馮媛 吳振彪

既熟悉又陌生的疾?。捍髣?dòng)脈炎

馮媛 吳振彪

大動(dòng)脈炎是一種主要累及主動(dòng)脈及其主要分支的大血管炎，屬于少見病，東亞國(guó)家多發(fā)，病因及發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。40歲前女性多發(fā)，有較高的病死率及致殘率。診斷主要依據(jù)臨床特征及影像學(xué)證據(jù)。影像學(xué)檢查在診斷及病情評(píng)估療效判定中起關(guān)鍵作用。治療主要是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑。生物制劑對(duì)傳統(tǒng)治療無效者可能有效。部分患者需手術(shù)治療。一些新的治療靶點(diǎn)可能成為治療的新突破。

大動(dòng)脈炎 影像學(xué) 糖皮質(zhì)激素 免疫抑制劑 生物制劑

吳振彪，第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院臨床免疫科主任，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫分會(huì)委員，陜西省風(fēng)濕免疫分會(huì)副主任委員，海峽兩岸醫(yī)藥交流學(xué)會(huì)風(fēng)濕免疫分會(huì)血管炎專業(yè)組副組長(zhǎng)。擔(dān)任《醫(yī)學(xué)參考報(bào)-風(fēng)濕免疫頻道》《中國(guó)狼瘡雜志》《中華臨床醫(yī)師雜志》《西部風(fēng)濕病雜志》等編委及審稿人，承擔(dān)國(guó)家級(jí)及軍隊(duì)、省部級(jí)課題10余項(xiàng)，發(fā)表論文60余篇，獲國(guó)家、軍隊(duì)及省部級(jí)獎(jiǎng)多項(xiàng)，獲國(guó)家授權(quán)專利1項(xiàng)。

大動(dòng)脈炎（Takayasu’s arteritis，TAK）是一種病因不明的主要累及主動(dòng)脈及其主要分支，導(dǎo)致血管壁增厚，管腔狹窄、閉塞，甚至發(fā)生動(dòng)脈瘤的少見的非特異性炎癥性疾病，在血管炎的分類中屬于大血管炎[1]。TAK是一種古老的疾病，早在1700—1800年就有報(bào)道一些無脈及主動(dòng)脈病，1761年Morgagni在1例40歲女性尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)大血管動(dòng)脈瘤及狹窄[2]。1830年，日本Rokushu Yamamoto在他的橘黃醫(yī)談中第一次記載TAK：45歲男性，高熱，1年后無脈，11年后死亡[3]。1905年眼科醫(yī)師Takayasu等[4]在第12屆日本眼科年會(huì)上第一次報(bào)道1例21歲女性，眼底視網(wǎng)膜中央血管異常，視力異常，無脈。1920年，第1例25歲女性活檢證實(shí)TAK是累及動(dòng)脈內(nèi)膜、中膜及外膜的全程動(dòng)脈炎癥[3]。Yasuzo Niimi于1942年首次使用“Takayasu disease”這一病名[5]。1951年，Shimizu 等[6]首次總結(jié)報(bào)道了“Takayasus arteritis”的臨床特征，并稱之為“無脈癥”。TAK是少見病，近年來越來越受到關(guān)注，雖然診治水平有了很大的進(jìn)展，但在診斷、病情評(píng)估、治療等方面還存在很多困惑，迄今尚無國(guó)際公認(rèn)的診治指南。

1 流行病學(xué)特點(diǎn)及預(yù)后

TAK以青年女性多發(fā)，20～30歲是發(fā)病高峰。近年發(fā)現(xiàn)發(fā)病不受性別及年齡限制。不同國(guó)家、種族人群發(fā)病率不同。TAK多見于東亞、印度及地中海國(guó)家。隨著我國(guó)診治水平的提高，發(fā)現(xiàn)發(fā)病率并不低于其他東亞國(guó)家。法國(guó)的一項(xiàng)對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，白種人平均診斷年齡為39.3歲、北非人28.4歲、黑人28歲[7]。大部分TAK患者在40歲前發(fā)病，但也有部分患者40歲后發(fā)病。40歲以后發(fā)病者復(fù)發(fā)率低，胸痛、上肢痛、直立性低血壓、眩暈、頭痛發(fā)生率明顯高于40歲前發(fā)病者。

TAK總體死亡率為3%～15%，近年來預(yù)后有了改善，平均10年生存率為97%，15年生存率為86%。Mayo Clinic一個(gè)長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)死亡率較正常對(duì)照增加，標(biāo)準(zhǔn)化死亡率比為3.0。疾病特點(diǎn)、嚴(yán)重程度、不同藥物治療、手術(shù)等均會(huì)影響生存率[8]。

TAK致殘率高，74%的患者正?；顒?dòng)受影響，23%～47%的患者最終完全殘疾，60%的患者血管性跛行影響正?；顒?dòng)，復(fù)發(fā)次數(shù)與殘疾相關(guān)。易導(dǎo)致殘疾的危險(xiǎn)因素有心力衰竭、神經(jīng)系統(tǒng)缺血、中風(fēng)、短暫性缺血。TAK患者心血管事件發(fā)生率明顯高于對(duì)照人群，亞臨床型動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率高，是缺血的潛在危險(xiǎn)因素[9]。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

