薛軍麗 賈文魁

（山西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科，太原 030013）

拯陽理勞湯與貝伐珠單抗化療聯(lián)合治療胃癌晚期63例

薛軍麗 賈文魁

（山西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科，太原 030013）

目的 觀察拯陽理勞湯加減與貝伐珠單抗化療聯(lián)合治療胃癌晚期的效果。方法 選擇2015年12月—2016年12月在我科接受治療的126例晚期胃癌患者作為研究對象，隨機分成試驗組和常規(guī)組，每組各63例。其中常規(guī)組單純應(yīng)用貝伐珠單抗進行化療，試驗組給予拯陽理勞湯與貝伐珠單抗化療聯(lián)合治療。觀察和對比2組患者的臨床療效與安全性。結(jié)果 試驗組患者的治療有效率（60.32%）顯著高于常規(guī)組（33.33%），且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；試驗組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況明顯低于常規(guī)組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；試驗組的平均存活時間（0.42±0.23）年顯著高于常規(guī)組的（0.20±0.12）年，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 拯陽理勞湯加減與貝伐珠單抗化療聯(lián)合治療胃癌晚期的臨床療效較好，用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率較低，治療有效率較高，平均存活時間較長，值得在臨床上推廣。

拯陽理勞湯；貝伐珠單抗；胃癌晚期；不良反應(yīng)

胃癌的早期臨床癥狀容易被忽視，臨床診斷時大多數(shù)分期較晚。晚期胃癌已失去手術(shù)根治的機會，臨床上現(xiàn)在多采取化學(xué)治療 (化療)為主的綜合治療，但是尚無標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，療效不夠理想。為提高晚期胃癌治療的療效，醫(yī)院近年來開展了一些臨床試驗，開始探索性地應(yīng)用拯陽理勞湯加減與貝伐珠單抗化療聯(lián)合治療晚期胃癌，以期提高療效，延長生存期[1]。由于拯陽理勞湯加減與貝伐珠單抗化療聯(lián)合治療晚期胃或胃食管結(jié)合部癌的Ⅱ期，開放、隨機對照臨床試驗(To GA)試驗取得成功，2010年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南將拯陽理勞湯加減與貝伐珠單抗化療聯(lián)合治療納入人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)陽性的晚期胃癌患者的治療，目前貝伐珠單抗聯(lián)合化療成為新的有效治療手段；但是，對于HER-2陰性或HER-2狀態(tài)不明的患者，目前還缺乏療效肯定的靶向治療藥物，應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合化療的研究目前尚處于Ⅱ期臨床試驗階段[2]。貝伐珠單抗 (bevacizumab，avastin，阿瓦斯汀)是血管內(nèi)皮生長因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)的重組人源化單克隆IgG 1抗體，它主要通過阻止、減弱VEGF與血管內(nèi)皮表面受體的結(jié)合，抑制腫瘤血管內(nèi)皮細胞進行有絲分裂，從而抑制腫瘤血管生成，破壞部分現(xiàn)存血管，以致腫瘤組織血氧供給不足，同時促使化療藥物更易到達腫瘤組織內(nèi)部或細胞間，最終抑制腫瘤的生長，發(fā)揮抗腫瘤的作用[3]。本研究選擇2015年12月—2016年12月在我科接受治療的126例晚期胃癌患者作為研究對象，對拯陽理勞湯加減與貝伐珠單抗化療聯(lián)合治療胃癌晚期的效果觀察進行分析和探討，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年12月—2016年12月在我科接受治療的126例晚期胃癌患者作為研究對象，隨機分成試驗組和常規(guī)組，每組各63例。其中試驗組63例患者中，男31例，女32例；年齡30～70歲，平均年齡為（61.56±2.62） 歲；病程0.9～2年，平均病程為 （1.02±0.45）年。常規(guī)組63例患者中，男32例，女31例；年齡32～69歲，平均年齡為 （60.61±2.59） 歲，病程0.7～2年，平均病程為（1.13±0.38）年。本研究在2組患者完全知情并同意的前提下進行。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1） 符合晚期胃癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2） 患者年齡介于30～70歲； （3） 患者沒有心、肝、腎臟等重要臟器的合并癥。2組患者的年齡、性別等基本資料比較差異不大，具有可比性，P＞0.05。

1.3 治療方法

1.3.1 常規(guī)組 單純應(yīng)用貝伐珠單抗化療，貝伐珠單抗(瑞士羅氏公司)的用藥劑量為7.5 mg/kg，第1天靜脈給藥，每21天為1個周期。首次應(yīng)用貝伐珠單抗是在化療藥物應(yīng)用后 (＞90 min)，觀察有無輸液不良反應(yīng)，之后每次應(yīng)用于化療前。每2個周期進行1次療效評價，疾病得到控制的患者繼續(xù)應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合化療的治療至疾病進展，或患者不能耐受，或拒絕繼續(xù)治療，或死亡[4]。

