楊雪婷，鄭鵬程，曹 瑋

(云南省第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，云南 昆明 650032)

替加環(huán)素超說明書藥物利用評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的建立與應(yīng)用Δ

楊雪婷*，鄭鵬程，曹 瑋#

(云南省第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，云南 昆明 650032)

目的：建立替加環(huán)素超說明書的藥物利用評價(jià)(drug use evaluation，DUE)標(biāo)準(zhǔn)，為臨床合理用藥提供依據(jù)。方法：替加環(huán)素超說明書DUE標(biāo)準(zhǔn)包括管理指標(biāo)、用藥指征、用藥過程和用藥結(jié)果4個(gè)部分，其中用藥指征包括超適應(yīng)證(占主導(dǎo))、超劑量、超適應(yīng)人群和超療程用藥?；仡櫺苑治?6例超說明書應(yīng)用替加環(huán)素患者的臨床資料，對超說明書用藥情況及DUE監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行綜合性評價(jià)。結(jié)果：我院替加環(huán)素超說明書用藥率為69.57%(96/138)；替加環(huán)素超說明書DUE標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)結(jié)果顯示，對四環(huán)素類抗菌藥物無過敏、每日至少測量體溫2次的符合標(biāo)準(zhǔn)率均為100%，符合標(biāo)準(zhǔn)率較低的為降鈣素原監(jiān)測、肝功能監(jiān)測及藥品不良反應(yīng)監(jiān)測等。結(jié)論：我院替加環(huán)素超說明書用藥情況常見，且存在一定問題，應(yīng)不斷完善醫(yī)院替加環(huán)素超說明書合理用藥質(zhì)量保證體系，保證臨床用藥安全。。

替加環(huán)素； 超說明書； 藥物利用評價(jià)； 回顧性分析

*主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：374095634@qq.com

#通信作者：副主任藥師，碩士。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。E-mail：591769489@qq.com

超說明書用藥內(nèi)容包括超適應(yīng)證、超劑量、超療程、超適應(yīng)人群及改變說明書中規(guī)定的用藥途徑與用藥間隔時(shí)間等。替加環(huán)素為新型甘氨酰環(huán)類抗菌藥物，被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療腹腔感染、皮膚軟組織感染和社區(qū)獲得性感染等，在我國臨床的應(yīng)用也較廣泛。近年來，隨著我國耐多藥菌株的逐漸增多，替加環(huán)素超說明書用藥情況逐漸普遍?，F(xiàn)通過應(yīng)用藥物利用評價(jià)(drug use evaluation，DUE)法建立替加環(huán)素超說明書用藥標(biāo)準(zhǔn)并加以實(shí)證研究，探討云南省第一人民醫(yī)院(以下簡稱“我院”)替加環(huán)素超說明書用藥現(xiàn)狀，以期為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

2014—2016年我院醫(yī)院電子處方系統(tǒng)中涉及替加環(huán)素的處方共138張。替加環(huán)素的標(biāo)準(zhǔn)給藥方案為100 mg負(fù)荷劑量，12 h后給予50 mg，每12 h給藥1次，不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的為超說明書用藥。其中，替加環(huán)素超說明書用藥處方96張(占69.57%)，涉及96例患者，男性66例，女性30例；年齡17～88歲，平均(58.38±18.83)歲；平均住院時(shí)間(39.68±28.77) d；平均用藥時(shí)間(9.60±5.63) d；既往有抗菌藥物過敏史12例；涉及15個(gè)臨床科室，如重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(intensive care unit intensive care unit，ICU)15例，呼吸科15例，神經(jīng)外科14例，神經(jīng)內(nèi)科14例，急診ICU 11例。