TAK的病因及發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，總的來說與自身免疫、內(nèi)分泌、環(huán)境因素、遺傳、炎癥等相關(guān)。結(jié)核分支桿菌及病毒感染可能是重要誘因。Seko等[10]發(fā)現(xiàn)γδT細(xì)胞及αβT細(xì)胞、NK細(xì)胞在血管損傷中發(fā)揮重要作用?？箖?nèi)皮細(xì)胞抗體（AECA）不僅可以激活內(nèi)皮細(xì)胞釋放IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥介質(zhì)，還可能在體內(nèi)增強(qiáng)補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒反應(yīng)[11]?；颊哐?、尿液中雌激素增加，而雌激素與病情活動(dòng)度有關(guān)，提示雌激素與TAK發(fā)病有關(guān)。人類白細(xì)胞抗原（HLA）與TAK密切相關(guān)，且有種族差異：日本患者主要是 HLA-A10、B39、B52、Bw52、B5、DR2 升高，韓國(guó)患者主要是 HLA-Bw52、Cw6、DR7、DQw2升高，墨西哥患者主要是HLA-B39、B44、B52升高，北美白人主要是DR1升高。日本一項(xiàng)針對(duì)96例患者的研究發(fā)現(xiàn)HLA-B52陽性時(shí)，發(fā)生TAK的風(fēng)險(xiǎn)高[12]。

目前認(rèn)為TAK發(fā)生主要經(jīng)過以下3個(gè)通路：（1）抗原引起血管細(xì)胞上原始HSP65的改變，導(dǎo)致Ⅰ類主要組織相容性復(fù)合體（MHC）上抗原的表達(dá)。Ⅰ類MHC活化NK細(xì)胞、γδT和CD8+T細(xì)胞，促使大量穿孔素（PTX）釋放，繼而導(dǎo)致細(xì)胞損傷以及細(xì)胞因子、趨化因子的釋放。趨化因子可以募集多余的炎性細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生和釋放TNF-α和IL-6。（2）樹突狀細(xì)胞將抗原提呈給CD4+T細(xì)胞，促使IFN的釋放，募集巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致TNF-α和IL-6的釋放和浸潤(rùn)。（3）B細(xì)胞可以識(shí)別抗原，并提呈到CD4+T細(xì)胞，B細(xì)胞和T細(xì)胞互相作用，導(dǎo)致TNF-α和IL-6的分泌。TNF-α可導(dǎo)致肉芽腫的形成，增加黏附分子的表達(dá)，活化趨化因子，募集炎癥因子及分泌IL-6，繼而激活Th17通路，增加細(xì)胞間黏附分子（ICAM）和血管細(xì)胞黏附分子（VCAM）的表達(dá)，促進(jìn)B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞[13]。這些炎癥反應(yīng)及炎癥因子（IL-6、TNF-α、IFN、IL-17）等作用于血管內(nèi)膜、中層及外膜，最終導(dǎo)致管壁增厚、管腔狹窄、閉塞甚至動(dòng)脈瘤形成。

3 TAK病理特點(diǎn)

TAK是一種全身性動(dòng)脈炎，主要累及主動(dòng)脈、肺動(dòng)脈及其主要分支。血管滋養(yǎng)血管嚴(yán)重炎癥是TAK特征性改變。最早的病理改變是血管內(nèi)膜及中膜的炎性肉芽腫。浸潤(rùn)細(xì)胞主要是γδT細(xì)胞、NK細(xì)胞，巨噬細(xì)胞及細(xì)胞毒T細(xì)胞、輔助T細(xì)胞。HSP65及其反應(yīng)的γδT細(xì)胞在血管中膜及滋養(yǎng)血管大量表達(dá)是區(qū)別于動(dòng)脈硬化的病理改變之一。炎癥最終導(dǎo)致內(nèi)膜鈣化，是TAK慢性階段的特征。97%累及主動(dòng)脈弓，46%有腹主動(dòng)脈病變，僅2%有腹主動(dòng)脈病變而無胸主動(dòng)脈受累[14]。

4 TAK診斷

TAK早期癥狀不典型，沒有特異度高的血清學(xué)標(biāo)志物，早期診斷難，誤診、延遲診斷率高。疑似TAK的癥狀體征有年輕患者不明原因的ESR、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平升高，頸動(dòng)脈痛，年輕患者不明原因的高血壓，雙臂壓力差超過10mmHg，外周脈博減弱或缺失，肢體跛行，動(dòng)脈雜音，心絞痛等。