1.3.2 試驗組 應(yīng)用拯陽理勞湯加減與貝伐珠單抗化療聯(lián)合治療，貝伐珠單抗化療與常規(guī)組相同，拯陽理勞湯的配方如下：黃芪6 g，人參 (或黨參)6 g，肉桂2 g，白術(shù)3 g，當(dāng)歸4.5 g，甘草1.5 g，陳皮3 g，北五味1.5 g(藥量宜適當(dāng)加重)。原書載其治“勞傷氣耗，倦怠懶言，表熱自汗，心煩，遍身作痛”之證。據(jù)理推斷還應(yīng)兼見畏寒肢涼，食少便溏，腸鳴腹痛，面色萎黃，舌淡苔白，脈虛軟無力等脾氣虛弱之證[5]。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 按照實體瘤的療效 (response evaluation criteriain solid tumors，RECIST)統(tǒng)一評價標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解 (complete remission，CR)：全部病灶消失，至少維持4周；部分緩解 (partial remission，PR)：腫瘤縮小至少30%，至少維持4周；穩(wěn)定 (stable disease，SD)：介于PR和PD之間；疾病進展 (progession disease，PD)：病灶增加超過20%，或出現(xiàn)新病灶?？傆行蕿镃R+PR，疾病控制為CR+PR+SD。無進展生存時間 (progression free survival，PFS)指從患者應(yīng)用貝伐珠單抗開始至病情進展；總生存期 (overall survival，OS)指從應(yīng)用拯陽理勞湯加減與貝伐珠單抗化療聯(lián)合治療開始至末次隨訪時間或患者死亡[6]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件，統(tǒng)計分析2組胃癌晚期患者的治療有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率以及平均存活時間等各項指標(biāo)，組間差異以t檢驗或χ2檢驗來表示，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療有效率的對比 與常規(guī)組相比，試驗組患者的治療有效率（60.32%） 顯著高于常規(guī)組（33.33%），且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），具體詳見表1。

表12 組患者治療有效率的對比 [例(%)]

2.2 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的對比 試驗組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況明顯低于常規(guī)組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制與肝損害，（1）試驗組63例患者中，骨髓抑制23例，其中Ⅰ度11例，Ⅱ度12例；肝損害12例，均為Ⅰ度，表現(xiàn)為谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)保肝降酶對癥治療后恢復(fù)正常；胃腸道反應(yīng)2例，Ⅰ~Ⅱ度，癥狀為惡心、嘔吐；高血壓1例，為首次應(yīng)用貝伐珠單抗后發(fā)生高血壓1級，停藥后1周血壓自行恢復(fù)正常，之后未再發(fā)生。無出血、血栓及消化道穿孔、心力衰竭等較重不良事件。未發(fā)生治療用藥相關(guān)性臨床死亡事件。（2）常規(guī)組63例患者中，骨髓抑制32例，其中Ⅰ度20例，Ⅱ度12例；肝損害29例，均為Ⅰ度，表現(xiàn)為谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)保肝降酶對癥治療后恢復(fù)正常；胃腸道反應(yīng)12例，Ⅰ~Ⅱ度，癥狀為惡心、嘔吐；高血壓6例，為首次應(yīng)用貝伐珠單抗后發(fā)生高血壓1級，停藥后1周血壓自行恢復(fù)正常，之后未再發(fā)生。無出血、血栓及消化道穿孔、心力衰竭等較重不良事件。未發(fā)生治療用藥相關(guān)性臨床死亡事件。

2.3 2組患者平均存活時間的對比 試驗組的平均存活時間 （0.42±0.23） 年顯著高于常規(guī)組 （0.20±0.12） 年，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），具體詳見表2。

表2 2組患者平均存活時間的對比 （±s，年）

表2 2組患者平均存活時間的對比 （±s，年）

注：與常規(guī)組相比，P＜0.05

組別 例數(shù) 平均存活時間試驗組 63 0.42±0.23常規(guī)組 63 0.20±0.12

3 討論

胃癌是全球常見的惡性腫瘤疾病，在亞洲發(fā)病率較高。在我國，臨床收治的胃癌患者70%以上為晚期，每年有60余萬的患者因胃癌死亡，居癌癥死因的第2位，因而提高晚期胃癌的治療效果迫在眉睫[7]。

