以HGDN、HCC結(jié)節(jié)為主，CEUS表現(xiàn)為“快出”為主的結(jié)節(jié)，直徑>2.0 cm的回聲結(jié)節(jié)。

3.3分類意義

本組研究的125例結(jié)節(jié)中表現(xiàn)為“快出”的Ⅳ類結(jié)節(jié)45例，其中>2.0 cm的13個結(jié)節(jié)均為HCC，結(jié)節(jié)性質(zhì)與大小呈正相關(guān)，與LencioniR等[12，19-20]的報道趨向一致。Ⅲ類結(jié)節(jié)中，1個HCC，5個HGDN，而Ⅰ類、Ⅱ類結(jié)節(jié)中HGDN、HCC的個數(shù)分別為1個，0個；Ⅲ類、Ⅳ類結(jié)節(jié)中HCC與HGDN 的檢出率明顯高于Ⅰ類，Ⅱ類結(jié)節(jié)，差異有統(tǒng)計學意義（表4）。

多模態(tài)超聲對于HBV相關(guān)肝硬化結(jié)節(jié)進行全面、準確的評估，并且對于肝硬化背景的結(jié)節(jié)進行分類，將HBV相關(guān)肝硬化結(jié)節(jié)背景篩查出不典型增生結(jié)節(jié)及肝癌的幾率提高，分類方法簡單容易操作，對于結(jié)節(jié)的后續(xù)診療有一定的臨床價值。

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（收稿日期：2017-09-17）endprint