隨著對(duì)TAK臨床特點(diǎn)認(rèn)識(shí)的加深，一些學(xué)者相繼提出了多個(gè)分類診斷標(biāo)準(zhǔn)。1978年Ishikawa首次提出TAK分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，1988年進(jìn)行了修訂。1990年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）制定的分類標(biāo)準(zhǔn)是目前應(yīng)用較多的標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)提出TAK診斷需滿足以下6項(xiàng)指標(biāo)中的至少3項(xiàng)：（1）發(fā)病年齡＜40歲（出現(xiàn)TAK相關(guān)癥狀年齡＜40歲）；（2）四肢跛行[活動(dòng)時(shí)一個(gè)或多個(gè)肢體（尤其是上肢）肌肉疲勞加重與不適]；（3）肱動(dòng)脈搏動(dòng)減弱（單側(cè)或雙側(cè)肱動(dòng)脈脈搏減弱）；（4）血壓差＞10mmHg（雙臂上臂收縮壓相差＞10mmHg）；（5）鎖骨下動(dòng)脈或主動(dòng)脈雜音（單側(cè)或雙側(cè)鎖骨下動(dòng)脈或腹主動(dòng)脈聽診有血管雜音）；（6）動(dòng)脈血管異常（動(dòng)脈造影提示主動(dòng)脈、主動(dòng)脈主要分支或上下肢近心端大動(dòng)脈的節(jié)段性狹窄或閉塞，除外動(dòng)脈粥樣硬化、肌纖維發(fā)育不良）。該標(biāo)準(zhǔn)靈敏度為90.5%，特異度為97.8%。盡管該標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際上廣泛應(yīng)用，但存在以下不足：（1）限定發(fā)病年齡＜40歲不妥，盡管大部分TAK患者發(fā)病年齡20～40歲，＞40歲發(fā)病是少數(shù)但并不少見，40歲以上發(fā)病約為17.5%～32.0%；（2）該標(biāo)準(zhǔn)建立主要是和小血管炎對(duì)照，而未與動(dòng)脈粥樣硬化及先天性動(dòng)脈病鑒別。

2010年 歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）/PRINTO/PRES正式發(fā)布了2008年制定的18歲以下TAK分類標(biāo)準(zhǔn)：在滿足必要標(biāo)準(zhǔn)前提下，滿足其他標(biāo)準(zhǔn)至少1條即可診斷。必要標(biāo)準(zhǔn)：血管造影異常[常規(guī)照影、CT血管造影（CTA）、磁共振血管造影（MRA）]證實(shí)的主動(dòng)脈或肺動(dòng)脈及其主要分支動(dòng)脈瘤/擴(kuò)張、狹窄、閉塞或動(dòng)脈壁非纖維增生導(dǎo)致增厚（常為局灶或節(jié)段性）。其他標(biāo)準(zhǔn)：（1）動(dòng)脈搏動(dòng)減弱、缺失或四肢跛行；（2）四肢收縮血壓差＞10mmHg；（3）主動(dòng)脈和（或）其主要分支有血管雜音或觸及震顫；（4）收縮壓、舒張壓＞正常上限95%；（5）急性時(shí)相反應(yīng)產(chǎn)物升高（ESR＞20mm/h或CRP高于正常）。該標(biāo)準(zhǔn)靈敏度為 100%，特異度為99.9%[10，15]。TAK根據(jù)受累部位，分為6型，見表1。

5 TAK病情活動(dòng)度評(píng)估

病情活動(dòng)度監(jiān)測(cè)對(duì)于判斷病情、評(píng)估療效至關(guān)重要，但目前病情活動(dòng)度監(jiān)測(cè)較困難。常用的監(jiān)測(cè)病情活動(dòng)度的指標(biāo)有臨床癥狀及體征、血清學(xué)指標(biāo)和影像學(xué)表現(xiàn)。

表1 TAK分型

5.1臨床癥狀及體征 通過體檢發(fā)現(xiàn)新的血管癥狀、體征是評(píng)估病情活動(dòng)度的最簡(jiǎn)單也是第一個(gè)手段。體檢與影像學(xué)表現(xiàn)并不一定相符。血管雜音、無脈、雙側(cè)肢體血壓差異常這3項(xiàng)體征任意一項(xiàng)陽性的靈敏度為52%～71%，特異度為59%～86%。如果2項(xiàng)異常，則特異度提高至88%～100%，但靈敏度則降至6%～30%。出現(xiàn)缺血的癥狀甚至體征時(shí)，也并不總是提示有動(dòng)脈炎癥（需有影像學(xué)及病理檢查證實(shí)）[16]。

5.2 血清學(xué)指標(biāo) （1）TAK病情活動(dòng)時(shí)通常WBC及PLT 升高；（2）ESR、CRP 升高；（3）PTX-3 水平與病情活動(dòng)度相關(guān)；（4）AECA滴度變化可反映療效；（5）病情活動(dòng)者基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-9升高；（6）最近一些研究提示TAK患者IL-6、IL-8、IL-18高于健康對(duì)照者，且與病情活動(dòng)度相關(guān)，尚需深入研究證實(shí)。

盡管ESR、CRP是最常用的判斷病情是否活動(dòng)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，但其靈敏度及特異度均不高。研究顯示病情活動(dòng)的患者中72%ESR升高，28%ESR正常；在臨床上判斷病情不活動(dòng)的患者中，44%ESR升高[17-18]。

5.3 影像學(xué)檢查 影像學(xué)檢查是TAK診斷、病情評(píng)估、療效及預(yù)后判斷的基石，包括超聲、血管造影、CTA、MRA、正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）、PET/CT等。