胃癌是一種實體性腫瘤，其生長和轉(zhuǎn)移需要血管提供豐富的血液和營養(yǎng)，故血管生成對于實體瘤的生長和轉(zhuǎn)移非常重要，而腫瘤細胞本身能分泌VEGF來誘導(dǎo)血管生成，VEGF在腫瘤的發(fā)展過程中全程表達，在胃部腫瘤組織中呈高度表達，它能與腫瘤血管內(nèi)皮細胞表面受體結(jié)合，在調(diào)節(jié)正常和異常的血管生成中起著關(guān)鍵的作用[8]。VEGF在血漿、組織中的水平可能與胃癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后有一定的相關(guān)性。陽性的晚期胃癌應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合化療療效肯定，但是HER-2陽性的患者比例僅約為20%；對于大部分HER-2陰性或狀態(tài)不能明確的患者，已經(jīng)探索性地應(yīng)用貝伐珠單抗治療，貝伐珠單抗主要通過抑制VEGF與血管內(nèi)皮表面受體的結(jié)合，發(fā)揮抗腫瘤的作用[9]。貝伐珠單抗與化療聯(lián)合治療胃癌的Ⅱ期試驗肯定了其療效與安全性，在胃癌方面的Ⅱ期臨床試驗正在進行，多中心、隨機、雙盲、對照試驗得出的初步結(jié)論是：除亞裔之外的患者能夠從貝伐珠單抗聯(lián)合化療的治療中獲益，亞裔患者的療效則仍有待進一步分析。目前，臨床上正在致力于拯陽理勞湯加減與貝伐珠單抗化療聯(lián)合治療胃癌晚期的研究，拯陽理勞湯方中黃蔑、人參、甘草、肉桂乃補氣溫陽之保元湯，主治虛損勞怯，元氣不足之證。朱良春教授稱保元湯重在補腎、胃、肺二氣，謂：“二氣得到補養(yǎng)強壯，機體的活動機能自然得以增強，也就是達到所謂‘真元壯’”。研究表明拯陽理勞湯的藥味，當(dāng)為方中不可挪易之品。而黨參、白術(shù)、甘草(獲荃)是益氣健脾之四君子湯，陳皮理氣和胃，行諸補藥之滯，諸藥已共具溫脾益氣，補中助陽之力，再摻“收肺保腎”之五味子于其間，而肉桂功能“益火消陰，救元陽祛冷”，其方更為周到。其他加減法，原書極為詳盡，茲不贅述[10]。

本試驗結(jié)果顯示，試驗組患者的治療有效率（60.32%）顯著高于常規(guī)組（33.33%），且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；試驗組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況明顯低于常規(guī)組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；試驗組的平均存活時間（0.42±0.23） 年顯著高于常規(guī)組（0.20±0.12） 年，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05）。

綜上所述，拯陽理勞湯加減與貝伐珠單抗化療聯(lián)合治療胃癌晚期的臨床療效較好，用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率較低，治療見效率較高，平均存活時間較長，值得在臨床上推廣。

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Zhengyang Lilao Decoction and Bevacizumab Combined with Chemotherapy in the Treatment of Advanced Gastric Cancer for 63 Cases

XUE Junli,JIA Wenkui

(Oncology Department,Shanxi Hospital of Combined Traditional Chinese and Western Medicine,Shanxi Province 030013,China)

Objective To observe the curative effect of modified Zhengyang L ilao decoction and bevacizumab combined with chemotherapy in the treatment of advanced gastric cancer.Methods From December 2015 to December 2016 in our hospital,126 cases of advanced gastric cancer patients were selected as the research objects and randomly divided into experimental group and routine group,with 63 cases in each group.The routine group used bevacizumab chemotherapy treatment.The experimental group

modified Zhengyang Lilao decoction and bevacizumab combined with chemotherapy.The clinical efficacy and safety of two groups of patients were observed and compared.Results The effective rate in the experimental group was 60.32%which was significantly higher than 33.33%of routine group,and the difference had statistical significance (P＜0.05).The adverse reactions incidence of the experimental group was significantly lower than that of routine group,and the difference had statistical significance(P＜ 0.05).Compared with the routine group,the mean survival time in the experimental group was (0.42±0.23)year which was significantly higher than (0.20±0.12) year of the routine group,and the difference had statistical significance (P＜0.05).Conclusion Modified Zhengyang Lilao decoction and bevacizumab combined with chemotherapy in the treatment of advanced gastric cancer has good clinical curative effect,low incidence of adverse drug reactions during the medication,higher curative effect and longer average survival time,and it is worth to be popularized in clinical medicine.

Zhengyang Lilao decoction;bevacizumab;advanced gastric cancer;adverse reaction

10.3969/j.issn.1672-2779.2017.24.045

1672-2779（2017）-24-0102-03

李海燕 本文校對：翟麗娟

2017-08-22）