徐文中 郭志波 李建軍 丁健

(河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科, 河南 洛陽 471000)

經(jīng)蝶骨內(nèi)鏡顯微手術(shù)治療垂體腺瘤對術(shù)后激素的影響

徐文中*郭志波 李建軍 丁健

(河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科, 河南 洛陽 471000)

目的探索經(jīng)蝶骨內(nèi)鏡輔助切除垂體腺瘤對患者生長激素(GH)、催乳素(PRL)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的影響。方法網(wǎng)頁檢索PubMed、Web of Science和Embase數(shù)據(jù)庫，獲取有關(guān)內(nèi)鏡切除垂體腺瘤的文獻(xiàn)，根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，經(jīng)兩位工作人員分別提取文獻(xiàn)內(nèi)資料，用Stata14.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果經(jīng)文獻(xiàn)篩選后，最終納入7篇符合要求的文獻(xiàn)，包括1080個(gè)患者。Meta分析結(jié)果：GH [危險(xiǎn)度差值(RD)=0.18; 95%可信區(qū)間(CI): 0.06～0.27]；PRL (RD=0.20; 95% CI: 0.14～0.27); ACTH (RD=0.02; 95% CI: 0.14～0.17)。小腺瘤和大腺瘤兩組間，GH和PRL的術(shù)后恢復(fù)率對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論內(nèi)鏡治療垂體腺瘤術(shù)后，ACTH恢復(fù)率在小腺瘤和大腺瘤間沒有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，GH和PRL的恢復(fù)率在小腺瘤要高于大腺瘤。

垂體腺瘤; 生長激素; 催乳素; 促腎上腺皮質(zhì)激素; 薈萃分析

垂體腺瘤是一種逐漸生長的大多呈良性的腫瘤，大約占據(jù)10%的顱內(nèi)腫瘤，早期發(fā)現(xiàn)主要原因是腺瘤對視神經(jīng)的壓迫損傷導(dǎo)致視力下降，和明顯的體內(nèi)激素的過量分泌引起全身代謝性紊亂，常見的激素類型有生長激素(growth hormone, GH)，催乳素(prolactin, PRL)，促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)，促甲狀腺激素刺激激素(thyrotropic-stimulating hormone, TSH)等[1]。根據(jù)腫瘤的大小可分為微小腺瘤(<10 mm)、大腺瘤(>10 mm)和巨大腺瘤(>40 mm)，或者根據(jù)有無內(nèi)分泌功能分為功能性和非功能性腺瘤，功能性腺瘤臨床分類依據(jù)常見激素類型可分為生長激素腺瘤、催乳素瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素瘤、促甲狀腺激素瘤、促卵泡激素瘤和混合激素型的垂體腺瘤。

經(jīng)蝶骨手術(shù)治療腫瘤的方法最早是由威尼斯大學(xué)Giordano 提出的，由于它具有傳統(tǒng)的經(jīng)顱骨手術(shù)所不具備的諸多優(yōu)點(diǎn)，內(nèi)鏡輔助的經(jīng)蝶骨治療已經(jīng)成為切除垂體腺瘤的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方法，例如創(chuàng)傷小、對腺瘤視野清晰、能夠減少對腺瘤周圍組織的損傷，并且可以更高效的切除鞍上或鞍旁部分的腫瘤。在過去的幾十年里，經(jīng)內(nèi)鏡輔助治療垂體腺瘤已經(jīng)得到神經(jīng)外科醫(yī)師廣泛應(yīng)用[2]。

功能性垂體腺瘤在垂體腺瘤中對患者身體的影響最大，易引起全身代謝性紊亂，如GH異常導(dǎo)致的肢端肥大癥、PRL異常導(dǎo)致的高催乳素血癥、ACTH異常引起庫欣病等，甚至有腺瘤惡化的可能。本研究旨在探索經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)切除不同激素類型的垂體腺瘤在不同大小腺瘤患者中的恢復(fù)率的情況，方便為術(shù)后輔助治療制定可靠的預(yù)后方案。