5.4 TAK病情活動(dòng)標(biāo)準(zhǔn) 自1990年始相繼提出多個(gè)TAK病情活動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)。美國(guó)梅奧診所于1990年提出TAK病情活動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)：滿足以下2項(xiàng)及以上特征提示疾病活動(dòng)：（1）全身癥狀（發(fā)熱、肌痛、關(guān)節(jié)痛）；（2）患者動(dòng)脈病理標(biāo)本提示活動(dòng)期炎癥（如淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)、巨細(xì)胞浸潤(rùn)）；（3）ESR 或 CRP 升高；（4）手術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈及周圍軟組織急性炎。1994年，Kerr’s提出另一個(gè)病情活動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)即Kerr’s標(biāo)準(zhǔn)（NIH標(biāo)準(zhǔn)），以下4項(xiàng)中有2項(xiàng)陽性即可定義為病情活動(dòng)：（1）不能用其他原因解釋的系統(tǒng)癥狀；（2）ESR 升高；（3）血管缺血或炎癥的證據(jù)（跛行、無脈或減弱、血管雜音、血管疼痛、血壓不對(duì)稱）；（4）典型血管造影異常。

目前尚無國(guó)際公認(rèn)的TAK緩解標(biāo)準(zhǔn)，有學(xué)者提出緩解及改善或部分緩解及完全緩解標(biāo)準(zhǔn)。（1）緩解：無臨床及實(shí)驗(yàn)室疾病活動(dòng)證據(jù)，系列影像學(xué)評(píng)估無新發(fā)的血管損害。（2）改善或部分緩解：激素及免疫抑制劑較初始劑量減少50%，病情穩(wěn)定。（3）完全緩解及持續(xù)緩解：無病情活動(dòng)，連續(xù)影像學(xué)評(píng)估無新發(fā)血管損害，不用激素或免疫抑制劑治療，或10mg/d潑尼松治療6個(gè)月以上[8]。

6 影像學(xué)檢查在診治中的作用

影像學(xué)檢查應(yīng)用包括以下幾個(gè)方面：（1）用于TAK診斷。檢測(cè)TAK的大血管炎癥，是目前最有價(jià)值的診斷手段，稱之為“cornerstone”，監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈及其主要分支和肢體動(dòng)脈的病變。（2）用于評(píng)估疾病程度。（3）評(píng)估治療效果。（4）介入治療。（5）與其他疾病進(jìn)行鑒別：如動(dòng)脈周圍炎、獨(dú)立主動(dòng)脈炎、IgG4相關(guān)疾病血管受累等。

6.1 不同影像學(xué)檢查方法的特點(diǎn)

6.1.1 血管造影 血管造影是目前TAK診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，具有可以廣泛評(píng)估血管、可重復(fù)、對(duì)小血管分辨率高、觀察管腔狹窄情況等優(yōu)點(diǎn)，但也具有明顯的缺點(diǎn)，包括有放射性、侵襲性；碘過敏、腎功能受損患者禁忌；不能觀察血管炎癥，僅能觀察晚期血管壁狹窄等病變。

6.1.2 超聲多普勒（CDUS） 可以觀察血管壁情況，管腔是否有狹窄及動(dòng)脈瘤形成，測(cè)定狹窄處內(nèi)徑及血管峰血流頻譜改變。CDUS價(jià)格較低，無放射性，無需靜脈穿刺，可重復(fù)檢測(cè)，對(duì)中、小血管分辨率好，可以觀察動(dòng)脈壁的彈性、血流方向、鈣質(zhì)沉積/粥樣斑塊。但也具有以下缺點(diǎn)：全身圖像采集緩慢，不同觀察者差別較大，對(duì)主動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈近端觀察不佳，不能直接觀察到是否存在炎癥。

6.1.3 超聲造影技術(shù) 運(yùn)用發(fā)泡劑，微泡造影加強(qiáng)血管內(nèi)分辨率，對(duì)動(dòng)脈壁分辨率顯著提高，可顯示動(dòng)脈管壁微循環(huán)情況及新生滋養(yǎng)血管情況。其原理是炎癥活動(dòng)期，滋養(yǎng)血管增生、擴(kuò)張、充血，周圍炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；炎癥非活動(dòng)期，纖維母細(xì)胞增生，膠原纖維增多，明顯纖維化，有功能的滋養(yǎng)血管密度減少。而發(fā)泡劑對(duì)活動(dòng)期滋養(yǎng)血管顯像增強(qiáng)，非活動(dòng)期纖維化則不增強(qiáng)，故可以區(qū)分炎癥是否活動(dòng)。

6.1.3.1 CTA CTA是常用的評(píng)估TAK的影像學(xué)手段，與金標(biāo)準(zhǔn)血管造影相比，能發(fā)現(xiàn)95%動(dòng)脈病變，對(duì)TAK診斷的靈敏度及特異度分別為95%和100%。CTA具有價(jià)格合理，圖像采集快；分辨率為中等程度，達(dá)1mm；管腔顯影好，可以評(píng)估全身動(dòng)脈系統(tǒng)，可重復(fù)；炎癥活動(dòng)期管壁對(duì)比劑增強(qiáng)可觀察到管壁炎癥；也能顯示管壁鈣質(zhì)沉積/粥樣斑塊等優(yōu)點(diǎn)。但也具有放射性，碘過敏、腎功能受損患者禁忌，小血管分辨率有限，對(duì)遠(yuǎn)端血管顯示較差，無標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)指標(biāo)，需要靜脈穿刺等缺點(diǎn)。CTA既可發(fā)現(xiàn)靜止病變，也可發(fā)現(xiàn)活動(dòng)病變，可以監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)程。

