張自強，張以河，安 琪，趙繼志，徐榮榮，李 歡

膠原蛋白海綿對大鼠股主靜脈創(chuàng)傷止血效果及組織相容性觀察

張自強，張以河，安 琪，趙繼志，徐榮榮，李 歡

目的建立SD大鼠股主靜脈創(chuàng)傷出血動物模型，觀察膠原蛋白海綿的止血效果及組織相容性和生物降解率。方法SD大鼠21只用于建立股靜脈出血創(chuàng)面模型，分為艾瑞金組9只、陽性對照組9只、空白對照組3只。將止血材料置于大鼠的腿部靜脈出血創(chuàng)面，記錄各組的止血時間及出血量。大鼠股靜脈出血創(chuàng)面7、14、28 d時間點解剖探查，切取創(chuàng)面組織，進(jìn)行病理組織檢查，觀察光鏡下組織反應(yīng)。結(jié)果對應(yīng)股主靜脈出血創(chuàng)面，艾瑞金組、陽性對照組及空白對照組均可止血。艾瑞金組與陽性對照組比較止血時間及失血量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。艾瑞金膠原蛋白海綿7 d開始降解、14 d部分降解、28 d完全降解。結(jié)論艾瑞金膠原蛋白海綿對靜脈出血止血效果明顯，組織相容性好，能夠促進(jìn)靜脈創(chuàng)口愈合。

膠原蛋白海綿；止血；股主靜脈

戰(zhàn)爭、車禍及其他事故造成的不可控大出血是死亡的重要原因[1]。血液的大量流失往往危及生命，同時出血或滲血也會增加感染的風(fēng)險，盡快地控制出血是降低死亡率的最佳策略[2]。在實質(zhì)性臟器血管薄脆的病變組織如腫瘤、拔牙等手術(shù)中，依靠常規(guī)的止血方法如人工擠壓和傷口縫合有時不能有效止血，必須依賴于輔助止血劑的配合使用[3]。目前可吸收止血材料在臨床中已大量應(yīng)用，具有不同的止血機制與適用范圍，如多糖類、可吸收明膠海綿、硅藻鹽類、膠原蛋白等[4]。多數(shù)是通過物理作用止血，機制為創(chuàng)面血液中的血小板凝集在止血材料上，形成凝膠狀物質(zhì)，凝結(jié)成血塊，從而達(dá)到止血的目的[5]。而單純的物理性止血材料還存在止血效果不理想、黏附性差易脫落、具有炎性反應(yīng)等問題[6]。因此，兼具物理與生物功能止血材料的研發(fā)成為國內(nèi)外醫(yī)藥科研人員關(guān)注的焦點。膠原蛋白止血材料是生物止血材料領(lǐng)域的重大進(jìn)展。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 實驗動物 SD大鼠購自北京金牧陽實驗動物養(yǎng)殖有限責(zé)任公司，實驗動物許可證號SCXK-(京)-2012-0004；共選取健康成年SD大鼠21只，體重180～210 g，雌雄不限，單籠喂養(yǎng)，自由飲水進(jìn)食，在實驗室飼養(yǎng)1周后進(jìn)入實驗，分為艾瑞金組9只、陽性對照組9只、空白對照組3只。

1.1.2 儀器、設(shè)備、實驗材料 實驗器材有解剖臺、手術(shù)刀具、鑷子、醫(yī)用消毒紗布、天平、鋼直尺、秒表、電動剃須刀、不同規(guī)格一次性注射器、塑料盒、采血管、手術(shù)衣。試劑有3%戊巴比妥鈉溶液、碘爾康、醫(yī)用酒精。艾瑞金組:艾瑞金膠原蛋白海綿，北京湃生生物科技有限公司，批號20160519；陽性對照組:膠原蛋白海綿，國家食品藥品監(jiān)督管理總局已批準(zhǔn)的市售醫(yī)用膠原蛋白海綿，批號160373-01；空白對照組:精確稱重的無菌醫(yī)用紗布塊。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 手術(shù)器材滅菌消毒。艾瑞金膠原蛋白海綿、陽性對照膠原蛋白海綿、無菌醫(yī)用紗布準(zhǔn)確稱重，實驗動物手術(shù)前1 d禁食、不禁水。

