張珂 薛金偉 黃峻嶺 劉杰 劉海彬 宋蓮蓮

食管下括約肌(lower esophageal sphincter，LES)是一條人生長發(fā)育過程中特異性增厚的環(huán)形肌，位于食管胃結合部，寬1～3 cm。1979年，由Liebermann等首次提出了人LES的細分結構，通過大量解剖學證據(jù)證實了人LES的特點，認為人LES不同于其他哺乳動物的是其由胃大彎側的套索肌肉纖維、胃小彎側的鉤狀肌肉纖維共同構成的功能整體[1]。正常的括約肌生理功能由其特殊的解剖結構決定。食管胃結合部處形成的高壓帶(high-pressure zone，HPZ)起到了生理性屏障的作用，發(fā)揮了抗反流作用。LES的斜行套索纖維、半環(huán)形的鉤狀纖維與鄰近膈腳處組織一起，在包括神經(jīng)、體液等多種因素的共同作用下保持持續(xù)的收縮狀態(tài)，維持了靜息張力以實現(xiàn)抗反流的作用。人LES作為實現(xiàn)生理功能有機整體的部分組織結構，其靜息張力的調節(jié)是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的上游神經(jīng)信號控制下，由多種神經(jīng)遞質、激素及自身肌源性因素共同參與完成的。

一、 人LES張力的神經(jīng)調節(jié)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)整合刺激信號后，傳遞至迷走神經(jīng)背核。信號經(jīng)過進一步整理后通過迷走神經(jīng)的傳出神經(jīng)末梢傳導至消化道。與位于食管和LES的肌層內(nèi)腸道運動神經(jīng)元形成突觸連接[2-3]，構成了食道和LES調節(jié)的信號通路。興奮性和抑制性通路共同構成了迷走神經(jīng)信號通路。興奮性通路的節(jié)前神經(jīng)元和節(jié)后節(jié)后神經(jīng)元均為膽堿能神經(jīng)元。抑制性通路節(jié)前神經(jīng)元為膽堿能神經(jīng)元，節(jié)后神經(jīng)元為非腎上腺非膽堿能神經(jīng)元[4]。興奮性通路受電位刺激后，促使節(jié)后神經(jīng)元末梢釋放乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)、P物質等遞質[5]，最終促使肌肉纖維收縮。迷走神經(jīng)抑制性通路受神經(jīng)電信號刺激后促使節(jié)后神經(jīng)元釋放一氧化氮(nitric oxide，NO)[6]和血管活性腸肽(vasoactive intestinal polypeptide，VIP)[7]等遞質，促使LES舒張。但支配LES的信號通路激活后，節(jié)后神經(jīng)元釋放的抑制性和興奮性遞質可能還包含其他物質[8]，其具體成分類型還有待于進一步研究。興奮性和抑制性節(jié)后神經(jīng)元共存于食管和LES的肌層[9]，自身肌源性因素和各種激素、神經(jīng)遞質綜合作用于LES肌層固有的運動神經(jīng)元，完成對食管體部運動、LES舒張和收縮及LES靜息張力調節(jié)[10]。

LES的神經(jīng)調節(jié)從功能學角度考慮同前所述，接受興奮性、抑制性兩種神經(jīng)通路的調節(jié)支配[11-13]。兩種成分調節(jié)功能處于動態(tài)平衡狀態(tài)。交感神經(jīng)釋放的遞質主要為去甲腎上腺素，副交感主要支配神經(jīng)分為膽堿能和非腎上腺非膽堿能兩大類。副交感神經(jīng)相關的神經(jīng)遞質包含有以下幾種。

