馬 靜，孫紹偉，魏傳梅，竇 冕，于鵬飛

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東 濱州 256603)

兩種他克莫司初始治療方案治療特發(fā)性膜性腎病的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價Δ

馬 靜*，孫紹偉，魏傳梅#，竇 冕，于鵬飛

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東 濱州 256603)

目的：評價兩種他克莫司初始治療方案治療特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)的經(jīng)濟(jì)性，以期用最低成本獲得最佳的治療效果。方法：采用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價方法并引入決策樹模型，選取2014年11月—2016年6月濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院診斷為IMN的患者125例，根據(jù)他克莫司給藥前是否進(jìn)行其代謝相關(guān)基因(CYP3A5*3)檢測分為他克莫司常規(guī)給藥組(68例)和他克莫司給藥前基因檢測組(57例)，對兩組治療方案進(jìn)行成本-效果分析；以多屬性效用理論(multi-attribute utility theory，MAUT)分析有效率、治療費(fèi)用、劑量調(diào)整時間(d)及不良反應(yīng)等因素對治療方案選擇的影響。結(jié)果：兩組治療方案有效率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；他克莫司給藥前基因檢測組治療方案的成本-效果比低于他克莫司常規(guī)給藥組治療方案；MAUT分析結(jié)果顯示，他克莫司給藥前基因檢測組治療方案得分高于他克莫司常規(guī)給藥組治療方案。結(jié)論：成本-效果分析和MAUT分析結(jié)果均顯示，在IMN的初始治療方面，他克莫司給藥前進(jìn)行基因檢測的方案優(yōu)于他克莫司常規(guī)給藥方案。

他克莫司； 特發(fā)性膜性腎??； 基因檢測； CYP3A5*3； 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)

*藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：694320511@qq.com

#通信作者：副主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：18606490062@163.com