1.2.2 手術(shù)方法 將大鼠用3%戊巴比妥鈉30 mg/kg經(jīng)腹腔注射麻醉，俯臥位固定于解剖臺上，用電動剃須刀剃去大鼠右大腿部毛發(fā)，碘爾康液消毒，鋪巾。切開皮膚，游離解剖出股主靜脈后用尖頭刀挑斷，形成大小約2 cm×1 cm的出血創(chuàng)面；創(chuàng)口形成后10 s內(nèi)用已精確稱重的紗布塊吸走噴出血液，直至血液不再大量涌出，分別將2 cm×1 cm×0.5 cm止血材料敷在傷口上并用手指輕輕按壓，開始記錄時間；待膠原蛋白海綿能較好敷在創(chuàng)口后，手不再按壓，以不再出血、滲血為止血標(biāo)準(zhǔn)，停止記錄時間，記錄止血時間，取下膠原蛋白海綿稱重計算術(shù)中的出血量，然后創(chuàng)口再填充1片新的膠原蛋白海綿。出血量(g)＝(止血后材料重量＋擦拭血液干紗布的重量)－(止血前止血材料重量＋干紗布的重量)。艾瑞金組、陽性對照組術(shù)后將止血材料直接進(jìn)行包埋，縫合創(chuàng)口，單籠飼養(yǎng)，自由飲水進(jìn)食?？瞻讓φ战M采用醫(yī)用紗布加壓止血，術(shù)后無材料填充。

1.2.3 觀察膠原蛋白海綿組織相容性和降解情況術(shù)后7、14、28 d檢測血常規(guī)后將大鼠進(jìn)行安樂死。首先觀察皮膚創(chuàng)口愈合情況，然后觀察靜脈創(chuàng)口愈合情況及止血材料降解情況。取出創(chuàng)傷部位組織，用甲醛溶液固定，石蠟包埋后切片，行蘇木精-伊紅染色(hematoxylin-eosin staining，HE)，在光鏡下觀察填充包埋在靜脈創(chuàng)口處膠原蛋白海綿降解及周圍組織炎性反應(yīng)情況，并行血常規(guī)檢查，以此研究膠原蛋白海綿的止血效果及組織相容性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(ˉx±s)表示，組間比較采用方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 止血材料使用操作性能 術(shù)中發(fā)現(xiàn)膠原蛋白海綿置于出血創(chuàng)面后，艾瑞金組柔韌性良好，使用過程中易于彎折，修剪過程中無顆?；蛩樾嫉袈洌火じ叫院?，不需器械輔助即可在短時間內(nèi)迅速吸收血液或體液，與創(chuàng)面緊密貼合，吸液后海綿變軟、縮小，止血效果明顯。陽性對照組柔韌性較艾瑞金組差，在修剪過程中易碎，有大量材料顆粒掉落。艾瑞金組膠原蛋白海綿在操作柔韌性、組織黏附性等方面均優(yōu)于陽性對照組。

2.2 材料的止血性能及血液檢查

2.2.1 止血時間 艾瑞金組、陽性對照組、空白對照組的創(chuàng)面止血時間分別為(105.4±62.9)、(146.3±123.5)、(67.3±34.0)s。艾瑞金組比陽性對照組止血所用時間短，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F＝0.483、P＝0.497)；艾瑞金組、陽性對照組與空白對照組比較，止血時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(F分別為0.732、0.801，P分別為0.412、0.392)。見表1。

2.2.2 出血量 艾瑞金組、陽性對照組、空白對照組的股主靜脈出血量分別為(0.450±0.28)、(0.914±0.78)、(0.151±0.03)g。艾瑞金組比陽性對照組出血量少，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F＝2.881、P＝0.109)。艾瑞金組、陽性對照組與空白組比較，止血時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(F分別為3.187、2.716，P分別為0.104、0.130)。見表1。

表1 大鼠股靜脈創(chuàng)面失血量和止血時間

2.2.3 各組不同時間點血常規(guī)檢測 7 d艾瑞金組與陽性對照組血小板計數(shù)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F＝14.545、P＝0.001)；陽性對照組與空白對照組的白細(xì)胞計數(shù)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F＝9.913、P＝0.009)。14 d艾瑞金組、陽性對照組與空白對照組血紅蛋白比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F分別為15.757、57.012，P分別為0.007、0.000)，陽性對照組與空白對照組紅細(xì)胞計數(shù)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F＝27.495、P＝0.002)。28 d艾瑞金組與陽性對照組的白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(F分別為0.971、0.810、0.971、0.083，P分別為0.370、0.409、0.309、0.785)。見表2。