6.1.3.2 MRA MRA具有諸多優(yōu)勢(shì)，如管腔顯影好，可以直接觀察管壁炎癥（管壁水腫、管壁增強(qiáng)），觀察全身動(dòng)脈，可以整體評(píng)估，微創(chuàng)，可重復(fù)，無放射性。但也有一些局限，如價(jià)格昂貴，腎功能受損、有幽閉恐懼癥、身體有金屬裝置患者禁忌，全身圖像采集緩慢，中小血管分辨率有限，不能顯示鈣質(zhì)沉積/粥樣斑塊等。對(duì)TAK診斷的靈敏度及特異度均為100%，可以監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)度。一項(xiàng)24例患者的系列研究發(fā)現(xiàn)，94%的病情活動(dòng)者存在MRA的管壁水腫。但臨床病情不活動(dòng)者中56%也存在水腫，管壁水腫與新發(fā)病灶并不相對(duì)應(yīng)，16例患者中6例一直存在水腫，但隨訪未見病情進(jìn)展[19]，而3例患者在無水腫部位出現(xiàn)病變進(jìn)展。傳統(tǒng)對(duì)比劑gadoliniumbased contrast不能區(qū)分管壁炎癥與纖維化，所以不能區(qū)分活動(dòng)性與慢性病變。新型對(duì)比劑contrast gadofosveset在纖維化部位不增強(qiáng)，在炎癥部位增強(qiáng)，可以顯著提高對(duì)活動(dòng)與不活動(dòng)病變的鑒別。

6.1.3.3 PET/PET-CT 可以直接觀察到炎癥，判斷病情是否活動(dòng)，可以廣泛評(píng)估全身血管，微創(chuàng)，可重復(fù)，是目前最早能檢查到血管炎癥活動(dòng)的影像學(xué)手段，有利于病情評(píng)估，療效判定。但具有一定放射性，價(jià)格昂貴，缺乏公認(rèn)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不能廣泛使用，無腔內(nèi)可視性，無法分辨中小血管，無法評(píng)估血管壁增高或血管內(nèi)徑狹窄情況?？梢愿鶕?jù)炎癥組織葡萄糖代謝增強(qiáng)進(jìn)行半定量分析，有學(xué)者提出4分評(píng)分系統(tǒng)：0分：無攝入，1分：攝入少于肝臟，2分：攝入等于肝臟，3分：攝入高于肝臟，2～3分提示存在活動(dòng)血管炎癥[8，18-19]。

6.2 影像學(xué)檢查在TAK診斷和管理中的應(yīng)用建議2017年EULAR提出了影像學(xué)檢查在大血管炎診斷和管理中的應(yīng)用建議，共12條意見，涉及TAK的有3條。（1）對(duì)于疑似TAK患者，MRI評(píng)估血管壁炎癥和/或腔內(nèi)變化，條件允許情況下應(yīng)該作為診斷TAK的首選影像學(xué)檢查。（2）超聲、CT和PET是TAK診斷的可選手段。超聲對(duì)于胸主動(dòng)脈評(píng)估價(jià)值有限。（3）巨細(xì)胞動(dòng)脈炎（GCA）及TAK的診斷不推薦使用常規(guī)血管造影，因?yàn)榍懊嫣岬降某上袷侄我呀?jīng)可以取代血管造影。關(guān)于病情監(jiān)測(cè)，共2條建議：（1）懷疑GCA或TAK病情復(fù)發(fā)時(shí)，影像學(xué)檢查可能有助于判斷。但通常不建議患者在臨床和生化指標(biāo)緩解時(shí)常規(guī)進(jìn)行影像學(xué)檢查；（2）MRA、CTA和/或超聲可用于GCA或TAK患者血管結(jié)構(gòu)的長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)，特別是檢測(cè)血管狹窄、閉塞、擴(kuò)張和/或動(dòng)脈瘤。檢查的頻率以及方法應(yīng)該根據(jù)個(gè)體決定[20]。

總之，影像學(xué)檢查在TAK診治中均有重要價(jià)值。不同影像學(xué)檢查方法有不同特點(diǎn)，臨床工作中要合理選用。血清學(xué)及影像學(xué)檢查在TAK診斷中的價(jià)值[21]見表2。

表2 血清學(xué)及影像學(xué)檢查在TAK診斷中的價(jià)值

7 TAK的治療

TAK的治療目前尚存在諸多問題，如高水平循證醫(yī)學(xué)證據(jù)少，缺乏公認(rèn)的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，炎癥和血管結(jié)構(gòu)損傷的程度分離，對(duì)傳統(tǒng)藥物及新型藥物長(zhǎng)期有效性和安全性知之甚少，無公認(rèn)的診治共識(shí)。2009年EULAR曾經(jīng)推出大血管炎治療推薦，但內(nèi)容主要是針對(duì)GCA，證據(jù)等級(jí)低[22]，近10年沒有更新。糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑及手術(shù)治療依然是TAK治療的主要手段。

