許蓓 林進(jìn)

骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

許蓓 林進(jìn)

骨關(guān)節(jié)炎（OA）是臨床上常見的一種關(guān)節(jié)炎，多累及下肢負(fù)重關(guān)節(jié)與雙手小關(guān)節(jié)，容易導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。OA并非單純的關(guān)節(jié)退行性病變，而是與年齡、肥胖、炎癥、免疫及遺傳等因素相關(guān)。近年來關(guān)于OA的治療有新的指南。本文就近年來OA的發(fā)病機(jī)制、治療指南等方面的新進(jìn)展加以總結(jié)，對(duì)于有爭(zhēng)議的氨基葡萄糖，通過對(duì)其的療效、安全性等進(jìn)行綜合分析，建議氨基葡萄糖繼續(xù)用于治療OA。

骨關(guān)節(jié)炎 發(fā)病機(jī)制 治療指南 氨基葡萄糖

林進(jìn)，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任，主任醫(yī)師，博士，碩士研究生導(dǎo)師。浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)主任委員，浙江省醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會(huì)候任會(huì)長(zhǎng)，浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì)常委兼秘書，中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)常委，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會(huì)常委，浙江省醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)兼總干事。曾赴德國(guó)呂貝克大學(xué)風(fēng)濕免疫研究所作博士后研究。近年來的研究方向?yàn)楦稍锞C合征唾液腺炎癥機(jī)制、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎癥調(diào)控機(jī)制、肌骨超聲在風(fēng)濕免疫疾病中的應(yīng)用。

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是最常見的慢性關(guān)節(jié)炎之一，具有較高的致殘率，在所有關(guān)節(jié)炎致殘?jiān)蛑形痪拥诙?，目前我?guó)患者已逾1億，嚴(yán)重影響人民生活質(zhì)量和健康。OA的主要特征包括關(guān)節(jié)軟骨的侵蝕、邊緣骨質(zhì)增生、軟骨下硬化，以及滑膜和關(guān)節(jié)腔等一系列生化和形態(tài)學(xué)改變。目前治療OA的主要手段為緩解疼痛，尚無(wú)有效的OA根治方法，且很多患者由于各種原因未能得到及時(shí)有效的治療，致使病情遷延，最終致殘。因此重視發(fā)病機(jī)制研究，尋找有效安全的治療方法迫在眉睫。近來研究表明，OA并非單純的老年性關(guān)節(jié)退行性病變，而是與年齡、肥胖、炎癥、免疫及遺傳等諸多因素相關(guān)[1]。

1 OA并非單純的關(guān)節(jié)老化

OA病因尚未完全明了，盡管與年齡密切相關(guān)，但它不是老化的必然結(jié)果，而是外界多種因素對(duì)易感個(gè)體作用的綜合結(jié)果。炎癥因子、炎性損傷、基因變異及生物機(jī)械力學(xué)等都參與其中，發(fā)病中伴隨著關(guān)節(jié)軟骨生化、結(jié)構(gòu)和代謝改變，包括軟骨、軟骨下骨、滑膜、韌帶和關(guān)節(jié)周圍肌肉在內(nèi)[2]所有關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)均會(huì)出現(xiàn)病變。

在所有的危險(xiǎn)因素中，年齡是最強(qiáng)相關(guān)的因素[3]。OA是老年人中最常見的慢性疾病之一，流行病學(xué)資料顯示中國(guó)40歲以上人群原發(fā)性O(shè)A總體患病率為46.3%，70歲以上患病率為62.1%，呈現(xiàn)隨年齡增長(zhǎng)而增高的趨勢(shì)[4]。隨著年齡增加，軟骨細(xì)胞保護(hù)和修復(fù)能力下降，關(guān)節(jié)軟骨的形態(tài)學(xué)和結(jié)構(gòu)改變包括關(guān)節(jié)面磨損、軟化和變薄，基質(zhì)蛋白多糖的大小與聚集減少以及基質(zhì)張力特性和穩(wěn)定性喪失。

肥胖是另一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素。肥胖與膝OA患病率和發(fā)病率都呈正相關(guān)，減重可明顯減少膝OA發(fā)生、發(fā)展。肥胖會(huì)明顯加重膝OA臨床癥狀和骨贅形成[5]，BMI、體脂含量和軀干脂肪含量與膝關(guān)節(jié)軟骨損失密切相關(guān)，減少體脂可減緩軟骨損失[6]，并且兒童期肥胖與40歲以后的成人膝關(guān)節(jié)疼痛密切相關(guān)[7]。肥胖不僅會(huì)增加負(fù)重關(guān)節(jié)的力量，還會(huì)引起姿勢(shì)和步態(tài)改變，從而加重關(guān)節(jié)的生物力學(xué)改變。降低BMI可減輕膝OA癥狀，并延緩膝關(guān)節(jié)影像學(xué)進(jìn)展[5]。