1.2 方法

回顧性分析我院替加環(huán)素超說明書用藥情況。依據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的替加環(huán)素最新版藥品說明書(2015年)、文獻(xiàn)研究及國內(nèi)外相關(guān)指南等，并檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMbase和Cochrane等數(shù)據(jù)庫，收集替加環(huán)素超說明書用藥的相關(guān)文獻(xiàn)并進(jìn)行分類及評估。從替加環(huán)素的使用指征、使用方法和使用結(jié)果3個(gè)方面進(jìn)行綜合評價(jià)。其中，替加環(huán)素超說明書使用指征包括超適應(yīng)證、超劑量、超適應(yīng)人群及超療程等。依據(jù)《抗菌藥物超說明書用法專家共識》(以下簡稱“共識”)推薦的證據(jù)等級進(jìn)行分級：A級，國外說明書已載入或國內(nèi)外權(quán)威指南作為A級推薦；B級，共識制定認(rèn)可的指南中作為B級推薦或有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持、發(fā)表在權(quán)威學(xué)術(shù)期刊上的研究結(jié)果；C級，學(xué)術(shù)刊物發(fā)表的有一定科學(xué)根據(jù)的研究結(jié)果。共識中未對個(gè)案及專家個(gè)人意見進(jìn)行分級。綜合上述內(nèi)容，結(jié)合我院實(shí)際情況并由我院抗感染專家小組成員審核通過后，制訂替加環(huán)素超說明書DUE標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)置具體評價(jià)項(xiàng)目相應(yīng)的預(yù)期目標(biāo)值，見表1。

表1 替加環(huán)素超說明書DUE標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 DUE criteria of off-label drug use of tigecycline

2 結(jié)果

2.1 我院替加環(huán)素超說明書用藥一般情況

96例超說明書應(yīng)用替加環(huán)素的患者中，91例為超適應(yīng)證用藥，4例為超適應(yīng)證+超劑量用藥，1例為超適應(yīng)證+超劑量+超適應(yīng)人群用藥；無推薦證據(jù)等級7例，包括6例超適應(yīng)證用藥，1例超適應(yīng)證+超適應(yīng)人群用藥。

2.2 我院替加環(huán)素超說明書DUE監(jiān)測結(jié)果

我院96例替加環(huán)素超說明書DUE監(jiān)測結(jié)果顯示，對四環(huán)素類抗菌藥物無過敏、每日至少測量體溫2次的符合標(biāo)準(zhǔn)率均為100%；符合標(biāo)準(zhǔn)率較低的分別為PCT監(jiān)測、肝功能監(jiān)測及藥品不良反應(yīng)監(jiān)測等方面，見表2。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測符合標(biāo)準(zhǔn)的38例患者中，發(fā)生藥品不良反應(yīng)11例，其中血小板計(jì)數(shù)降低3例，腹瀉2例，凝血功能異常1例，氨基轉(zhuǎn)移酶升高1例，嘔吐1例，低鈉血癥1例，傷口愈合欠佳1例，偽膜性腸炎1例。

3 討論

3.1 我院替加環(huán)素的管理情況

為進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理，減少細(xì)菌耐藥，國家衛(wèi)生計(jì)生委辦公廳發(fā)布通知，要求強(qiáng)化碳青霉烯類抗菌藥物及替加環(huán)素等特殊使用級抗菌藥物的管理。我院對替加環(huán)素的使用進(jìn)行相應(yīng)管理：(1)必須經(jīng)具有高級技術(shù)職稱并取得特殊使用級抗菌藥物處方權(quán)的醫(yī)師開具使用申請單及醫(yī)囑，并經(jīng)我院抗感染小組指定的專業(yè)技術(shù)人員同意后方可使用。(2)緊急情況下未經(jīng)會(huì)診同意或確需越處方權(quán)限使用的，處方量不得超過1 d用量，并做好相關(guān)病例記錄。由表1可見，我院僅65例患者處方符合會(huì)診及醫(yī)師處方權(quán)限要求，表明我院替加環(huán)素的處方權(quán)限執(zhí)行方面存在問題，主要表現(xiàn)在非高級技術(shù)職稱醫(yī)師開具替加環(huán)素申請單及自購替加環(huán)素未按特殊級抗菌藥物使用流程應(yīng)用，故建議醫(yī)院加強(qiáng)替加環(huán)素申請單權(quán)限管理，可與相應(yīng)的獎(jiǎng)懲制度掛鉤；加強(qiáng)自購替加環(huán)素管理，將其納入規(guī)定程序。

