王子君 姚 亮 劉 練 王 浩 周 奇 王小琴 陳耀龍

·循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)·

推薦分級的評估、制訂與評價(GRADE)方法學(xué)家的培訓(xùn)與認(rèn)證

王子君1，7姚 亮2，7劉 練1王 浩1周 奇3王小琴4,5,6陳耀龍4,5,6

推薦分級的評估、制訂與評價(GRADE)工作組正式成立于2000年，截至2017年初，包含循證醫(yī)學(xué)專家、指南方法學(xué)家、系統(tǒng)評價制作人員、醫(yī)務(wù)人員、期刊編輯、衛(wèi)生決策和管理人員等在內(nèi)的多學(xué)科的成員已超過300多名[1]。GRADE將證據(jù)質(zhì)量分為高(A)、中(B)、低(C)和極低(D)4級[2]。研究的偏倚風(fēng)險、不一致性、不精確性、間接性和發(fā)表偏倚可能會降低證據(jù)的質(zhì)量，大效應(yīng)量、存在劑量-效應(yīng)關(guān)系和負(fù)偏倚可能會升高證據(jù)質(zhì)量。GRADE將推薦強度分為強(1)和弱(2)級[2]。對于證據(jù)質(zhì)量和推薦強度的關(guān)系，也從簡單的直接對應(yīng)(高質(zhì)量證據(jù)對應(yīng)強推薦，低質(zhì)量證據(jù)對應(yīng)弱推薦)到將二者分開，提出決定推薦強度的因素除了證據(jù)質(zhì)量外，還應(yīng)該考慮資源利用、利弊平衡和患者偏好與價值觀等。由于GRADE系統(tǒng)相對于之前的分級系統(tǒng)更加系統(tǒng)、全面、透明和具有可操作性[3]，全世界已經(jīng)有超過100多個機構(gòu)和組織將其作為指南制訂中證據(jù)分級的標(biāo)準(zhǔn)。本文對GRADE工作組提出的如何培養(yǎng)、培訓(xùn)和認(rèn)證GRADE方法學(xué)家的原則、要求和規(guī)定進行解讀，進而為我國對GRADE感興趣或有志于成為GRADE方法學(xué)家的人員提供參考。

1 GRADE方法學(xué)家的角色與培訓(xùn)

1.1 GRADE方法學(xué)家在指南制訂中的角色 GRADE方法學(xué)家的主要職責(zé)是參與指南的制訂，一般會參與4個方面的工作：①結(jié)構(gòu)化指南關(guān)注的臨床問題，這些問題后期用來制定指南推薦意見，一般按照PICO的形式進行解構(gòu)。②對來自一個或多個系統(tǒng)評價的證據(jù)體進行證據(jù)質(zhì)量分級。③協(xié)助指南小組形成推薦意見。④進行GRADE教學(xué)。GRADE方法學(xué)家完成指南中GRADE的相關(guān)工作主要包括：核對和確保GRADE證據(jù)分級表無差錯；對每一個結(jié)局指標(biāo)的結(jié)果進行合理總結(jié)；確保對GRADE每個升降級因素的分析均是在GRADE的理論框架內(nèi)進行，并且分級過程透明可靠。而在基于證據(jù)形成推薦意見環(huán)節(jié)，高質(zhì)量的工作包括應(yīng)用清晰的框架形成推薦意見，準(zhǔn)確評價每個結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量是否能夠支撐推薦意見，并確保推薦意見簡明、扼要和具有可操作性。此外，還需確保使用統(tǒng)一的GRADE符號，表明推薦意見的方向和推薦強度，以及對推薦意見進行合理的解釋。

1.2 GRADE方法學(xué)家培訓(xùn)與認(rèn)證的必要性 研究表明，在應(yīng)用GRADE的過程中，接受過培訓(xùn)或有過相關(guān)背景人員的工作質(zhì)量更高。研究顯示[4]，通過GRADE培訓(xùn)，衛(wèi)生研究專業(yè)的研究生針對一些重要結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量分級結(jié)果的一致程度平均可達(dá)到0.66(95%CI：0.56～0.75)。此外，GRADE中國中心研究人員開展的一項預(yù)試驗結(jié)果顯示[5]，2名GRADE分級人員分級結(jié)果的一致性可達(dá)到0.75(95%CI：0.50～0.89)，隨著分級人員數(shù)量的增加，一致性也隨之增加。在另一項于指南制訂小組成員中進行的1 h GRADE培訓(xùn)的研究中也得出了類似的結(jié)果[6]。