脂肪因子是一類由脂肪組織分泌的內(nèi)源性活性多肽，在炎癥和免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。肥胖患者當(dāng)BMI＞30kg/m2時(shí)，脂肪因子如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素和內(nèi)脂素分泌明顯增多，并參與OA發(fā)病。正常軟骨組織一般不表達(dá)瘦素，OA患者軟骨及滑液中瘦素和瘦素受體表達(dá)顯著升高，可誘導(dǎo)炎癥因子及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）高表達(dá)，參與OA炎癥反應(yīng)過程及軟骨降解[8]。瘦素可單獨(dú)或與IL-1β協(xié)同，通過NF-κB、蛋白激酶C和MAP激酶信號(hào)通路，上調(diào)MMP-1和MMP-3在OA患者軟骨高表達(dá)[9]。瘦素可下調(diào)小鼠參與軟骨合成代謝的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子表達(dá)[10]。此外，瘦素與OA成骨細(xì)胞功能的異常改變密切相關(guān)，OA軟骨下骨的成骨細(xì)胞瘦素高表達(dá)與胞內(nèi)堿性磷酸酶、骨鈣蛋白、I型膠原及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）等的異常高表達(dá)直接相關(guān)，提示瘦素在成骨細(xì)胞功能的異常變化中發(fā)揮重要作用[11]。老年患者血清瘦素水平與膝關(guān)節(jié)軟骨容積負(fù)相關(guān)，瘦素水平越高，2年后膝關(guān)節(jié)軟骨厚度損失越多[12]。而脂聯(lián)素則和瘦素具有相反作用，可下調(diào)軟骨細(xì)胞IL-1誘導(dǎo)的MMP-13表達(dá)，對(duì)關(guān)節(jié)軟骨可能具有保護(hù)作用。STR/ort小鼠(自發(fā)性O(shè)A模型小鼠)血清脂聯(lián)素水平明顯低于正常小鼠[13]；膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎小鼠模型接受脂聯(lián)素治療后關(guān)節(jié)滑膜組織中TNF-α、IL-1和MMP-3表達(dá)均明顯下調(diào)，關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)程度亦有所減輕[14]。重組抵抗素可促進(jìn)小鼠股骨頭蛋白多糖降解，誘導(dǎo)細(xì)胞因子和前列腺素E2（PGE2）合成，抑制軟骨組織合成蛋白多糖[15]；抵抗素還可上調(diào)軟骨細(xì)胞多種趨化因子和細(xì)胞因子的基因表達(dá)，加速軟骨降解[16]。IL-lβ刺激軟骨細(xì)胞內(nèi)脂素表達(dá)水平明顯提高，MMP-3、MMP-13和蛋白聚糖酶表達(dá)上調(diào)，而蛋白聚糖表達(dá)下降，提示內(nèi)脂素可促關(guān)節(jié)軟骨降解[17]。OA患者髕下脂肪墊和滑液內(nèi)脂素含量均顯著增高[18-19]，且與軟骨降解產(chǎn)物Ⅱ型膠原和蛋白聚糖含量呈正相關(guān)[19]。此外，內(nèi)脂素還可通過抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）功能，抑制軟骨細(xì)胞蛋白聚糖合成[20]。

盡管OA并不是炎癥性疾病，但炎癥因子[細(xì)胞因子、一氧化氮（NO）、前列腺素（PG）、蛋白酶等]在反復(fù)機(jī)械損傷中對(duì)軟骨造成不可逆損害。OA患者軟骨細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β和TNF-α，誘導(dǎo)降解蛋白酶，減少蛋白多糖膠原合成和增加聚合素釋放，導(dǎo)致軟骨基質(zhì)損傷和軟骨下骨重構(gòu)，在軟骨破壞中起主要作用。軟骨細(xì)胞在促炎癥因子作用下產(chǎn)生NO，抑制膠原和蛋白多糖合成、激活MMPs、促進(jìn)細(xì)胞凋亡，在OA的持續(xù)軟骨破壞中起著主導(dǎo)作用。PG可促進(jìn)軟骨細(xì)胞Ⅱ型膠原合成、活化MMPs和細(xì)胞凋亡。IL-1β誘導(dǎo)環(huán)氧合酶-2（COX-2）表達(dá)和PGE2生成，蛋白多糖降解，抑制COX-2阻止IL-1β誘導(dǎo)的蛋白多糖降解[21]。然而目前尚無(wú)可靠的隨機(jī)對(duì)照臨床研究證實(shí)長(zhǎng)期使用COX-2抑制劑是否會(huì)控制OA疾病進(jìn)展，且長(zhǎng)期使用可增加心血管、胃腸道和腎臟風(fēng)險(xiǎn)，因此COX-2抑制劑是否有必要長(zhǎng)期廣泛應(yīng)用仍值得探討。