他克莫司為新型免疫抑制劑，具有強(qiáng)大的免疫抑制作用，在腎小球疾病中的應(yīng)用越來越廣泛，目前已有隨機(jī)對照研究證明其可有效治療特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)[1-3]。但其價格昂貴，且生物利用度有顯著的個體差異，治療窗狹窄，初始給藥劑量難以控制。文獻(xiàn)報道，可依據(jù)患者基因型來判斷他克莫司初始給藥劑量[1]。在他克莫司生物轉(zhuǎn)化中起重要作用的基因型為CYP3A，CYP3A有CYP3A4和CYP3A5 2個主要的亞型，CYP3A4對他克莫司濃度的影響來自其與CYP3A5的連鎖不平衡，其單獨(dú)對他克莫司濃度無影響，起作用的主要是CYP3A5[4-5]。即在他克莫司生物轉(zhuǎn)化中CYP3A5比CYP3A4的作用更大，其中CYP3A5*3是決定CYP3A5表達(dá)水平的最主要因素。因此，本研究采用經(jīng)濟(jì)學(xué)原理，將CYP3A5*3作為基因檢測位點(diǎn)，并引入決策樹模型，以他克莫司初始治療效果和成本來構(gòu)建決策樹，對他克莫司給藥前進(jìn)行基因檢測方案與他克莫司常規(guī)給藥方案治療IMN進(jìn)行成本-效果分析，以多屬性效用理論(multi-attribute utility theory，MAUT)對成本-效果以外的因素加以綜合評價，以期尋找最佳的治療方案。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料來源于2014年11月—2016年6月濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院(以下簡稱“我院”)診斷為IMN的患者125例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床提示存在腎損傷，經(jīng)病理確診為IMN。入選標(biāo)準(zhǔn)為：經(jīng)病理診斷(光鏡+免疫組化)為IMN，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征；年齡、性別及種族不限；血肌酐<132 μmol/L；應(yīng)用他克莫司前的1個月內(nèi)未應(yīng)用CYP3A酶誘導(dǎo)劑或抑制劑(如大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物、利福平、地爾硫及抗真菌藥等)；診斷明確后采用他克莫司治療方案。潛在的受試者如符合以下任何一項，將從本研究中排除：各種繼發(fā)性膜性腎病者；應(yīng)用他克莫司的前1個月內(nèi)接受過除他克莫司外的細(xì)胞毒性藥物或免疫抑制劑治療者；合并嚴(yán)重并發(fā)癥如腎衰竭、重癥感染及人類免疫缺陷病毒、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎陽性者等；育齡女性妊娠試驗陽性或拒絕避孕者；對大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物過敏者。根據(jù)他克莫司給藥前是否進(jìn)行他克莫司代謝相關(guān)基因(CYP3A5*3)檢測分為兩組。他克莫司常規(guī)給藥組68例患者中，男性35例，女性33例；平均年齡(37.87±15.13)歲；平均體質(zhì)量(75.73±12.98) kg；病理分期：Ⅰ期31例，Ⅰ—Ⅱ期8例，Ⅱ期25例，Ⅱ—Ⅲ期2例，Ⅲ期2例。他克莫司給藥前基因檢測組57例患者中，男性25例，女性32例；平均年齡(38.06±12.34)歲；平均體質(zhì)量(74.16±13.56) kg；病理分期：Ⅰ期30例，Ⅰ—Ⅱ期7例，Ⅱ期19例，Ⅱ—Ⅲ期0例，Ⅲ期1例。兩組患者基線資料的均衡性較高，具有可比性。本研究經(jīng)濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會許可，患者及患者家屬均知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方案：患者經(jīng)皮腎穿刺活檢證實為IMN，給予糖皮質(zhì)激素(醋酸潑尼松片，規(guī)格：5 mg×100片/瓶)與他克莫司(他克莫司膠囊，規(guī)格：0.5 mg×50粒/盒)聯(lián)合治療。潑尼松初始劑量均為1 mg/(kg·d)，早晨7：00—8：00餐后頓服，最大量為60 mg/d、維持8周，后每2周減少5 mg，減至20 mg/d時，每2周減少2.5 mg，以最小有效劑量10 mg/d維持治療。他克莫司常規(guī)給藥組患者他克莫司的初始給藥劑量為0.05 mg/(kg·d)，后期根據(jù)血藥濃度進(jìn)行調(diào)整。已知CYP3A5*1/*1型患者中他克莫司的代謝速率為CYP3A5*3/*3型患者的2倍，而CYP3A5*1/*3型患者中他克莫司的代謝速率為CYP3A5*3/*3型患者的1.69倍，因此，他克莫司給藥前基因檢測組患者他克莫司的初始給藥劑量按照CYP3A5*3的基因型分為0.061 mg/(kg·d)(CYP3A5*1/*1)、0.051 mg/(kg·d)(CYP3A5*1/*3)、0.031 mg/(kg·d)(CYP3A5*3/*3)[6]，后期根據(jù)血藥濃度進(jìn)行調(diào)整。兩組患者其他用藥均為輔助用藥。

1.2.2 指標(biāo)檢測及觀察時間：(1)CYP3A5*3的基因型檢測。以乙二胺四乙酸二鈉抗凝管采集患者外周靜脈血1～2 ml，采用熒光染色原位雜交技術(shù)(TL998 A型熒光檢測儀，西安天隆科技有限公司生產(chǎn))進(jìn)行CYP3A5*3基因分型，野生基因為A，突變基因為G，基因型分別為AA、AG、GG。(2)他克莫司全血谷濃度：用酶聯(lián)免疫法(測定儀器為Viva-E型全自動生化分析儀，西門子公司生產(chǎn))測定每日晨起口服前他克莫司濃度。(3)觀察時間為應(yīng)用他克莫司1個月后，血藥濃度檢測時間分別為服藥1、2及3周后。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

