王昕

作者單位：110032 遼寧省中醫(yī)院

藥品安全問(wèn)題是醫(yī)生和患者十分關(guān)注的問(wèn)題，藥品只有保障安全，才能擁有持久的生命力。和顏·坤泰膠囊屬于國(guó)家醫(yī)保乙類(lèi)產(chǎn)品，在2000年獲準(zhǔn)上市（國(guó)藥準(zhǔn)字Z20000083），是CFDA批準(zhǔn)的唯一治療“卵巢功能衰退”的純中藥，入選全國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材、全國(guó)高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中醫(yī)婦科學(xué)》和《中西醫(yī)結(jié)合婦產(chǎn)科》［1-2］。坤泰膠囊具有滋陰清熱、安神除煩之功效，用于絕經(jīng)前后諸證，在治療卵巢功能衰退、改善卵巢儲(chǔ)備功能降低等方面也有良好的效果，且無(wú)明顯副作用，在推薦劑量范圍內(nèi)有良好的耐受性［3］。坤泰膠囊上市十多年來(lái)，國(guó)內(nèi)專(zhuān)家學(xué)者對(duì)其安全性進(jìn)行了深入的研究，已經(jīng)積累了大量的資料，現(xiàn)對(duì)其安全性研究進(jìn)行總結(jié)，以供臨床應(yīng)用和基礎(chǔ)研究參考。

1 坤泰膠囊方解及熟地黃的毒理學(xué)研究

坤泰膠囊源自東漢末年醫(yī)圣張仲景《傷寒論》的“黃連阿膠湯”，去雞子黃，重用熟地黃，加茯苓，減少黃連用量，主要成分為熟地黃（河南焦作）、阿膠（山東東阿）、黃連（四川）、白芍（杭州）、茯苓（云南）和黃芩（河北）等六味藥材。其中，熟地為君藥，生精益髓，滋陰補(bǔ)腎。阿膠、白芍、黃連為臣藥，阿膠、白芍補(bǔ)血養(yǎng)陰，補(bǔ)而不滯，養(yǎng)陰不膩，且能收斂精氣，固攝元?dú)?，兩者與熟地配伍，增強(qiáng)熟地滋陰養(yǎng)血的作用；黃連清虛火、清心除煩，與熟地配伍，滋陰降火、交通心腎。茯苓、黃芩為佐藥，茯苓既健脾益氣，為補(bǔ)腎精提供源泉，又能安神，治療疲乏、失眠、心中煩熱；黃芩清熱瀉火，加強(qiáng)黃連清虛火的作用。全方謹(jǐn)守病機(jī)，具有滋陰清熱，交通心腎，調(diào)節(jié)陰陽(yáng)平衡之功效。

熟地黃作為君藥，滋陰養(yǎng)血，益精填髓，具有抗衰老、益智作用，提高免疫功能［4］。熟地黃是生地黃的炮制加工品，化學(xué)成分有糖類(lèi)、氨基酸、梓醇等［5］。久服熟地黃會(huì)引起胸悶、氣促、腹脹、輕度腹瀉、頭面奇癢和圓形風(fēng)團(tuán)塊等不良反應(yīng)，但是臨床上并沒(méi)有服用熟地黃后出現(xiàn)中毒的報(bào)道。劉華榮等［6］對(duì)熟地黃的亞急性毒性進(jìn)行研究，未發(fā)現(xiàn)短期服用熟地黃對(duì)SD大鼠有毒性作用。馬志會(huì)等［7］觀(guān)察熟地黃對(duì)Wistar大鼠的亞慢性毒性，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用熟地黃對(duì)大鼠脂質(zhì)代謝有一定影響，提示長(zhǎng)期服用熟地黃需要定期監(jiān)測(cè)肝臟功能和血脂代謝情況。