表2 術(shù)后各組不同時間點血常規(guī)檢測

2.3 止血材料降解組織學(xué)表現(xiàn)

2.3.1 創(chuàng)面愈合過程大體觀察 大鼠大體觀察，術(shù)后各組動物都存活且狀態(tài)良好。

2.3.1.1 艾瑞金組 術(shù)后7 d，大鼠皮膚創(chuàng)口愈合良好(圖1A)，無血腫、無炎性反應(yīng)現(xiàn)象。股靜脈創(chuàng)口愈合良好，填充部位未見明顯的炎癥反應(yīng)。填充的止血材料呈膠狀，保持填充時形態(tài)，未發(fā)生位移。術(shù)后14 d，大鼠皮膚創(chuàng)口完全愈合，留下一條線狀瘢痕(圖1B)；靜脈創(chuàng)口完全愈合，無血腫、無炎性反應(yīng)。止血材料呈淡黃色凝膠狀，部分降解。術(shù)后28 d，膠原蛋白海綿完全降解，皮膚創(chuàng)口愈合良好，創(chuàng)口平整瘢痕消失(圖1C)。

2.3.1.2 陽性對照組 與艾瑞金組情況類似。術(shù)后7 d皮膚創(chuàng)口開始愈合(圖1D)，止血材料被結(jié)締組織包裹；術(shù)后14 d創(chuàng)口形成瘢痕組織(圖1E)，止血材料部分降解；術(shù)后28 d創(chuàng)口完全愈合瘢痕消失(圖1F)，止血材料完成降解。

2.3.1.3 空白對照組 術(shù)后7 d，皮膚創(chuàng)口裂開、紅腫(圖1G)，靜脈創(chuàng)口處有淤血，形成血凝塊。術(shù)后14 d皮膚創(chuàng)口愈合、瘢痕組織明顯(圖1H)；解剖發(fā)現(xiàn)靜脈愈合不良，有大量淤血形成血腫。

2.3.2 解剖情況及光鏡下組織學(xué)表現(xiàn) 艾瑞金組病理:術(shù)后7 d填充的止血材料被周圍結(jié)締組織完整包裹(圖2A)，結(jié)締組織較薄呈條索狀；結(jié)締組織內(nèi)有大量的炎性細(xì)胞(圖3A)，包含新生的毛細(xì)血管、條索狀的不同成熟期的成纖維細(xì)胞。術(shù)后14 d止血材料外周結(jié)締組織成分較為成熟且分解(圖2B)，方向一致，可見大量嗜中性粒細(xì)胞與多核巨噬細(xì)胞(圖3B)。術(shù)后28 d鏡下未見止血材料完全降解(圖2C)，多見條索狀排列的纖維細(xì)胞(圖3C)，部分纖維組織排列較為疏松；組織內(nèi)有大量上皮樣細(xì)胞、淋巴樣細(xì)胞、新生毛細(xì)血管、肥大細(xì)胞及多核巨噬細(xì)胞。

圖1 創(chuàng)面愈合大體情況

陽性對照組病理情況與艾瑞金組相似:術(shù)后7 d材料開始降解(圖2D)被炎性細(xì)胞浸潤(圖3D)；術(shù)后14 d止血材料呈絮狀(圖2E)，巨噬細(xì)胞增加(圖3E)；術(shù)后28 d鏡下未見止血材料組織(圖2F)，結(jié)締組織更加成熟，毛細(xì)血管增加(圖3F)。

空白對照組:術(shù)后7 d鏡下可見新生組織內(nèi)細(xì)胞排列紊亂，大量出血區(qū)域形成血腫(圖2G)，大量炎性細(xì)胞浸潤(圖3G)；術(shù)后14 d創(chuàng)口愈合不良，結(jié)締組織內(nèi)有血腫現(xiàn)象(圖2H)，組織間多見中性粒細(xì)胞吞噬紅細(xì)胞后產(chǎn)生含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞(圖3H)。

圖2 解剖情況

圖3 病理切片觀察(HE，×100)