此前并沒有機構(gòu)對GRADE方法學(xué)家進行資格認(rèn)證，要求這些專業(yè)人員應(yīng)該具有特定的學(xué)術(shù)背景或培訓(xùn)，也沒有相應(yīng)的評價工具或標(biāo)準(zhǔn)來評價并遴選GRADE方法學(xué)家。而這些問題對依賴GRADE方法學(xué)家來協(xié)助系統(tǒng)評價制作和指南制訂的機構(gòu)而言至關(guān)重要，同時對系統(tǒng)評價和指南的使用者也有影響。為探索并解決該問題，WHO指南評審委員會聯(lián)合GRADE指導(dǎo)小組、GRADE中心和協(xié)作組織、Cochrane協(xié)作網(wǎng)共同研發(fā)了專門評價GRADE方法學(xué)家的資格認(rèn)證量表(簡稱GRADE資格認(rèn)證量表)[7]。其目的是為指南制訂者遴選具有一定GRADE知識和技能且具有相關(guān)經(jīng)驗的GRADE方法學(xué)家，并進一步為制訂者制訂高質(zhì)量指南提供指導(dǎo)。該量表的目的包括兩個方面：①為指南制訂者評價GRADE方法學(xué)家的知識水平提供判斷標(biāo)準(zhǔn)。②為從事指南、GRADE相關(guān)工作的專業(yè)人員水平設(shè)定最低標(biāo)準(zhǔn)，為指南制訂者根據(jù)自己的需求遴選合適的GRADE方法學(xué)家提供建議。需要注意的是，該量表的結(jié)果并不代表GRADE資歷證書。

2 GRADE方法學(xué)家認(rèn)證方法

如果想要高質(zhì)量完成GRADE分級的相關(guān)工作，除了要求GRADE方法學(xué)人員掌握基本的統(tǒng)計學(xué)、研究設(shè)計和臨床流行病學(xué)的知識之外，還需要具備在GRADE具體工作過程中的其他技能(表1，表2)。GRADE資格認(rèn)證量表包含3個環(huán)節(jié)：①研究人員自己報告GRADE培訓(xùn)和相關(guān)經(jīng)歷(自我報告)；②通過具體的案例評估研究人員對GRADE分級的熟練程度(案例評價)；③獨立評估研究人員的理論知識和熟練程度，提出作為合格GRADE方法學(xué)家的最低要求(正式評估)。這3個評估環(huán)節(jié)可以通過與資深GRADE方法學(xué)家或指南制訂小組中受過GRADE系統(tǒng)培訓(xùn)的研究人員進行郵件溝通或其他形式的交流實現(xiàn)。

2.1 自我報告 自我報告可以用來初步評價研究人員在GRADE方面的資歷。為了便于操作，研究人員開發(fā)了一個評估清單(表1)，用于對單個研究人員或者研究小組進行評估。用戶可以根據(jù)各自指南和系統(tǒng)評價關(guān)注的問題對清單中的一些問題進行修改，其中關(guān)于參加培訓(xùn)的條目需要通過參會證明或者結(jié)業(yè)證書來說明。研究人員不建議對每個條目賦以分值，因為每個條目的權(quán)重很難區(qū)分。

表1 GRADE方法學(xué)家資歷評估清單

注 X：該經(jīng)歷或技能是完成該項GRADE工作內(nèi)容必須具備的；-：該項經(jīng)歷或培訓(xùn)對完成GRADE工作內(nèi)容有幫助但不是必須的；a：如果和指南主題相關(guān)，則是需要的

2.2 案例評估 為了更好地評估GRADE方法學(xué)家結(jié)構(gòu)化PICO問題和評估證據(jù)質(zhì)量(包括相關(guān)教學(xué))的能力，指南制訂者可以要求提交之前完成的GRADE證據(jù)分級表。評估者也可以給出1個現(xiàn)有的系統(tǒng)評價并要求GRADE方法學(xué)家獨立完成證據(jù)表。這樣可以針對具體的研究問題或研究設(shè)計來考察GRADE方法學(xué)家。此時指南制訂者需要結(jié)合自己的GRADE知識評價分級結(jié)果，或者邀請1個外部資深GRADE專家參與評估。

表2 在指南中應(yīng)用GRADE相關(guān)工作需要的培訓(xùn)或相關(guān)經(jīng)驗

注 X：該經(jīng)歷或技能是完成該項GRADE工作內(nèi)容必須具備的；-：該項經(jīng)歷或培訓(xùn)對完成該項GRADE工作內(nèi)容是有幫助的但不是必須的；a：包含不同領(lǐng)域?qū)＜矣袔椭皇潜仨毜?；b：如果和指南主題相關(guān)；c：如果和學(xué)生的需求相關(guān)