1. Ach：其5個受體亞型中的M1～3與人LES神經(jīng)調節(jié)關系密切。這3種亞型受體激動后均可以升高人LES的靜息張力，但這3個受體亞型激活后的作用強度差別很大[14]。

2. NO：既往研究已證實一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)是消化道肌層間非腎上腺非膽堿能神經(jīng)叢最主要的遞質[15]，其作用是LES肌張力的抑制性調節(jié)。因此，當NO神經(jīng)遞質釋放后會使LES發(fā)生舒張[16-19]。1995年Murray等[20]報道，向人體內(nèi)注射NO失活劑(重組人血紅蛋白)后發(fā)現(xiàn)LES的靜息張力顯著增高，說明NO在LES乃至整個消化道的運動中起著重要作用。

3. VIP：既可以作為胃腸激素調節(jié)LES張力，也可以作為神經(jīng)遞質發(fā)揮調節(jié)作用。VIP的作用是使LES肌張力下降或松弛[21]，但其作用機制還需進一步研究。

4. 5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)：一種神經(jīng)遞質和血管活性胺，參與調節(jié)許多生理功能。5-HT介導的多種功能是由于哺乳動物胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)中存在不同種類的5-羥色胺能受體。所有7個5-HT受體類型的信使RNA被確定在LES的套索和鉤狀纖維中。在mRNA水平，5-HT3AR和5-HT4R的表達水平最高，5-HT5AR、5-HT6R和5-HT7R的表達水平最低；在蛋白水平，5-HT3AR和5-HT4R的表達水平最高，其次是5-HT1AR和5-HT2AR，5-HT7R的表達水平也較低。5-HT5AR和5-HT6R蛋白的表達未得到證實。作者團隊[22]的研究結果表明，人LES中可檢測到多種5-HT受體類型，可能與LES功能有關。

5. 多巴胺(dopamine，DA)：兒茶酚胺類神經(jīng)遞質，主要與多巴胺受體(dopamine receptor，DAR)結合后調節(jié)平滑肌張力。DAR有D1～5R共5種亞型，不同亞型受體激活后通過對AC的激活和抑制作用發(fā)揮不同生理功能。各亞型受體中，DAR在中低濃度時對套索纖維僅有松弛作用，而高濃度時則對人LES的2種肌纖維均有收縮效應[23]。DA刺激DAR后，通過不同的胞內(nèi)信號轉導機制，對食管胃結合部處的平滑肌張力調節(jié)作用截然相反[24-25]。其中D1R受體激動后使LES壓力升高，而D2R受體激動使LES松弛。

二、 人LES的自身調節(jié)

肌源性調節(jié)是人LES自身調節(jié)的本質。在離體實驗中發(fā)現(xiàn)，人LES的2種肌肉纖維(鉤狀纖維、套索纖維)肌條有不同的長度和不同的張力特性。在肌肉初始長度相等的條件下，鉤狀纖維的靜息張力明顯高于套索纖維。這種靜息張力經(jīng)過進一步研究發(fā)現(xiàn)不能被河豚毒(tetrodotoxin，TTX)所阻斷，只可以被硝普鈉所阻斷(一種平滑肌松弛劑)。實驗結果表明，靜息長度張力效應不是神經(jīng)突觸的作用，而是人LES的自身調節(jié)作用。

自主神經(jīng)系統(tǒng)由消化道肌層中的節(jié)細胞神經(jīng)叢和神經(jīng)纖維網(wǎng)共同構成。在其受到外部神經(jīng)信號傳入影響的同時可以實現(xiàn)各種自我調節(jié)功能。在正常生理條件下，LES的神經(jīng)調節(jié)最終也是通過肌層中的節(jié)細胞神經(jīng)叢和神經(jīng)纖維調控而實現(xiàn)的。

三、 人LES的體液調節(jié)

LES的功能維持除了依靠神經(jīng)調節(jié)、自身調節(jié)以外，體液調節(jié)為另一個主要調節(jié)因素。而這一過程是通過配體與受體的結合而實現(xiàn)的。在以往的研究中發(fā)現(xiàn)多種激素類物質均可以影響人LES的靜息張力。