3 討論

膠原蛋白是一種纖維蛋白，伸張能力強，是韌帶和肌腱的主要成分，對皮膚、血管、骨骼、筋腱、牙齒和軟骨等的形成十分重要[7]。在愈合傷口、纖維化組織、腫瘤組織中合成[8]，在止血過程中，能夠為細(xì)胞的黏附、運動、增殖和生物降解提供適宜的微環(huán)境；同時，可防止水分與體液的流失，具有很好的親和性和黏合力，能夠促使毛細(xì)血管形成，加速肉芽組織生長，縮短創(chuàng)面愈合的時間，加速損傷組織的愈合，促進(jìn)痊愈[9]。膠原蛋白的生物特性使其在組織工程與再生醫(yī)學(xué)中具有廣泛應(yīng)用[10]。

魯瑤[11]將膠原蛋白海綿應(yīng)用于甲狀腺手術(shù)中止血，與空白對照組相比手術(shù)殘腔出血量明顯減少，說明膠原蛋白海綿不僅對甲狀腺殘腔具有很好的填充修復(fù)作用，而且還能明顯減少術(shù)后血腫、感染等并發(fā)癥。劉宇等[12]在上頜骨囊腫摘除術(shù)中應(yīng)用浸有地塞米松的醫(yī)用膠原蛋白海綿填塞術(shù)腔，有效降低了患者的疼痛與創(chuàng)口處腫脹程度。閆銘等[13]在股骨近端抗旋髓內(nèi)釘取出術(shù)中應(yīng)用膠原蛋白海綿填充骨釘取出后的釘?shù)揽涨?，結(jié)果證明膠原蛋白海綿可以明顯降低術(shù)后失血量，填充創(chuàng)口促進(jìn)愈合。Bergman等[14]采用膠原蛋白海綿治療微創(chuàng)手術(shù)過程中出現(xiàn)的急性左心室壁破裂，避免縫合過程中脆弱的心肌組織發(fā)生破裂。Lewis等[15]將膠原蛋白與N-羥基丁二酰亞胺共同組合而成的止血輔料應(yīng)用于凝血障礙的患者，使用方便，止血效果良好。

本研究比較了艾瑞金膠原蛋白海綿與陽性對照醫(yī)用膠原蛋白海綿，發(fā)現(xiàn)兩者對于靜脈創(chuàng)口均有很好的止血效果，2組間的止血時間和失血量均無顯著性差異。雖然2組止血時間長于空白對照組、且失血量也大于空白對照組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。這可能是空白對照組樣本量不足，同時創(chuàng)口縫合后再次出血，形成淤血或血腫，判斷空白對照組形成的止血效果為假性止血。而艾瑞金組、陽性對照組能有效防止創(chuàng)口再次出血，預(yù)防淤血及血腫的發(fā)生。膠原蛋白海綿疏松多孔的結(jié)構(gòu)有利于細(xì)胞黏附[16]，促進(jìn)細(xì)胞在結(jié)締組織上的黏附、移動、生長和沉積；能誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的趨化性，加速創(chuàng)傷修復(fù)[17]。研究發(fā)現(xiàn)，黏附能力強的止血材料在創(chuàng)面能起到一定的壓迫止血作用，止血效果增加[18]。手術(shù)過程中，艾瑞金膠原蛋白海綿相對于陽性對照膠原蛋白海綿黏附性更佳。陽性對照膠原蛋白海綿在修剪過程中易碎，手術(shù)剪切時產(chǎn)生大量碎屑，止血過程中對創(chuàng)口的黏附性不良，易滑落，需用鑷子等器械輔助按壓才能很好貼合。艾瑞金膠原蛋白海綿韌性良好，修剪過程中無碎屑產(chǎn)生，止血過程中黏附性良好，一接觸血液便迅速吸血變軟，并緊密黏附在創(chuàng)口，無需任何器械輔助。

綜合大鼠腿部靜脈創(chuàng)口愈合觀察結(jié)果，艾瑞金膠原蛋白海綿與出血創(chuàng)面黏附性良好，組織相容性好，體內(nèi)可快速降解，不會引起機體炎性反應(yīng)。與空白對照止血材料比較，膠原蛋白海綿作為止血、填充材料能夠促進(jìn)皮膚與靜脈創(chuàng)口愈合，有效防止淤血、血腫等二次創(chuàng)傷情況的發(fā)生。