7.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是TAK的一線治療藥物，但目前無RCT研究，均是經(jīng)驗(yàn)報(bào)道。通常病情活動(dòng)患者起始劑量0.5～1mg/（kg·d），高度活動(dòng)者常用1mg/（kg·d），1～3個(gè)月后緩慢減量。但只有50%的患者對(duì)激素治療有反應(yīng)，激素減量后易復(fù)發(fā)。60%的患者用激素22個(gè)月獲得第1次緩解?？死蛱m研究發(fā)現(xiàn)只有20%的患者用10mg激素維持治療6個(gè)月后緩解[22]。更長(zhǎng)隊(duì)列研究顯示29%～73%的患者需要加免疫抑制劑獲得緩解[22]。最近研究發(fā)現(xiàn)HLA表型與激素治療反應(yīng)相關(guān)，HLA A24-B52-DR2陽性者易炎癥進(jìn)展，對(duì)激素抵抗[23]。

7.2 免疫抑制劑 免疫抑制劑如甲氨蝶呤（MTX）、硫唑嘌呤（AZA）、嗎替麥考酚酸（MMF）、環(huán)磷酰胺（CYC）、環(huán)孢素 A（CSA）、他克莫司（FK-506）、來氟米特（LEF）等都被用于TAK的治療，但多是小樣本、經(jīng)驗(yàn)性報(bào)道，無RCT研究。（1）MTX是多數(shù)醫(yī)生首選的治療TAK的二線藥物。Pérez-Esteban等[22]報(bào)道 16例TAK患者用MTX聯(lián)合激素治療，81%緩解，44%在停激素或減激素前復(fù)發(fā)，重新治療50%可以減停激素。（2）AZA也是常用的TAK治療藥物，但多為開放研究，一般用2mg/（kg·d），并與激素聯(lián)合使用。（3）MMF既往常用于MTX、AZA效果不佳的患者，近年來一些研究顯示其療效較好，有成為優(yōu)先選用免疫抑制劑的趨勢(shì)。一項(xiàng)針對(duì)21例患者（10例AZA治療效果不佳，11例新診斷）的研究報(bào)道，采用MMF聯(lián)合激素治療，能顯著降低ESR、CRP，減少激素用量[24]。（4）CYC盡管是首次用于TAK治療的免疫抑制劑，多是小樣本開放研究，但由于其復(fù)發(fā)率高及生殖毒性顯著，在TAK中甚少使用。一般用1～2mg/（kg·d）。（5）其他藥物：一些報(bào)道顯示 CSA、FK-506對(duì)難治的TAK有效。一項(xiàng)評(píng)估LEF在難治性或?qū)鹘y(tǒng)方案不能耐受的TAK患者療效的前瞻性開放研究顯示，15例患者（其中14例為正在接受激素和免疫抑制劑治療但是病情仍處于活動(dòng)期，另外1例患者對(duì)目前的治療方案不耐受）使用LEF 20mg/d，至少持續(xù)6個(gè)月，能有效治療傳統(tǒng)激素和其他免疫抑制劑難治或不能耐受的活動(dòng)性TAK，改善疾病活動(dòng)度和急性期反應(yīng)物，減少激素用量，且安全性良好[25]。咪唑立賓是一種新的化學(xué)合成藥物，在日本被批準(zhǔn)為治療移植排斥反應(yīng)，與MMF有相似的作用機(jī)制，但很少發(fā)生骨髓移植肝毒性。最近有報(bào)道對(duì)MTX聯(lián)合英夫利昔單抗治療失敗的TAK，用咪唑立賓聯(lián)合他克莫司治療有效[26]。

這些免疫抑制劑如何選擇呢？日本一項(xiàng)針對(duì)22例患者的研究提示我們：MTX作為首選免疫抑制劑的為55%，曾經(jīng)使用的為82%；CSA作為首選免疫抑制劑的為23%，曾經(jīng)使用的為55%；AZA作為首選免疫抑制劑的為14%，曾經(jīng)使用的為32%；CTX作為首選免疫抑制劑的為4%，曾經(jīng)使用的為9%；FK-506作為首選免疫抑制劑的為4%，曾經(jīng)使用的為45%[8，27-29]。