OA發(fā)病有家族聚集傾向，有Heberden結(jié)節(jié)的OA患者，其一級(jí)親屬中發(fā)病率是對(duì)照人群的2倍。遺傳的機(jī)率約為50%～60%[22]，遺傳異?？蓪?dǎo)致OA早發(fā)[23]。OA發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜的多基因調(diào)控，參與的遺傳基因有軟骨細(xì)胞Ⅱ型膠原、維生素D受體、雌激素受體、TGF-β和IGF-1等。

2 OA治療指南更新

在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，近年來國(guó)內(nèi)外發(fā)表了眾多OA的治療指南，國(guó)內(nèi)指南有2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)OA診治指南[24]和2007年中華骨科學(xué)會(huì)OA診治指南[25]；國(guó)際上有2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）關(guān)于OA診治指南[26]、2013年美國(guó)骨科醫(yī)師協(xié)會(huì)（AAOS）膝OA指南[27]、2014年國(guó)際骨關(guān)節(jié)炎研究會(huì)（OARSI）關(guān)于膝OA指南[28]、2014年歐洲骨質(zhì)疏松和骨關(guān)節(jié)炎臨床及經(jīng)濟(jì)學(xué)會(huì)（ESCEO）膝OA治療指南[29]等。

OA的藥物治療主要目的為緩解癥狀，多數(shù)指南均建議口服非甾體類消炎藥（NSAIDs），膝OA患者可外用NSAIDs。部分指南將對(duì)乙酰氨基酚作為緩解OA疼痛的初始治療藥物，ESCEO指南建議在確認(rèn)患者需要使用時(shí)，可作為短期急救鎮(zhèn)痛藥使用。雖然對(duì)乙酰氨基酚被部分指南建議作為緩解OA疼痛的初始治療藥物，但其緩解疼痛的作用比較弱，且有消化道反應(yīng)和肝腎毒性，因此美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局建議在所有含對(duì)乙酰氨基酚的處方藥外包裝上添加黑框警告。NSAIDs具有抗炎鎮(zhèn)痛作用，但也有胃腸道、心血管、腎損害等不良反應(yīng)，因此，應(yīng)盡可能選擇NSAIDs外用劑型或選擇性COX-2抑制劑來降低風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于局部OA患者，建議首選外用NSAIDs治療，且優(yōu)先于口服NSAIDs；當(dāng)外用NSAIDs療效不佳時(shí)再給予小劑量NSAIDs口服，并根據(jù)個(gè)體差異及時(shí)調(diào)整藥物劑量。

關(guān)于改善OA病情的藥物中硫酸軟骨素和氨基葡萄糖，目前仍有爭(zhēng)議。2003年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）指南認(rèn)為硫酸軟骨素和氨基葡萄糖可用于對(duì)癥治療，并可改變OA結(jié)構(gòu)損傷及改善功能；2012年ACR指南和2014年OARSI認(rèn)為兩者緩解癥狀療效不確定，對(duì)于改善疾病無(wú)明顯作用；而2014年ESCEO指出處方藥結(jié)晶型硫酸氨基葡萄糖在OA治療中被證實(shí)有效，認(rèn)為其可緩解OA癥狀（包括疼痛和功能），并可預(yù)防關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)變化，可作為OA治療的一線藥物。

各項(xiàng)OA指南中關(guān)于硫酸軟骨素和氨基葡萄糖的研究結(jié)論不一、療效存在爭(zhēng)議，與入選病例、樣本量大小、療程長(zhǎng)短及選用藥物的劑型等有關(guān)[30]。就氨基葡萄糖而言，在北美國(guó)家作為膳食補(bǔ)充劑而不是藥品，因此缺乏高質(zhì)量的臨床研究數(shù)據(jù)，故ACR不推薦使用氨基葡萄糖。鹽酸氨基葡萄糖代謝很快，普通硫酸氨基葡萄糖不穩(wěn)定，極易水解成鹽酸氨基葡萄糖被代謝，處方藥結(jié)晶型硫酸氨基葡萄糖穩(wěn)定性較好，生物利用度較高，可達(dá)到較高的血漿濃度[30-32]，因此2014年被ESCEO重新推薦為OA治療一線藥物。

3 結(jié)語(yǔ)

隨著社會(huì)老齡化和肥胖人群日益增多，OA發(fā)病率也逐年增加，由此帶來的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)進(jìn)一步增加。OA不僅是關(guān)節(jié)衰老退化的結(jié)果，年齡、肥胖、炎癥因子和脂肪因子等均參與了OA發(fā)病過程，由發(fā)病機(jī)制更新到治療理念的更新，需要臨床醫(yī)師更重視OA的基礎(chǔ)研究及臨床治療，達(dá)到改善疾病預(yù)后目的。

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310003 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

林進(jìn)，E-mail：linjinzju@163.com

2017-07-17）

陳麗）