2 坤泰膠囊毒理學(xué)研究

2.1 一般藥理學(xué)研究 一般藥理學(xué)研究，是指對(duì)研究藥物主要藥效學(xué)作用以外所進(jìn)行的廣泛藥理學(xué)研究，可以確定藥物非期望藥效性質(zhì)，評(píng)價(jià)藥物的安全性。徐靜等［8］研究發(fā)現(xiàn)，坤泰膠囊可以改善去卵巢SD大鼠的鈣磷代謝，改善其骨質(zhì)疏松情況，是防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的有效藥物。骨質(zhì)疏松癥屬于代謝性骨病，在中老年人中十分常見(jiàn)，尤其是絕經(jīng)后婦女。坤泰膠囊不僅可以消除絕經(jīng)癥狀，長(zhǎng)期服用還可以預(yù)防絕經(jīng)引起的骨量丟失和骨質(zhì)疏松癥等遠(yuǎn)期危害，具有良好的應(yīng)用前景。張青霞等［9］采用自然老化法建立初老大鼠模型，發(fā)現(xiàn)圍絕經(jīng)期自然衰老SD大鼠單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的代謝發(fā)生紊亂，出現(xiàn)NE、DA含量的下降，5-HT含量升高，而坤泰膠囊可調(diào)節(jié)初老大鼠外周血單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平，改善神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂。潘立偉等［10］通過(guò)雌孕激素負(fù)荷法成功建立圍絕經(jīng)期子宮肌瘤大鼠模型，發(fā)現(xiàn)坤泰膠囊不參與子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，不會(huì)促進(jìn)圍絕經(jīng)期子宮肌瘤的增長(zhǎng)，對(duì)圍絕經(jīng)期子宮肌瘤大鼠具有用藥安全性。張紹芬等［11］發(fā)現(xiàn)，坤泰膠囊對(duì)更年期大鼠具有確切的營(yíng)養(yǎng)子宮作用，但其對(duì)子宮內(nèi)膜無(wú)明顯的局部刺激作用。此外，楚喜英等［12］研究證實(shí)坤泰膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)控制性超排卵小鼠子宮內(nèi)膜的微環(huán)境，提高子宮內(nèi)膜的容受性，且具有劑量依賴(lài)性。

2.2 長(zhǎng)期毒性研究 坤泰膠囊2～4周為1療程，＞3個(gè)療程收益更多。坤泰膠囊連續(xù)服用是否會(huì)產(chǎn)生長(zhǎng)期毒性為評(píng)價(jià)坤泰膠囊長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性，李艷青等［13］研究坤泰膠囊浸膏連續(xù)灌胃給藥6個(gè)月對(duì)Wistar大鼠的毒性，并進(jìn)行可逆性實(shí)驗(yàn)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)坤泰膠囊浸膏＜25.0g/kg劑量對(duì)大鼠的生長(zhǎng)發(fā)育、造血功能和血生化指標(biāo)均無(wú)明顯的毒性影響，各指標(biāo)均在正常生理范圍內(nèi)，對(duì)大鼠主要臟器的組織形態(tài)學(xué)檢查亦未發(fā)現(xiàn)有明顯損傷性毒性變化，說(shuō)明坤泰膠囊長(zhǎng)期服用毒性低，臨床用藥量安全。

2.3 生殖毒性研究 坤泰膠囊在治療婦科生殖及內(nèi)分泌疾病方面，取得了良好的效果［3］。服藥者多是以妊娠為目的育齡期婦女。為了探討坤泰膠囊的生殖毒性及對(duì)妊娠方面的影響，王瑋等［14］對(duì)坤泰膠囊進(jìn)行了生殖毒性研究，發(fā)現(xiàn)坤泰膠囊成品粉劑量＜10.0g/kg，對(duì)SD雌性大鼠無(wú)明顯生育力和早期胚胎毒性。龔立等［15］對(duì)SD大鼠母體、胚胎和胎仔的發(fā)育毒性進(jìn)行了研究探討，也得出了類(lèi)似的結(jié)論，即坤泰膠囊成品粉對(duì)SD大鼠無(wú)明顯的母體毒性和胚胎毒性，無(wú)致畸作用，對(duì)胎仔發(fā)育無(wú)不良反應(yīng)。

3 對(duì)坤泰膠囊毒理學(xué)研究的分析和評(píng)價(jià)