7.3 生物制劑 TNF-α、IL-6等炎癥因子在TAK的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用，患者及動(dòng)物研究均發(fā)現(xiàn)TAK患者B細(xì)胞異常活化。這些研究發(fā)現(xiàn)給TAK的生物治療以啟迪。眾多學(xué)者相繼應(yīng)用TNF-α拮抗劑（TNFi）、IL-6受體拮抗劑及抗CD20單克隆抗體等治療TAK，取得了很好療效。TNFi是最初用于難治的傳統(tǒng)方法治療無效的TAK患者的生物制劑，70%～90%患者得到緩解，激素用量減少。其多與MTX聯(lián)合，最多使用的是英夫利昔單抗，其他藥物證據(jù)不多，但停藥后易復(fù)發(fā)。IL-6受體拮抗劑（托珠單抗）治療TAK非常有效，目前17個(gè)研究報(bào)道有效率達(dá)100%，78%的患者影像學(xué)表現(xiàn)改善，對(duì)于難治（包括TNFi治療無效）的患者有效，40%可以停激素[25]。第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院臨床免疫科近2年用托珠單抗治療13例患者，平均年齡26.29歲，其中病史＞3年8例，＜3年5例，托珠單抗治療4周后有明顯好轉(zhuǎn)，用藥20周后癥狀完全消失；治療16～20周，動(dòng)脈CTA示：部分動(dòng)脈管壁增厚消失或較前變薄，管腔狹窄較前有所好轉(zhuǎn)，狹窄率約10%～20%，獲得影像學(xué)改善?；顒?dòng)性TAK患者外周血B細(xì)胞及記憶性B細(xì)胞顯著高于病情穩(wěn)定的患者，推測(cè)抗CD20單抗治療應(yīng)該有效。小樣本研究發(fā)現(xiàn)美羅華治療難治性TAK 1年后，18F-fluorodeoxy-glucose PET顯示血管炎明顯改善[30-31]。

7.4 手術(shù)治療 約70%的TAK患者需手術(shù)治療，包括血管重建及支架。不同研究中心報(bào)道手術(shù)率約為12%～50%。但TAK手術(shù)面臨諸多困難，再狹窄率高，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，炎癥指標(biāo)不正常或用激素及免疫抑制劑者相關(guān)外科手術(shù)操作者意愿低?？傮w來說支架術(shù)后再狹窄率為5%～31%，經(jīng)皮血管成形術(shù)/支架再狹窄率高達(dá)12%～71.4%。疾病穩(wěn)定及使用激素及免疫制劑復(fù)發(fā)率低。再狹窄的危險(xiǎn)因素包括：有傳統(tǒng)的心血管病風(fēng)險(xiǎn)，如血脂升高、高血壓；長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素；病情活動(dòng)等[32]。

7.5 新的藥物治療靶點(diǎn) 對(duì)TAK患者的大樣本分析提示 IL-2、IL-12、IL-17/IL-23、IFN-γ 和 MMP-1β 在TAK患者中顯著高于健康對(duì)照組及其他血管炎患者，病情活動(dòng)患者高于病情穩(wěn)定患者，提示這些因子可能是未來靶向治療的靶點(diǎn)之一。

8 展望

盡管TAK的診治尚存在諸多問題及困境，如炎癥與血管結(jié)構(gòu)損傷的程度常常相分離，病情評(píng)估及療效判定難，高水平研究少，缺乏RCT研究，無國(guó)際公認(rèn)的指南或推薦，但近年來對(duì)該病認(rèn)識(shí)逐漸加深，誘導(dǎo)緩解及維持治療及達(dá)標(biāo)治療的理念也漸漸引入。新的影像學(xué)檢查手段及新的治療藥物包括生物制劑給TAK診治帶來了希望。

[1] Jennette J C,Falk R J,Bacon P A,et al.2012 revised international Chapel Hill consensus conference nomenclature of vasculitides[J].Arthritis Rheum,2013,65(1):1-11.doi:10.1002/art.37715.

[2] Zhang H,Yang L,Jiang X.Chapter 17-Takayasu's Arteritis[M]//Udi Nussinovitch.The Heart in Rheumatic,Autoimmune and Inflammatory Diseases,Amsterdam:Elsevier Inc,2017:389-415.

[3] Numano F,Okawara M,Inomata H,et al.Takayasu's arteritis[J].Lancet,2000,356(9234):1023-1025.doi:10.1016/S0140-6736(00)02701-X.

[4] Takayasu M.A case of paradoxical changes in the central retinal arteries[J].J Jpn OphthalmolSoc,1908,12:554-555.

[5] JCS Joint Working Group.Guideline for management of vasculitis syndrome(JCS 2008)[J].Jpn Circ Soc Circ J,2011,75(2):474-503.[6] Shimizu K,Sano K.Pulseless disease[J].J Neuropathol Clin Neurol,1951,1(1):37-47.

[7] Arnaud L,Haroche J,Limal N,et al.Takayasu arteritis in France:a single-center retrospective study of 82 cases comparing white,North African,and black patients[J].Medicine(Baltimore),2010,89(1):1-17.doi:10.1097/MD.0b013e3181cba0a3.

[8] Alibaz-Oner F,Direskeneli H.Update on Takayasu's arteritis[J].Presse Med,2015,44(6 Pt 2):e259-265.doi:10.1016/j.lpm.2015.01.015.

[9] de Souza A W,de Carvalho J F.Diagnostic and classification criteria of Takayasu arteritis[J].J Autoimmun,2014,48-49:79-83.doi:10.1016/j.jaut.2014.01.012.

[10] Seko Y.Takayasu arteritis:insights into immunopathology[J].Jpn Heart J,2000,41(1):15-26.

[11] Eichhorn J,Sima D,Thiele B,et al.Anti-endothelialcellantibodies in Takayasu arteritis[J].Circulation,1996,94(10):2396-2401.[12] Wen D,Du X,Ma C S.Takayasu arteritis:diagnosis,treatment and prognosis[J].Int Rev Immunol,2012,31(6):462-473.doi:10.3109/08830185.2012.740105.