材料與方法

一、文獻(xiàn)納入與排除

圖1 文獻(xiàn)納入與排除流程

Fig 1 Literature inclusion and exclusion process

通過計(jì)算機(jī)檢索關(guān)鍵詞：endoscopic、transsphenoidal、hormone、pituitary adenomas。主要檢索數(shù)據(jù)庫有PubMed、Web of Science和Embase。由兩位工作人員進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選，納入條件：①患者經(jīng)臨床診斷確診為垂體腺瘤(包括小腺瘤和大腺瘤)；②患者均有GH/PRL/ACTH激素異常分泌；③患者均經(jīng)蝶骨行內(nèi)鏡切除腺瘤手術(shù)；④納入語言以英文為主。排除條件：①非內(nèi)鏡治療的垂體腺瘤病例；②文獻(xiàn)不包含術(shù)后激素水平恢復(fù)的病例數(shù)或者恢復(fù)率；③術(shù)前患有嚴(yán)重的全身性疾病；④術(shù)后失訪的病例；⑤患者為復(fù)發(fā)病例。

二、數(shù)據(jù)獲取

對納入文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，主要包括文獻(xiàn)的第一作者、發(fā)表年份、總病例數(shù)(分為大腺瘤和小腺瘤數(shù)及不同激素類型腺瘤的數(shù)量)，以及各種激素類型的術(shù)后治療恢復(fù)率。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用Stata 14.0軟件對提取的病例數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，檢驗(yàn)納入文獻(xiàn)的偏倚性，各研究間的異質(zhì)性探索采用卡方檢驗(yàn)和Ⅰ2統(tǒng)計(jì)量法，異質(zhì)性較高(Ⅰ2>50%)則對納入文獻(xiàn)采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，否則采用固定效應(yīng)模型，不一致性檢測采用Ⅰ2值的結(jié)果：Ⅰ2值為25%～50%表示低度異質(zhì)性，50%～75%表示中度異質(zhì)性，大于75%表示高度異質(zhì)性。合并分析不同大小腺瘤中各種激素類型恢復(fù)的差值比(risk differences, RD)，結(jié)果以95%置信區(qū)間(confidence interval, CI)表示，最后應(yīng)用Student'sttest進(jìn)行有效恢復(fù)率的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

如圖1中所示，文獻(xiàn)檢索結(jié)果獲得總文獻(xiàn)數(shù)169篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)40篇，經(jīng)簡要閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，去除發(fā)表的綜述、會(huì)議和信件的文獻(xiàn)72篇，需要閱讀全文的文獻(xiàn)共57篇。經(jīng)過工作人員的全文閱讀，再次去除掉非內(nèi)鏡治療的文獻(xiàn)28篇，數(shù)據(jù)提供的不全或者數(shù)據(jù)呈現(xiàn)形式不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)22篇。經(jīng)過工作人員嚴(yán)格的篩選，本研究最終納入英文文獻(xiàn)7篇[3-9]。

圖2 納入對象異質(zhì)性檢驗(yàn)及發(fā)表偏倚

Fig 2 Heterogeneity test and publication bias of included studies

A: Heterogeneity test of included studies; B: Publication bias of included studies.

圖3 經(jīng)蝶骨內(nèi)鏡手術(shù)治療后GH/PRL/ACTH合并差值比的森林圖

Fig 3 Pooled RD of the GH/PRL/ACTH levels after endoscopic surgery

A: Pooled RD of the GH levels after endoscopic surgery; B: Pooled RD of the PRL levels after endoscopic surgery; C: Pooled RD of the ACTH levels after endoscopic surgery.

表1 納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的基本信息

Tab 1 Information of included literatures

AuthorYearTypeTotalCasesRatio(%)MicroadenomasCasesn1Ratio(%)MacroadenomasCasesn2Ratio(%) Wang[3]2015GH18065.56435578.1875125 60.00 2015ACTH6869.1261060.004158 70.69 2015PRL30883.4410811494.74149194 76.80 Gondim[5]2010GH5870.6991181.823247 68.09 2010PRL4185.37771002834 82.35 2010ACTH2871.43152075.0058 62.50 Campbell[4]2010GH2657.693475.001222 54.55 Yano[6]2009PRL2972.41161794.12512 41.67 Dehdashti[7]2008GH3080.007887.501722 77.27 2008ACTH2295.45161610056 83.33 2008PRL2395.6512121001011 90.91 Frank[8]2006GH8369.88202483.333859 64.41 2006PRL6675.76242885.712638 68.42 2006ACTH5667.86213167.741725 68.00 Cappabianca[9]2002GH3663.895683.331830 60.00 2002ACTH1376.927977.7834 75.00 2002PRL1376.926610047 57.14 Total1080325378485702

Note: GH: growth hormone; PRL: prolactin; ACTH: adrenocorticotropic hormone.