以他克莫司目標(biāo)血藥濃度范圍5～10 μg/L為判定依據(jù)，在此范圍內(nèi)為有效，超出此范圍為無效。

1.4 成本-效果分析方法

1.4.1 成本的確定：某一特定的治療方案成本是指所消耗資源的總價值，包括直接成本、間接成本、隱性成本。本研究所有患者的年齡差異較大，家庭經(jīng)濟(jì)條件不同，其陪護(hù)費(fèi)、交通費(fèi)等直接非醫(yī)療成本較難統(tǒng)計，且誤工費(fèi)等間接成本與隱性成本也較難計算，因此以直接成本計算治療成本。直接成本包括藥費(fèi)、檢驗費(fèi)(其中入組患者輔助用藥及檢驗費(fèi)均相等)，本研究只統(tǒng)計應(yīng)用他克莫司及基因檢測所產(chǎn)生的成本。按公式“C總=C初有效×E初有效+C調(diào)有效1×E調(diào)有效1×E初無效+C調(diào)有效2×E調(diào)有效2×E調(diào)無效1×E初無效+C調(diào)有效3×E調(diào)有效3×E調(diào)無效2×E調(diào)無效1×E初無效+C調(diào)無效3×E調(diào)無效3×E調(diào)無效2×E調(diào)無效1×E初無效”計算治療成本[7]。其中C總為總治療成本，C初有效為初始治療成本，C調(diào)有效為調(diào)整給藥劑量后治療有效成本，C調(diào)無效為調(diào)整給藥劑量后治療無效成本。

1.4.2 有效率：本研究中的有效率為累計有效率，即E累有效=E初有效+E初無效×(E調(diào)有效1+E調(diào)無效1×E調(diào)有效2+E調(diào)無效1×E調(diào)無效2×E調(diào)有效3)[8]。其中，E累有效為累計有效率，E初有效為初始給藥劑量有效率，E調(diào)有效為調(diào)整給藥劑量后有效率，E初無效為初始給藥劑量無效率，E調(diào)無效為調(diào)整給藥劑量后無效率。

1.4.3 成本-效果分析：以成本-效果比(C/E)為指標(biāo)，表示取得單位效果所需的成本。在多數(shù)情況下，C/E值越低，表明產(chǎn)生一個效果所需的成本越低，該方案的實施越有意義。

1.4.4 敏感度分析：經(jīng)濟(jì)學(xué)中的變量常較難準(zhǔn)確測出，許多難以控制的因素對分析結(jié)果都可能產(chǎn)生影響，因此，需要通過敏感度分析驗證有關(guān)因素對分析結(jié)果的影響程度。自2016年7月起，我院取消藥品加成，在基因檢測費(fèi)用不變情況下，重新分配治療成本進(jìn)行敏感度分析。

1.5 分析方法

1.5.1 決策樹模型：決策樹模型是根據(jù)概率論的原理，以樹形圖為分析工具，來反映事件與決策隨時間變化而產(chǎn)生各種結(jié)果的動態(tài)模型，其中每條路徑表示可能的結(jié)果與決策事件，并有特定的發(fā)生概率，通過計算，最終優(yōu)選出效益最大、成本最小的決策方法。

1.5.2 MAUT分析：MAUT分析為量化決策分析方法，主要用來評價對最終結(jié)果起作用的各個因素對各種選擇的影響，以確定最佳選擇方案[7]。本研究確定評價因素為有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、治療費(fèi)用、劑量調(diào)整時間(d)，其權(quán)重分別設(shè)為40%、30%、20%、10%。各因素評價值計算，設(shè)Uf為某因素的評價值，fn為某一治療組中某因素的值，Vmax、Vmin分別為兩組治療方案中某因素的最大值、最小值。有效率計算公式，Uf=100(fn-Vmin)/(Vmax-Vmin)；其余因素計算公式，Uf=100(Vmax-fn)/(Vmax-Vmin)。有效率因素中，設(shè)Vmax=100%，Vmin=0，以決策樹分析中累計有效率進(jìn)行計算；治療費(fèi)用因素中，以患者實際最小治療費(fèi)用為Vmin，最大治療費(fèi)用為Vmax，以決策樹分析中C總進(jìn)行計算；劑量調(diào)整時間(d)因素中，以患者實際最小劑量調(diào)整時間(d)為Vmin，最大劑量調(diào)整時間(d)為Vmax，本研究以他克莫司平均實際劑量調(diào)整時間(d)進(jìn)行計算。不良反應(yīng)發(fā)生率因素方面，根據(jù)文獻(xiàn)報道，Vmax=67.2%，Vmin=14.8%[9-10]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS Statistics 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料行t檢驗，計數(shù)資料行χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.7 Hardy-Weinberg平衡計算

為說明等位基因的群體代表性，用Hardy-Weinberg遺傳定律，對CYP3A5*3基因型頻率進(jìn)行檢驗。應(yīng)用Hardy-Weinberg遺傳平衡吻合度檢驗方法，把計算得到的基因頻率代入，計算基因型平衡頻率，再乘以總病例數(shù)，得到期望值(expected value，Exp)，將觀察值(observed value，Obs)和期望值進(jìn)行χ2檢驗，若P>0.05，則說明研究對象基因型頻率符合Hardy-Weinberg平衡，具有良好的群體代表性。