[13] Hoffman C.Update on use of biologics in Takayasu arteritis[J].Curr Opin Rheumatol,2014,26:7-15.

[14] Isobe M.Takayasu arteritis revisited:Current diagnosis and treatment[J].Int J Cardiol,2013,168(1):3-10.doi:10.1016/j.ijcard.2013.01.022.

[15] Ozen S,Pistorio A,Iusan S M,et al.EULAR/PRINTOPRES criteria for Henoch-Schnlein purpura,childhood polyarteritis nodosa,childhood Wegener granulomatosis and childhood Takayasu arteritis:Ankara 2008.Part II:final classification criteria[J].Ann Rheum Dis,2010,69(5):798-806.doi:10.1136/ard.2009.116657.

[16] Grayson P C,Tomasson G,Cuthbertson D,et al.Association of vascular physical examination findings and arteriographic lesions in large vessel vasculitis[J].J Rheumatol,2012,39(2):303-309.doi:10.3899/jrheum.110652.

[17] Alibaz-Oner F,Aydin S Z,Direskeneli H.Advances in the diagnosis,assessment and outcome of Takayasu's arteritis[J].Clin Rheumatol,2013,32(5):541-546.doi:10.1007/s10067-012-2149-3.

[18] Prieto-González S,Espígol-Frigolé G,García-Martínez A,et al.The expanding role of imaging in systemic vasculitis[J].Rheum Dis Clin North Am,2016,42(4):733-751.doi:10.1016/j.rdc.2016.07.009.

[19] Muratore F,Pipitone N,Salvarani C,et al.Imaging of vasculitis:State of the art[J].Best Pract Res Clin Rheumatol,2016,30(4):688-706.doi:10.1016/j.berh.2016.09.010.

[20] Dejaco C.Eular recommendations for the use of imaging in the diagnosis and management of large vessel vasculitis in clinical practice[Z].EULAR,2017:SP0095.

[21] O'Connor TE,Carpenter H E,BidariS,et al.Role of inflammatory markers in Takayasu arteritis disease monitoring[J].BMC Neurol,2014,14:62.doi:10.1186/1471-2377-14-62.

[22] Pérez-Esteban S,González-Gay M A,Castan eda S.Therapeutic update in large vesselvasculitides[J].Rev Clin Esp(Barc),2013,213(7):338-346.doi:10.1016/j.rce.2013.03.008.

[23] Mukhtyar C,Guillevin L,Cid M C,et al.EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis[J].Ann Rheum Dis,2009,68(3):318-323.doi:10.1136/ard.2008.088351.

[24] Keser G,Direskeneli H,Aksu K.Management of Takayasu arteritis:a systematic review[J].Rheumatology(Oxford),2014,53(5):793-801.doi:10.1093/rheumatology/ket320.

[25] de Souza A W,da Silva M D,Machado L S,et al.Short-termeffect of leflunomide in patients with Takayasu arteritis:anobservationalstudy[J].Scand J Rheumatol,2012,41(3):227-230.doi:10.3109/03009742.2011.633553.

[26] Shimizu M,Ueno K,Ishikawa S,et al.Successful multitarget therapy using mizoribine and tacrolimus for refractory Takayasu arteritis[J].Rheumatology(Oxford),2014,53(8):1530-1532.doi:10.1093/rheumatology/keu028.

[28] Maffei S,Di Renzo M,Bova G,et al.Takayasu's arteritis:a review of the literature[J].Intern Emerg Med,2006,1(2):105-112.

[29] Ohigashi H,Tamura N,Ebana Y,et al.Effects of immunosuppressive and biological agents on refractory Takayasu arteritis patients unresponsive to glucocorticoid treatment[J].J Cardiol,2017,69(5):774-778.doi:10.1016/j.jjcc.2016.07.009.

[30] Ferfar Y,Mirault T,Desbois A C,et al.Biotherapies in large vessel vasculitis[J].Autoimmun Rev,2016,15(6):544-551.doi:10.1016/j.autrev.2016.02.012.

[31] Koster M J,Matteson E L,Warrington K J.Recent advances in the clinical management of giant cell arteritis and Takayasu arteritis[J].Current Opinion in Rheumatology,2016,28(3):24-34.doi:10.1097/BOR.0000000000000265.

[32] Saadoun D,Garrido M,Comarmond C,et al.Th1 and Th17 Cytokines Drive Inflammation inTakayasu Arteritis[J].Arthritis Rheumatol,2015,67(5):1353-1360.doi:10.1002/art.39037.

更正聲明

《浙江醫(yī)學(xué)》2017年第39卷第20期中文目錄中《二甲雙胍對(duì)糖尿病合并慢性阻塞性肺疾病預(yù)后的影響和臨床分析》作者名“陸磊、郭治宇、張浩”改為“周秋華、范春曉、郭磊”。

編輯部

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.21.2017-2296

710032 西安，第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院臨床免疫科

吳振彪，E-mail：Wuzhenbiao@fmmu.edu.cn

2017-09-21）

陳麗）