表2 我院替加環(huán)素超說明書用藥的DUE監(jiān)測結(jié)果Tab 2 Monitoring results of DUE of off-label drug use of tigecycline

注：32例患者病歷中未記錄替加環(huán)素滴注時(shí)間，無法判斷結(jié)果

Note: due to there was no data of drip time of tigecycline in 32 medical records, the results couldn’t be judged

3.2 替加環(huán)素超說明書用藥的使用指征

3.2.1 超適應(yīng)證：我院替加環(huán)素超說明書用藥處方96張，占69.57%，與相關(guān)文獻(xiàn)>70%的結(jié)果相似[1]。我院替加環(huán)素多用于醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的治療，為優(yōu)化治療，采用措施包括：(1)需區(qū)分致病菌與定植菌，避免過度治療定植多重耐藥菌而增加替加環(huán)素的用量；(2)長期住院反復(fù)感染醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的高齡患者，在感染中毒癥狀不重的情況下，可采用吸痰、適時(shí)拔管、穩(wěn)定循環(huán)系統(tǒng)及營養(yǎng)支持等綜合措施輔助治療，從而減少替加環(huán)素的使用。雖然近年來有隊(duì)列研究、病例對照研究或時(shí)間序列研究等[2-4]肯定了替加環(huán)素治療尿路感染、骨關(guān)節(jié)感染及粒細(xì)胞缺乏癥合并感染的效果，但目前關(guān)于替加環(huán)素治療上述疾病的臨床研究較少，且缺乏相關(guān)指南推薦。我院存在替加環(huán)素超說明書治療上述疾病的情況。例如，某患者，診斷為尿路感染，尿液培養(yǎng)結(jié)果：多耐藥的肺炎克雷伯菌；藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果顯示：對復(fù)方磺胺甲唑、替加環(huán)素及阿米卡星敏感，但醫(yī)師僅選用替加環(huán)素治療。某患者，診斷為再生障礙性貧血伴粒細(xì)胞缺乏癥發(fā)熱，曾因化療繼發(fā)感染應(yīng)用替加環(huán)素治療后好轉(zhuǎn)，此次入院臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)性給予替加環(huán)素。以上案例均存在選用替加環(huán)素起點(diǎn)較高的情況。因此，建議臨床加強(qiáng)用藥管理，在標(biāo)準(zhǔn)中未推薦的替加環(huán)素超適應(yīng)證且存在對其他抗菌藥物敏感的情況下，盡量使用目前醫(yī)院目錄上的藥物，減少替加環(huán)素的超說明書用藥。我院還存在顱內(nèi)感染患者應(yīng)用替加環(huán)素的情況。雖然曾有其他類抗菌藥物聯(lián)合替加環(huán)素治療顱內(nèi)感染的報(bào)道[5]，但該藥在腦脊液中的濃度很低，治療顱內(nèi)感染的效果不能確定[6]，故不推薦應(yīng)用。

3．2.2 超劑量：研究結(jié)果顯示，對于耐碳青霉烯菌株、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶菌株等耐多藥菌株所致感染，需要增加替加環(huán)素的劑量[7]，甚至需要在聯(lián)合應(yīng)用其他抗菌藥物的同時(shí)增加替加環(huán)素的劑量[8]。相關(guān)指南和文獻(xiàn)也提出，高劑量替加環(huán)素治療耐多藥菌感染的臨床效果較好。本調(diào)查中，我院替加環(huán)素超劑量使用僅5例，且均為危重癥患者?？赡茉?yàn)椋?1)我國有關(guān)超說明書用藥的法規(guī)尚不完善，替加環(huán)素超使用劑量應(yīng)用，醫(yī)師承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)相對更大；(2)我院對替加環(huán)素高劑量的治療效果及不良反應(yīng)經(jīng)驗(yàn)不足；(3)聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物在某些情況下彌補(bǔ)了劑量不足帶來的欠缺；(4)患者及家屬考慮到替加環(huán)素增加劑量帶來的經(jīng)濟(jì)問題等。