2 結(jié)果

2.1 決策樹模型分析結(jié)果

2.1.1 決策樹示意圖：兩組治療方案的決策樹示意圖見圖1。

2.1.2 療效：兩組治療方案療效的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.1.3 治療成本：兩組治療方案的治療成本見表2。

2.1.4 成本-效果分析：兩組治療方案的成本-效果分析見表3。

2.1.5 敏感度分析：兩組治療方案的敏感度分析見表4。

圖1 兩組治療方案的決策樹示意圖Fig 1 Decision tree diagram of two therapeutic regimens

組別E初有效E初無效E調(diào)有效1E調(diào)無效1E調(diào)有效2E調(diào)無效2E調(diào)有效3E調(diào)無效3E累有效他克莫司常規(guī)給藥組(n=68)516484487513286714400600894他克莫司給藥前基因檢測組(n=57)8061948761241000———1000

注：“—”表示無相關(guān)數(shù)據(jù)

Note：“—”means no related data

表2 兩組治療方案的治療成本(元)Tab 2 Comparison of therapy cost between the two therapeutic regimens(yuan)

注：“—”表示無相關(guān)數(shù)據(jù)

Note：“—”means no related data

表3 兩組治療方案的成本-效果分析Tab 3 Cost-effectiveness analyses of two therapeutic regimens

2.2 MAUT分析結(jié)果

本研究中，患者實際最小治療費(fèi)用為1 834.56元(Vmin)，最大治療費(fèi)用為2 862.32元(Vmax)；實際最小劑量調(diào)整時間為7 d(Vmin)，最大劑量調(diào)整時間為28 d(Vmax)，他克莫司常規(guī)給藥組患者實際劑量平均調(diào)整時間為11 d，他克莫司給藥前基因檢測組患者為8 d；他克莫司常規(guī)給藥組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為25.6%，他克莫司給藥前基因檢測組患者為4.3%。根據(jù)上述數(shù)據(jù)進(jìn)行MAUT分析，結(jié)果見表5。治療方案應(yīng)以安全、有效為主要原則，其次為經(jīng)濟(jì)原則，因此，將劑量調(diào)整時間(d)、治療費(fèi)用權(quán)重保持不變進(jìn)行敏感度分析。結(jié)果顯示，有效率和不良反應(yīng)權(quán)重?zé)o論怎么變化，他克莫司給藥前基因檢測組治療方案的MAUT得分均高于他克莫司常規(guī)給藥組。

表4 兩組治療方案的敏感度分析Tab 4 Sensitivity analyses of two therapeutic regimens

表5 兩組治療方案的MAUT分析Tab 5 MAUT analyses of two therapeutic regimens

2.3 Hardy-Weinberg平衡計算結(jié)果

兩組患者基因型分布的Hardy-Weinberg平衡計算見表6。

表6 兩組患者基因型分布的Hardy-Weinberg平衡計算Tab 6 Hardy-Weinberg equilibrium calculation of the genotypic distribution of the groups

3 討論

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)兼顧藥物效果與經(jīng)濟(jì)，即在保證療效的前提下，以最小的經(jīng)濟(jì)成本得到最佳的治療效果。他克莫司為治療IMN的新型免疫制劑[11]，其價格昂貴，生物利用度低，初始給藥劑量存在個體化差異，通過檢測其血藥濃度調(diào)整劑量存在周期長、調(diào)整劑量不明確等缺點(diǎn)[12-13]，且易導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生，影響治療效果，增加患者的心理負(fù)擔(dān)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。他克莫司的代謝與基因分型有關(guān)，藥物相關(guān)代謝基因檢測為精準(zhǔn)化醫(yī)學(xué)新興項目，能為患者制訂個體化用藥方案，提高藥物療效、減少藥品不良反應(yīng)和醫(yī)療費(fèi)用，但基因檢測費(fèi)用較高，患者較難接受。本研究依據(jù)相關(guān)報道[14-15]，選取了與他克莫司代謝相關(guān)性最大的基因位點(diǎn)CYP3A5*3進(jìn)行檢測，比較了他克莫司給藥前基因檢測方案和他克莫司常規(guī)給藥方案的C/E，以期為IMN患者選擇個體化治療方案提供一定的依據(jù)。