3.1 對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)和過(guò)程的評(píng)價(jià) 坤泰膠囊毒理學(xué)研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和方法科學(xué)合理，均采用隨機(jī)對(duì)照的試驗(yàn)方法，動(dòng)物模型成熟，檢測(cè)指標(biāo)明確，分析方法準(zhǔn)確可靠，現(xiàn)象明顯。一般藥理學(xué)研究方面，徐靜等［8］采用的去卵巢骨質(zhì)疏松癥模型是目前研究絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的最重要模型之一，該模型能夠最大限度模擬出絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的骨代謝情況，同時(shí)非常適合坤泰膠囊的給藥方式；檢測(cè)指標(biāo)選擇了骨密度這一黃金指標(biāo)作為判斷骨質(zhì)疏松癥的指標(biāo)之一。張青霞等［9］采用自然老化法建立初老大鼠模型，潘立偉等［10］通過(guò)雌孕激素負(fù)荷法成功建立圍絕經(jīng)期子宮肌瘤大鼠模型，這些造模方法成熟，應(yīng)用廣泛。李艷青等［13］觀(guān)察坤泰膠囊浸膏的長(zhǎng)期毒性，進(jìn)行了可逆性實(shí)驗(yàn)檢測(cè)，探討坤泰對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物的毒性反應(yīng)的動(dòng)態(tài)變化和可逆性，試驗(yàn)設(shè)計(jì)較科學(xué)。王瑋等、龔立等［14-15］根據(jù)坤泰膠囊的作用特點(diǎn)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)雄鼠不給予供試品，雌鼠單性別給藥，整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程流暢，檢測(cè)指標(biāo)具有代表性，全面反映坤泰膠囊對(duì)SD大鼠的毒性影響，操作簡(jiǎn)便，現(xiàn)象明顯。

3.2 對(duì)結(jié)果的分析和評(píng)價(jià) 坤泰膠囊毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)均比較完整，實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象明顯，結(jié)果符合預(yù)期，部分指標(biāo)量效關(guān)系明顯，實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較可靠。在毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)中，毒性效應(yīng)的程度和性質(zhì)一般與染毒劑量的大小相對(duì)應(yīng)，劑量的增加使毒性效應(yīng)趨于嚴(yán)重而不是減輕，形成了毒理學(xué)中的劑量-反應(yīng)關(guān)系。在長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中［13］，雖然坤泰膠囊高劑量組的個(gè)別生化指標(biāo)與對(duì)照組比較有顯著性差異，但所有值均在生理值范圍內(nèi)，坤泰膠囊低、中、高劑量組個(gè)別指標(biāo)如DC、GLU的結(jié)果顯示出一定的量效關(guān)系。王瑋等［14］發(fā)現(xiàn)坤泰膠囊對(duì)SD雌性大鼠無(wú)明顯生育力和早期胚胎毒性，龔立等［15］對(duì)大鼠母體、胚胎和胎仔的發(fā)育毒性進(jìn)行了研究探討，也得出了類(lèi)似的結(jié)論，初步確定坤泰對(duì)SD大鼠的安全劑量范圍在＜10.0g/kg，遠(yuǎn)超過(guò)臨床劑量。

3.3 不足 雖然上述毒理學(xué)研究在一定程度上為揭示坤泰膠囊的使用安全性和作用機(jī)理提供了科學(xué)的研究依據(jù)，但目前關(guān)于坤泰膠囊的藥理作用機(jī)制，仍未完全闡明。另外，對(duì)坤泰膠囊急性毒性、過(guò)敏性、局部刺激性、致癌試驗(yàn)和依賴(lài)性等方面研究較少，仍需開(kāi)展大量研究，為臨床安全用藥提供更堅(jiān)實(shí)的證據(jù)。

4 坤泰膠囊臨床安全性研究

藥物固有毒性通過(guò)毒理學(xué)研究大多可以被發(fā)現(xiàn)，而特異質(zhì)毒性常在臨床階段才被發(fā)現(xiàn)［16］。毒理學(xué)研究的局限性在于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人存在對(duì)試驗(yàn)藥物反應(yīng)的種屬差異，其結(jié)論并不能完全預(yù)示臨床安全性。坤泰膠囊在臨床上未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道，與激素藥物比較，坤泰膠囊的不良反應(yīng)發(fā)生率低，癥狀一般較輕，不需要處理，但個(gè)別需要停用研究藥物［17］。坤泰膠囊不良反應(yīng)主要有胃部不適、陰道出血、乳房脹痛等［18-24］。