綜合病理切片分析，膠原蛋白海綿填充后，能夠促進(jìn)傷口愈合，有效地止血并防止淤血、血腫情況發(fā)生，具有良好的組織相容性，體內(nèi)可自行降解，不會引起機體炎性反應(yīng)。

通過本研究可得出:①艾瑞金膠原蛋白海綿能緊密貼附封閉創(chuàng)面，促進(jìn)創(chuàng)口愈合；②對于靜脈出血可發(fā)揮良好的止血性能，止血效果與陽性對照膠原蛋白海綿相當(dāng)，但柔韌性更佳、黏附性強；艾瑞金膠原蛋白海綿不會引起炎性反應(yīng)、組織相容性好、生物降解快，與空白對照止血材料比較，可以促進(jìn)傷口愈合，并有效防止靜脈創(chuàng)口再次出血，避免血腫發(fā)生；③止血材料降解過程中會被新生結(jié)締組織包裹，在臨床應(yīng)用中起到填充的作用，可用于組織的止血和腔隙填充，比如拔牙術(shù)后填充既能有效止血又能促進(jìn)牙齦組織再生，防止萎縮，也可用于骨組織固定物拔出后的止血填充或人工骨修復(fù)材料填充后的材料表面覆蓋和隔離。

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Hemostatic effect and histocompatibility of collagen sponge on the trauma surface in rats

ZHANG Ziqiang1，ZHANG Yihe1，AN Qi1，ZHAO Jizhi2，XU Rongrong3，LI Huan3

(1.Beijing Key Laboratory of Materials Utilization of Nonmetalic Minerals and Solid Wastes，School of Materials Science and Engineering，China University of Geosciences(Beijing)，Beijing 100083，China；2.Department of Stomatology，Peiking Union Medical College Hospital，Beijing 100730，China；3.Beijing Pashion Biotech Co.，Ltd，Beijing 102200，China)

ObjectiveTo study the hemostatic effect and the biocompatibility of the collagen on a groin wound by means of rat models.MethodsCreating trauma surface bleeding models in 21 SD rats.The rats were classified into 3 groups:group using iRegene collagen sponge included 9 rats，positive control group using medical collagen sponge included 9 rats，and control group included 3 rats.The time and the amount of hemorrhage on the groin wounds were observed.The materials left in the groin models were collected by killing the animals 7 d，14 d and 28 d postoperatively to examine the speed of absorption and histological changes introduced by the hemostatic agents.ResultsBleeding was stopped on the surface of groin wounds.There was no significant difference in the hemostatic ability between group iRegene collagen sponge and positive control group(P＞0.05).The materials left on the hepatic wound 7 d postoperative produced little histological changes and the iRegene collagen sponge was partial degraded and absorbed at 14 d，at 28 d it was totally degraded and absorbed.ConclusioniRegene collagen sponge possesses a good hemostatic effect on wound produced venous bleeding，it shows better histocompatibility and a faster degradation and could be a more potential hemostatic agent.

Collagen sponge；Hemostatic；Femoral vein

R331.6－332

A

2095-3097(2017)06-0350-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.06.008

北京市科技計劃專項課題(Z16010101427)

100083北京，中國地質(zhì)大學(xué)(北京)材料科學(xué)與工程學(xué)院非金屬礦物與固廢資源材料化利用北京市重點實驗室(張自強，張以河，安 琪)；100730北京，北京協(xié)和醫(yī)院口腔科(趙繼志)；102200北京，北京湃生生物科技有限公司(徐榮榮，李 歡)

本實驗采用的艾瑞金膠原蛋白海綿以牛跟腱為原料，采用酶解、透析、凍干、滅菌等工藝得到去端肽膠原蛋白。酶解過程去除了膠原蛋白分子C端和N端非螺旋區(qū)域的免疫原性端肽，使得膠原支架材料的免疫原性進(jìn)一步降低。本研究已通過國家食品藥品監(jiān)督管理總局的理化性能和生物相容性評價檢測。本實驗通過膠原蛋白海綿對大鼠股主靜脈失血模型作用效果的研究，以證明艾瑞金膠原蛋白海綿在股靜脈止血、填充及促進(jìn)傷口愈合領(lǐng)域的作用效果，以期確定膠原蛋白海綿在止血領(lǐng)域臨床應(yīng)用中的安全性和有效性。

2017-06-08 本文編輯:徐海琴)