2.3 正式評估 正式的GRADE資歷評估可以通過筆試、口試或根據(jù)他們在形成推薦意見的指南會議中的表現(xiàn)來評估。在正式評估前也可以對GRADE專業(yè)人員之前的證據(jù)分級案例進行評估。盡管這種評估可以反映一些問題，但是目前不推薦，主要原因有以下幾個方面：①研發(fā)一種適用于不同文化、語言、地區(qū)和不同類型指南的評價工具具有挑戰(zhàn)性。②建立專門評估并跟蹤結(jié)果的團隊存在困難。③在海量電子資源和即時通訊時代，筆試結(jié)果也難以反映研究人員的真實水平。④評估工具需要隨著GRADE方法的發(fā)展而持續(xù)更新，需要更多的人力。⑤測試可能會影響到研究人員學(xué)習(xí)GRADE的積極性，尤其對那些低收入國家和非英語國家的研究人員。⑥評估工具的產(chǎn)生可能會導(dǎo)致一些商業(yè)方面和其他幫助“通過測試”的利益沖突出現(xiàn)，其目的可能并不是學(xué)習(xí)和應(yīng)用GRADE方法學(xué)。

2.4 評價GRADE方法學(xué)家資歷的其他因素 評價GRADE方法學(xué)家資歷中的其他潛在因素也很重要。如該人員是否接受過臨床培訓(xùn)或具有臨床背景？是否具有公共衛(wèi)生、試驗設(shè)計實施以及項目評估方面的學(xué)位或研究背景？是否具有信息科學(xué)、生物統(tǒng)計、流行病、經(jīng)濟評估、系統(tǒng)評價和指南方面的培訓(xùn)或研究經(jīng)歷？以上因素的考慮主要取決于系統(tǒng)評價和指南關(guān)注的領(lǐng)域。正如表1所述，針對不同類型的研究、系統(tǒng)評價和指南的問題，需要有不同類型和不同研究背景的專業(yè)人員才能正確應(yīng)用GRADE方法。在某些研究領(lǐng)域，如診斷試驗或者非隨機研究中，GRADE有其獨特的應(yīng)用方法；但是在其他的研究領(lǐng)域，如病因、預(yù)后以及定性研究中，GRADE的應(yīng)用方法尚不成熟。這種情況下，指南制訂者和GRADE方法學(xué)家在應(yīng)用GRADE的過程中可能存在一些差異。在這些尚不成熟領(lǐng)域中的GRADE的理論框架完善之前，建議指南制訂者根據(jù)指南的需求選擇合適的GRADE方法學(xué)專家，并和GRADE方法學(xué)家討論如何在這些領(lǐng)域應(yīng)用GRADE，確保新提出的GRADE方案建立在現(xiàn)有GRADE方法學(xué)的框架之上。雖然公共衛(wèi)生、衛(wèi)生政策和衛(wèi)生系統(tǒng)中指南制訂需要的GRADE方法學(xué)家不一樣，但遴選GRADE方法學(xué)家的原則是一致的?？傊?，指南制訂機構(gòu)需要具有相應(yīng)研究背景的GRADE方法學(xué)家的協(xié)助來共同完成指南。

GRADE方法學(xué)家需要理解系統(tǒng)評價和指南關(guān)注的主題。如果GRADE方法學(xué)家不是相關(guān)領(lǐng)域的專家，那么他們需要了解這個領(lǐng)域的研究內(nèi)容，并需要快速了解這個領(lǐng)域的研究類型、結(jié)局指標(biāo)以及潛在的偏倚、爭議和不確定的問題。這種了解對分析關(guān)鍵問題，解釋證據(jù)、證據(jù)質(zhì)量分級以及確保呈現(xiàn)結(jié)果的合理性很有必要。GRADE方法學(xué)家需要大致清楚哪些干預(yù)措施有效、哪些無效。而且就部分系統(tǒng)評價和指南而言，系統(tǒng)評價制作者和GRADE方法學(xué)家也可以從這些指南涉及的地域、文化和社會經(jīng)濟學(xué)方面獲益匪淺。此外，一些指南制訂機構(gòu)，如WHO，在制訂指南遴選GRADE方法學(xué)家的過程中還需要考慮不同地區(qū)人群的公平性以及性別平衡。最后，GRADE方法學(xué)家的其他能力對指南制訂也是至關(guān)重要的，如協(xié)作能力、達(dá)成共識的能力、尊重不同的價值體系(無論指南制訂機構(gòu)、指南制訂小組、指南使用者還是普通大眾均能夠從指南中獲益)、使用指南的意愿、改編新方法以及高效工作和按規(guī)定時間完成任務(wù)等，這些能力對指南項目均是必要的。