4.1 不良反應(yīng)發(fā)生率 陳蓉等［18］研究坤泰膠囊和激素治療更年期綜合征，顯示坤泰組不良反應(yīng)發(fā)生率為25.6%，而激素組為46.9%。Ji-Ming Chen等［19］調(diào)查坤泰膠囊干預(yù)子宮內(nèi)膜異位癥患者術(shù)后使用GnRH-a導(dǎo)致的圍絕經(jīng)期癥狀的有效性和安全性，顯示坤泰組不良反應(yīng)發(fā)生率（32.0%）顯著低于替勃龍組（72.0%）。坤泰膠囊的不良反應(yīng)發(fā)生率比激素的低，為不愿用激素和不能用激素的患者提供更佳選擇。為了減少不良反應(yīng)發(fā)生，應(yīng)該嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)使用，或遵醫(yī)囑，注意藥物相互作用。

4.2 消化道反應(yīng) 坤泰膠囊說(shuō)明書(shū)提示，偶見(jiàn)服藥后腹脹、胃痛，可改為飯后服藥或停藥處理。陳蓉等［18］評(píng)價(jià)坤泰膠囊治療更年期綜合征療效，結(jié)果坤泰組77例中有3例發(fā)生消化道癥狀，主要是胃不適和大便干，而對(duì)照組70例中有6例。欒燕秋等［20］用坤泰膠囊治療圍絕經(jīng)期婦女癥狀，結(jié)果坤泰組40例中有2例發(fā)生胃部不適，癥狀較輕。

4.3 陰道出血 張婧等［21］對(duì)絕經(jīng)早期婦女研究發(fā)現(xiàn)，有子宮患者服用坤泰4～6個(gè)月時(shí)陰道流血發(fā)生率為14.3%，累計(jì)9d，而有子宮患者服用激素1～3個(gè)月，陰道流血發(fā)生率已達(dá)61.5%，累計(jì)172d。李文娟等［22］對(duì)絕經(jīng)早期婦女的研究顯示激素組陰道出血發(fā)生率（39.3%）顯著高于坤泰組（11.1%）。王紹海等［23］發(fā)現(xiàn)陰道出血發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，坤泰＜利維愛(ài)片＜協(xié)坤片聯(lián)合安宮黃體酮＜倍美力片聯(lián)合安宮黃體酮。如果出現(xiàn)非計(jì)劃性陰道出血，建議停藥觀(guān)察。

4.4 乳房脹痛 乳房脹痛是絕經(jīng)激素治療最常見(jiàn)的副作用之一，李文娟等［22］研究發(fā)現(xiàn)坤泰膠囊和激素治療絕經(jīng)早期婦女乳房脹痛發(fā)生率高達(dá)50%，兩組無(wú)明顯差別，張婧等［21］研究也得到類(lèi)似結(jié)論，但疼痛程度有差別，服藥3個(gè)月內(nèi)坤泰組患者自述乳房輕度脹痛有8例，無(wú)中重度脹痛病例；而激素組乳房輕度脹痛有6例，中重度5例。

4.5 肝腎功能 Ji-Ming Chen等［19］探索坤泰膠囊干預(yù)子宮內(nèi)膜異位癥患者術(shù)后使用GnRH-a導(dǎo)致的圍絕經(jīng)期癥狀的安全性，發(fā)現(xiàn)對(duì)肝腎功能無(wú)損害。另外，坤泰膠囊單用或者聯(lián)合雌激素治療絕經(jīng)綜合征［24-25］，用藥期間血常規(guī)、肝、腎功能檢查亦未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

綜上所述，坤泰膠囊不良反應(yīng)小，相對(duì)安全。但其仍然存在局限性，臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)樣本量少，嚴(yán)格挑選，不能代表普遍的患者，并且觀(guān)察時(shí)間短，未能發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)的不良反應(yīng)。因此，坤泰膠囊臨床安全性評(píng)價(jià)還缺乏大樣本、長(zhǎng)期的觀(guān)察性研究數(shù)據(jù)，臨床上需加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。