3.2.3 超適應(yīng)人群：妊娠期婦女應(yīng)用替加環(huán)素會(huì)損傷胎兒，故妊娠及哺乳期婦女不推薦使用，目前也無替加環(huán)素用于妊娠及哺乳期婦女的報(bào)道。我院也未見妊娠及哺乳期婦女應(yīng)用替加環(huán)素的處方。替加環(huán)素的說明書中明確指出，不推薦18歲以下人群使用，但臨床仍有18歲以下患者應(yīng)用該藥的報(bào)道。如Hurtado等[9]調(diào)查結(jié)果顯示，18歲以下患者應(yīng)用替加環(huán)素未發(fā)生不良反應(yīng)。但Du等[10]調(diào)查結(jié)果顯示，兒童使應(yīng)用該藥說明書中推薦的劑量后發(fā)生了不良反應(yīng)，停藥后癥狀緩解。故18歲以下患者能否應(yīng)用替加環(huán)素治療仍需大樣本、多中心研究驗(yàn)證。本調(diào)查中，我院1例14歲患兒因感染禽流感A/H5N1病毒，隨后發(fā)生呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎并繼發(fā)鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染，給予替加環(huán)素成人標(biāo)準(zhǔn)劑量，但患兒病情較重，藥物治療無效而死亡。因該患兒為特殊類型，故未能對兒童應(yīng)用替加環(huán)素提供有價(jià)值的信息。

3.2.4 超療程：《共識》中指出，替加環(huán)素治療糖尿病足時(shí)的療程可延長至28 d，伴有骨髓炎時(shí)可延長至42 d(B級)[11]。本調(diào)查中，我院1例糖尿病足截肢患者，術(shù)后出現(xiàn)壞疽，分泌物先后培養(yǎng)出產(chǎn)氣莢膜梭菌、糞腸球菌、鮑曼不動(dòng)桿菌及腸桿菌科細(xì)菌等，應(yīng)用替加環(huán)素治療12 d感染高峰控制后，改為其他抗菌藥物治療，并未按《共識》推薦的療程使用。替加環(huán)素的說明書推薦療程為≤14 d。本調(diào)查中，我院7例醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎混合感染患者應(yīng)用替加環(huán)素的療程>14 d，最長達(dá)35 d(平均療程21.5 d)。分析原因?yàn)?，患者病情重，基礎(chǔ)疾病多，合并耐多藥菌感染，使用替加環(huán)素前已應(yīng)用多種抗菌藥物等，故替加環(huán)素使用療程較長。因此，建議根據(jù)患者感染嚴(yán)重程度及部位、臨床和細(xì)菌學(xué)檢查進(jìn)展等因素綜合確定該藥療程。

3.3 替加環(huán)素超說明書用藥過程分析

輕中度肝功能異常患者無需調(diào)整替加環(huán)素的劑量，重度肝損傷者可減量應(yīng)用。目前，已有關(guān)于替加環(huán)素導(dǎo)致肝功能異常和肝衰竭的報(bào)道[12]。由表2可見，我院患者應(yīng)用替加環(huán)素后的肝功能監(jiān)測率不高，應(yīng)加強(qiáng)對肝功能監(jiān)測工作的重視。調(diào)查結(jié)果顯示，PCT監(jiān)測可減少替加環(huán)素的療程和用量[13]。但我院使用前和應(yīng)用后符合PCT監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)的患者僅51例(占53.12%)，可能與我院某些科室對PCT認(rèn)識不足有關(guān)。研究結(jié)果顯示，單一使用替加環(huán)素會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌對替加環(huán)素的敏感性降低甚至出現(xiàn)耐藥菌，替加環(huán)素聯(lián)合用藥的效果優(yōu)于單一用藥[14]。本調(diào)查中，我院52例醫(yī)院獲得性肺炎或合并醫(yī)院獲得性肺炎的患者給予替加環(huán)素聯(lián)合其他抗菌藥物治療，與上述調(diào)查相似，說明我院替加環(huán)素聯(lián)合用藥情況較普遍，可能與病情嚴(yán)重及為耐多藥菌等因素有關(guān)。本調(diào)查發(fā)現(xiàn)1例華法林與替加環(huán)素發(fā)生相互作用導(dǎo)致凝血功能異常的病例，為84歲男性患者，因雙下肢靜脈血栓，院外使用華法林治療，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)一直控制在正常范圍內(nèi)。本次因“發(fā)熱”入院，骨髓培養(yǎng)為糞腸球菌，醫(yī)師根據(jù)患者基礎(chǔ)疾病、腎功能及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果等綜合評估后給予替加環(huán)素治療。聯(lián)合應(yīng)用替加環(huán)素治療7 d后，INR為3.16，部分凝血活酶時(shí)間64.8 s，凝血酶原時(shí)間30.8 s。對患者病情及檢查結(jié)果進(jìn)行分析，考慮凝血功能異常與替加環(huán)素的應(yīng)用有關(guān)，故停用替加環(huán)素， 后患者INR逐漸恢復(fù)至正常范圍。