表2 GH/PRL/ACTH Egger檢驗(yàn)結(jié)果

Tab 2 Egger's test of publication bias of GH/PRL/ACTH

StdEffCoefStdErrtPvalueRootMSE95%CI GHNumberofstudies=6=.3439 Slope0.18154590.04295534.230.0130.06228290.3008088 Bias-0.0659630.3732911-0.180.868-1.1023850.9704593 PRLNumberofstudies=6=1.153 Slope0.12882720.0640022.010.114-0.04887080.3065252 Bias0.99681630.85625411.160.309-1.3805263.374159 ACTHNumberofstudies=5=.739 Slope-0.04865260.2451694-0.20.855-0.8288910.7315858 Bias0.50779621.469390.350.752-4.168465.184052

圖4 GH/PRL/ACTH術(shù)后恢復(fù)率對比

Fig 4 Post-operative remission of GH/PRL/ACTH

Note: micro: micro-adenoma; macro: macro-adenoma.

aP< 0.01,vsmacro group.

二、納入文獻(xiàn)基本信息

如表1中所示，納入文獻(xiàn)基本信息主要包括：作者、年份、激素類型、參與的總病例數(shù)及其有效恢復(fù)率，小腺瘤(microadenomas)和大腺瘤(macroadenomas)病例數(shù)及有效恢復(fù)率。本研究總納入病例1080例，小腺瘤組378例，大腺瘤組702例。

三、納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚及異質(zhì)性檢驗(yàn)

如表2分別是GH/PRL/ACTH Egger發(fā)表偏倚檢驗(yàn)結(jié)果，GH (t=4.23;P=0.868)； PRL (t=2.01;P=0.309)；ACTH (t=-0.20;P=0.752)，結(jié)果顯示納入對象間不存在發(fā)表偏倚。漏斗圖和拉貝圖示法檢驗(yàn)GH/PRL/ACTH的納入對象的異質(zhì)性(圖2)，GH (Ⅰ2=0;P=0.993)；PRL (Ⅰ2=31.3%;P=0.201)；ACTH (Ⅰ2=0%;P=0.780)，結(jié)果顯示納入對象間GH和ACTH不存在異質(zhì)性，PRL存在較弱的異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型對納入對象進(jìn)行分析。

四、Meta分析結(jié)果

如圖3所示，分別顯示的是GH/PRL/ACTH在小腺瘤和大腺瘤經(jīng)蝶骨內(nèi)鏡手術(shù)治療后激素水平的差值比，GH (RD=0.18; 95% CI:0.06～0.27)；PRL (RD=0.20; 95% CI: 0.14～0.27) ；ACTH (RD=0.02; 95% CI: 0.14～0.17)。此外Student'sttest檢驗(yàn)結(jié)果圖4顯示GH和PRL的恢復(fù)率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，結(jié)果說明經(jīng)蝶骨內(nèi)鏡輔助治療垂體小腺瘤的術(shù)后恢復(fù)率比治療大腺瘤具有顯著性的手術(shù)效果。

討 論

垂體腺瘤中的生長素瘤和催乳素瘤是均可導(dǎo)致全身代謝性紊亂的慢性、消耗性疾病。生長激素腺瘤以生長激素和胰島素類生長因子的高分泌為特征，其中95%的激素是由生長激素型垂體腺瘤分泌的，過量的生長激素和促甲狀腺激素易導(dǎo)致肢端肥大癥[10]。催乳素瘤是垂體腺瘤最常見的，多數(shù)緩慢呈良性生長，易引起高催乳素血癥，導(dǎo)致生育期女性發(fā)生溢乳、閉經(jīng)、月經(jīng)稀少，甚至不孕的臨床綜合征[11]。此外，還有甲狀腺激素型垂體腺瘤，這是一種稀少的繼發(fā)性甲狀腺素增高的原因，臨床上缺乏經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師容易錯(cuò)誤診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)。