后期進(jìn)行基因檢測驗證，兩組患者皆采用Hardy-Weinberg遺傳定律檢驗，結(jié)果顯示，均有良好的群體代表性，具有普遍意義。決策樹模型的引入，兼顧了整個治療方案的成本與最終治療效果。本研究結(jié)果顯示，雖然他克莫司常規(guī)給藥方案的治療成本較低，但累積有效率為89.4%；而他克莫司給藥前基因檢測方案的治療成本雖偏高，但累計有效率為100%。C/E結(jié)果顯示，產(chǎn)生相同效果時，他克莫司給藥前基因檢測方案較他克莫司常規(guī)給藥方案所需成本低。敏感度分析結(jié)果顯示，取消藥品加成后，兩組方案的C/E基本持平，他克莫司給藥前基因檢測方案的C/E略高。但采用MAUT對有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、治療費(fèi)用、劑量調(diào)整時間(d)等因素進(jìn)行綜合分析的結(jié)果顯示，他克莫司給藥前基因檢測方案優(yōu)于他克莫司常規(guī)給藥方案，他克莫司給藥前進(jìn)行基因檢測可使初始給藥劑量較為準(zhǔn)確并能縮短患者劑量調(diào)整時間，使血藥濃度盡快達(dá)到穩(wěn)定的治療濃度，降低不良反應(yīng)發(fā)生概率。

總之，通過藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，可以得到最優(yōu)化的藥物治療方案，為臨床治療提供參考。但由于受條件的限制，尚有許多因素?zé)o法完全控制，如患者的陪護(hù)費(fèi)、交通費(fèi)等直接非醫(yī)療成本，誤工費(fèi)等間接成本、隱性成本均較難統(tǒng)計，必將導(dǎo)致結(jié)論存在一定的局限性。如果能考慮更多因素，則能更客觀地評價治療方案，為臨床治療提供更多的參考。

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EconomicEvaluationonTwoPrimaryTherapeuticRegimensofTacrolimusinTreatmentofIdiopathicMembranousNephropathyΔ

MA Jing, SUN Shaowei, WEI Chuanmei, DOU Mian, YU Pengfei

(Dept.of Pharmacy, Affiliated Hospital of Binzhou Medical University, Shandong Binzhou 256603, China)

OBJECTIVE: To evaluate the economical efficiency of two primary therapeutic regimens of tacrolimus in treatment of idiopathic membranous nephropathy(IMN), in order to obtain the best therapeutic effects with the least cost. METHODS: Pharmacoeconomics evaluation and decision tree model were adopted, 125 patients diagnosed IMN in the Affiliated Hospital of Binzhen Medical University from Nov. 2014 to Jun. 2016 were selected and divided into conventional administration group (68 cases) and pre-administration genetic detection group (57 cases) according to if the metabolism related genetic detection (CYP3A5*3) was conducted before the administration of tacrolimus, cost-effectiveness analysis was proceeded on the two therapeutic regimens; multi-attribute utility theory (MAUT) was used for analyzing the effect of effective rates, therapy costs, dose adjustment times and incidences of adverse drug reactions on the selection of therapeutic regimen. RESULTS: There was no statistical significance in the effective rates between two therapeutic regimens (P>0.05); the cost-effectiveness ratio of pre-administration genetic detection group was lower than that of the conventional administration group; results of MAUT analysis showed that the pre-administration genetic detection group scored higher than that of the conventional administration group. CONCLUSIONS: Results of cost-effectiveness analysis and MAUT analysis both show that the primary therapeutic regimen of pre-administration genetic detection is better than conventional administration in treatment of IMN.

Tacrolimus; Idiopathic membranous nephropathy; Genetic detection; CYP3A5*3; Pharmacoeconomics

R956；R979.5

A

1672-2124(2017)11-1477-04

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.11.011

2014年山東省藥學(xué)會臨床藥學(xué)奧賽康中青年科研資助項目(No.Sdpa-ask-2014-03)；濱州醫(yī)學(xué)院科研計劃與科研啟動基金項目(No.BY2014KJ57)

2017-06-19)