3.4 替加環(huán)素超說明書用藥結(jié)果分析

由表2可見，57例超說明書使用替加環(huán)素的患者臨床癥狀得到了改善，體溫恢復(fù)正常。表明超說明書用藥的效果較好，但這是否與患者感染嚴(yán)重程度、年齡、基礎(chǔ)疾病、耐多藥菌毒性及治療方案等因素有關(guān)，尚需臨床進(jìn)一步研究。

綜上所述，DUE是針對藥物安全性和有效性的系統(tǒng)評價(jià)方法，可為患者提供更好的醫(yī)務(wù)服務(wù)[15]。替加環(huán)素超說明書用藥在臨床較為普遍，建立DUE標(biāo)準(zhǔn)，通過循證證據(jù)級別分層優(yōu)化使用分析，為臨床醫(yī)師合理用藥及臨床藥師進(jìn)行替加環(huán)素超說明書專項(xiàng)點(diǎn)評提供了有力依據(jù)。我院替加環(huán)素超說明書用藥情況雖有一定改善，但仍存在問題和不足，應(yīng)通過藥物利用評價(jià)→干預(yù)→再評價(jià)→再干預(yù)過程，完善醫(yī)院替加環(huán)素超說明書合理用藥質(zhì)量保證體系，保證臨床用藥安全。

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EstablishmentandApplicationofDrugUseEvaluationCriteriaofOff-labelDrugUseofTigecyclineΔ

YANG Xueting, ZHENG Pengcheng, CAO Wei

(Dept.of Pharmacy, the First People’s Hospital of Yunnan Province, Yunnan Kunming 650032, China)

OBJECTIVE: To establish the drug use evaluation(DUE) criteria of off-label drug use of tigecycline, so as to provide basis for the rational drug use in clinic. METHODS: The DUE criteria of off-label drug use of tigecycline were respectively management indicators, medication indication, medication duration and medication results, among which the medication indication included off-indications(leading role), off-dosage, off-population and off-course of treatment. Retrospective analysis was conducted on clinical data of 96 cases of off-label drug use of tigecycline, and comprehensive evaluation was conducted on monitoring results of status of off-label drug use and DUE of off-label drug use of tigecycline. RESULTS: The off-label drug use rate of tigecycline was 69.57%(96/138). The DUE criteria of off-label drug use of tigecycline showed that qualified rate toward no allergy to tetracycline antibiotics and taking temperature at least twice a day was 100%; yet monitoring of PCT, liver function and adverse drug reactions had lower qualified rate. CONCLUSIONS: The phenomenon of off-label drug use of tigecycline is common in our hospital, and has some problems. It is necessary to constantly improve the quality assurance system of rational off-label drug use of tigecycline, so as to ensure safe medication in clinic.

Tigecycline; Off-lable; DUE; Retrospective analysis

R969.3

A

1672-2124(2017)11-1555-04

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.11.038

云南省衛(wèi)生計(jì)生委衛(wèi)生計(jì)生政策研究課題(No.2015YNP06)；云南省教育廳科學(xué)研究基金項(xiàng)目(No.2016ZDX022)

2017-07-26)