垂體腺瘤也是一種容易復(fù)發(fā)的腫瘤，殘留的腫瘤組織極易在垂體或者海綿竇再生長。先前有研究強(qiáng)調(diào)首次手術(shù)的重要性，可降低腫瘤復(fù)發(fā)率，減少再次手術(shù)對腦部的損傷。目前，臨床沒有相關(guān)指南對復(fù)發(fā)性垂體腺瘤的手術(shù)管理作出重要解釋，治療技術(shù)在很大程度是基于臨床醫(yī)師的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，而不是文獻(xiàn)里所提到的證據(jù)和方法。而且，在治療復(fù)發(fā)性垂體腺瘤或者殘留腫瘤，目前還沒有理想的治療方法。對于復(fù)發(fā)性垂體腺瘤，后備的放療常作為手術(shù)失敗的治療手段，放療可以提高首次手術(shù)的成功率，減少垂體腺瘤組織的殘留和復(fù)發(fā)或再生。

本研究經(jīng)過納入經(jīng)蝶骨內(nèi)鏡治療垂體腺瘤的病例，發(fā)現(xiàn)在小腺瘤和大腺瘤手術(shù)治療的恢復(fù)率結(jié)果中，GH和PRL的恢復(fù)率在小腺瘤組中要高于大腺瘤，而ACTH的恢復(fù)率并沒有顯著性意義，可能說明了GH和PRL激素的分泌量是小腺瘤向大腺瘤發(fā)展的主要影響因素。此外，本研究也存在著自身的局限性，例如本研究并沒有把所有的病例納入分析，納入研究的對象也存在著地區(qū)、種族、年齡、性別和個(gè)人身體健康狀況的差異，此外還有醫(yī)院技術(shù)設(shè)備和醫(yī)生的個(gè)人能力的差異等，都會(huì)給本研究帶來誤差。因此，擴(kuò)大本研究的納入規(guī)模，將有力提高本研究結(jié)果的可信度。

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Endoscopictranssphenoidalmicrosurgeryforpituitaryadenomasaffectsthepost-operationalhormone:aMeta-analysis

XUWenzhong,GUOZhibo,LIJianjun,DINGJian

DepartmentofNeurosurgery,TheSecondAffiliatedHospitalofHenanUniversityofScienceandTechnology,Luoyang471000, China

ObjectiveThe effect of transsphenoidal endoscopic microsurgery for pituitary adenoma on the growth hormone (GH), prolactin (PRL), and adrenocorticotropic hormone (ACTH) were discussed.MethodsThe literatures about endoscopic resection of pituitary adenoma by searching PubMed, Web of Science and Embase databases were collected and assessed and screened according to the literature inclusion and exclusion criteria. All the data in the literatures were extracted by two staff members and were analyzed using Stata 14.0 software.ResultsAfter screening literature, eventually seven met the requirements of literature included, including 1080 patients. Meta-analysis results: GH [risk differences (RD)= 0.18; 95% confidence intervals(CI): 0.06～0.27]; PRL (RD) = 0.20; 95% CI: 0.14～0.27); ACTH (RD = 0.02; 95% CI: 0.14～0.17). The difference of post-operative recovery rate of GH and PRL between small adenoma and large adenoma groups was statistically significant (P<0.01).ConclusionAfter endoscopic treatment of pituitary adenoma, there is no statistically significant difference in ACTH recovery rate between small and large adenomas. Recovery rate of GH and PRL in small adenomas is higher than that of large adenomas.

Pituitary adenoma; Growth hormone (GH); Prolactin (PRL); Adrenocorticotropic hormone (ACTH); Meta-analysis

1671-2897(2017)16-244-05

徐文中，主治醫(yī)師，E-mail: ding2zzz@163.com

*通訊作者： 徐文中，主治醫(yī)師，E-mail: ding2zzz@163.com

R 562.2

A

2016-09-29；

2017-02-25)