1. 速激肽類物質：包含有P物質、神經(jīng)激肽A(neurokinin A, NKA)和神經(jīng)激肽B(neurokinin B, NKB)。實現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，通過靜脈注射P物質導致其在血液中的濃度一過性增高，人LES肌張力隨P物質濃度的增高而增大。進一步實驗證明，毒蕈堿受體在此過程中發(fā)揮了部分作用，而靜脈注射NKA也能升高LES的張力，但不依賴于膽堿能機制。實驗證明，在人LES離體肌條實驗中，NKA、NKB和P物質所誘導的濃度依賴性收縮的強度次序為NKA>NKB>P物質[27]。

2. 胃動素和胃泌素：胃動素為22個氨基酸的多肽類胃腸激素，除了可以調節(jié)LES的收縮，還可提高胃腸道的運動性。有研究[28-29]表明，胃動素通過激活平滑肌的胃動素受體產(chǎn)生收縮，其導致的LES壓力增高可以被六甲季銨、阿托品阻斷，證明了迷走神經(jīng)神經(jīng)節(jié)前、節(jié)后膽堿能神經(jīng)元均參與了此過程。文獻中對胃泌素對調節(jié)LES的功能觀點并不一致。Allescher等[29]在實驗中發(fā)現(xiàn)胃泌素可使人LES壓力升高，排除胃酸引起繼發(fā)性壓力升高的干擾因素后胃泌素這一作用仍然存在。高立平等[30]發(fā)現(xiàn)，胃泌素在人體內(nèi)也可誘導LES出現(xiàn)明顯的收縮。但有研究[31]發(fā)現(xiàn)，胃食管反流病患兒的LES壓力下降和血胃泌素水平之間關聯(lián)。胃泌素對LES的作用尚須更深入的研究。

3. 蛙皮素(bombesin，BBS)：既可以是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質，也可以促使人LES收縮。BBS是通過誘導各種胃腸激素釋放來實現(xiàn)調節(jié)作用的。研究[32]發(fā)現(xiàn)，食管平滑肌收縮期肌肉振幅可以被BBS增大，并且這種作用不會被阿托品和酚妥拉明阻斷。BBS相關肽和雨蛙素對正常人LES平均壓力有下調作用,而對賁門失馳緩癥患者的LES平均壓力具有升高作用[33]。

4. 膽囊收縮素：作用于LES可導致其收縮。進一步實驗發(fā)現(xiàn)，膽囊收縮素靜脈注射入犬體內(nèi)后對LES靜息張力無影響，但在犬胃膨脹之前靜脈注射膽囊收縮素拮抗劑則可以明顯減少一過性LES的松弛[34]。

5. 生長抑素、前列腺素、促胰液素、溶血磷脂酸和β腎上腺素：生長抑素在生理劑量時即可以刺激食管平滑肌收縮，并降低LES的壓力；同時可以抑制胃動素和胃泌素等胃腸激素的分泌[35]。前列腺素和促胰液素對LES的作用還需要進一步研究探討。溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid，LPA)是一種生物活性脂質，參與胃腸道發(fā)生的各種生理和病理過程。它通過LPA1～6六種不同類型的受體起作用。定量PCR和Western印跡法分析LPA1～6受體在人LES肌纖維中的表達，LPA1受體mRNA和蛋白的普遍存在表明LPA1受體可能參與人LES功能的調節(jié)[36]。β-腎上腺素能受體被認為是平滑肌功能的重要調節(jié)因子。有研究[37]發(fā)現(xiàn)，β1-AR、β2-AR、β3-AR在人LES中均有表達，可能與LES功能有關；但這幾類胃腸道激素類物質對LES的舒縮調節(jié)作用均較小。

隨著研究的不斷進展，未來食管胃結合部的功能也會進一步明確。神經(jīng)、自身和體液激素對LES的調節(jié)作用也不斷被發(fā)現(xiàn)，未來食管動力性疾病的藥物治療方法可能會取代外科手術。