3 未來研究與展望

任何行業(yè)的專業(yè)資格認(rèn)證，都需經(jīng)過數(shù)年的發(fā)展，才能建立起一套完整的體系。對于GRADE來說，在科學(xué)、準(zhǔn)確認(rèn)證方法學(xué)家方面目前仍然存在諸多挑戰(zhàn)，除了以上介紹的量表，未來還應(yīng)該關(guān)注應(yīng)用GRADE方法生產(chǎn)高質(zhì)量內(nèi)容(包括GRADE證據(jù)概要表以及從證據(jù)到推薦意見的轉(zhuǎn)化)所應(yīng)該具備的技能和經(jīng)歷。以下幾個方面可能是未來研究應(yīng)該關(guān)注的重點：①GRADE方法學(xué)家的哪些能力與證據(jù)表的完成質(zhì)量有關(guān)，這些相關(guān)的因素應(yīng)該在GRADE資格認(rèn)證量表中涉及，如參加GRADE培訓(xùn)、有臨床流行病學(xué)、生物統(tǒng)計學(xué)和其他相關(guān)的培訓(xùn)。②指南制訂相關(guān)工作的質(zhì)量應(yīng)該如何評價，如指南制訂小組成員的滿意度、指南內(nèi)容的質(zhì)量，推薦意見類型(如基于低和極低質(zhì)量證據(jù)形成強推薦的比例)，尤其在中低收入國家、資源匱乏的國家以及非英語地區(qū)。③高效掌握GRADE相關(guān)技能的方法，以及如何評價和提高這些技能。④GRADE資格認(rèn)證量表提出的參與GRADE相關(guān)工作的最低標(biāo)準(zhǔn)，是否可以完成高質(zhì)量的GRADE證據(jù)概要表、GRADE證據(jù)決策表和指南工作。具體評價的指標(biāo)可能包括指南制訂小組和指南專家組的滿意度，系統(tǒng)評價和指南的質(zhì)量以及指南制訂效率等。

合格的GRADE方法學(xué)家是循證指南制訂成功的關(guān)鍵。GRADE資格認(rèn)證量表對GRADE方法學(xué)家的相關(guān)知識、技能、培訓(xùn)和研究經(jīng)歷進行了說明，可幫助遴選合格的GRADE方法學(xué)家。其他信息，如之前完成的GRADE證據(jù)概要表和參考資料，也具有重要價值?？梢赃@樣理解，對于使用GRADE資格認(rèn)證量表評價GRADE方法學(xué)家資歷的推薦強度為“弱”。此外，可根據(jù)具體環(huán)境和需求對GRADE資格認(rèn)證量表進行適當(dāng)改編。

此外，GRADE資格認(rèn)證量表使用的目標(biāo)人群還可擴展到從事指南工作之外的個人和組織，如期刊編輯也可以用GRADE資格認(rèn)證量表評價同行評審專家。當(dāng)然，為促進未來在指南制訂中應(yīng)用GRADE方法，還有很多工作需要完成，GRADE工作組仍需要開展更多的GRADE相關(guān)會議和培訓(xùn)，更新GRADE方法學(xué)資料和軟件，以及完善GRADE手冊等。

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2017-09-14

2017-09-27)

(本文編輯：張崇凡)

國家自然科學(xué)基金-中西醫(yī)結(jié)合領(lǐng)域在線證據(jù)質(zhì)量分級系統(tǒng)的研發(fā)：81503459

1 蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 甘肅蘭州，730000；2 甘肅省人民醫(yī)院臨床循證醫(yī)學(xué)研究所 甘肅蘭州，730000；3 蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 甘肅蘭州，730000；4 蘭州大學(xué)醫(yī)學(xué)院循證醫(yī)學(xué)中心 甘肅蘭州，730000；5 GRADE中國中心 甘肅蘭州，730000；6 世界衛(wèi)生組織指南實施與知識轉(zhuǎn)化合作中心 甘肅蘭州，730000；7 共同第一作者

陳耀龍，E-mail:chenyaolong21@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.05.014