陳劍虹 鐘澤艷 官志揚(yáng) 賀海林 鐘國(guó)興 楊坤祥

33例中國(guó)型Gγ（Aγδβ）0地中海貧血病例的臨床分析

陳劍虹★鐘澤艷 官志揚(yáng) 賀海林 鐘國(guó)興 楊坤祥

目的 探討惠州地區(qū)人群中國(guó)型Gγ（Aγδβ）0地中海貧血的檢出率及臨床特征，分析其意義及完善地貧防控內(nèi)容。 方法 2015年1月至2016年12月，對(duì)參加惠州市孕前和孕期優(yōu)生健康檢查育齡夫婦的24137例血液樣本行血常規(guī)及血紅蛋白電泳檢測(cè)，并應(yīng)用液相芯片、導(dǎo)流雜交技術(shù)對(duì)檢出結(jié)果分析為可疑地中海貧血樣本及產(chǎn)前363例羊水樣本進(jìn)行地中海貧血基因檢測(cè)，對(duì)于疑為β地中海貧血但未檢出者加用Gap?PCR技術(shù)檢測(cè)中國(guó)型Gγ（Aγδβ）0地中海貧血缺失型基因。 結(jié)果 在290例加測(cè)樣本中檢出中國(guó)型Gγ（Aγδβ）0雜合子29例，中國(guó)型Gγ（Aγδβ）0地中海貧血復(fù)合α地中海貧血4例，總檢出率為0.14%。血常規(guī)結(jié)果顯示血紅蛋白正常為26例，輕度下降為7例；紅細(xì)胞平均體積（mean corpuscular volume，MCV）及紅細(xì)胞平均血紅蛋白含量（mean corpuscular hemoglobin，MCH）均降低；血紅蛋白電泳結(jié)果顯示HbA2正?；蜉p度降低，HbF升高為（14.56±5.43）%。檢出4例為夫妻同型β地貧攜帶者，行產(chǎn)前診斷，一例胎兒基因型為 β?28雜合突變復(fù)合中國(guó)型Gγ（Aγδβ）0雜合缺失，其中國(guó)型Gγ（Aγδβ）0基因遺傳自母方，β?28基因遺傳自父方，終止妊娠。 結(jié)論 惠州地區(qū)人群的中國(guó)型Gγ（Aγδβ）0攜帶率高，中國(guó)型Gγ（Aγδβ）0攜帶者的臨床特征為MCV、MCH降低的基礎(chǔ)上HbF值明顯升高；中國(guó)型Gγ（Aγδβ）0屬缺失型β地中海貧血類型，當(dāng)其有可能與β地中海貧血復(fù)合存在時(shí)，應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)前診斷，防止中重型地貧患兒出生。

地中海貧血； 中國(guó)型Gγ（Aγδβ）0； 基因檢測(cè)； 產(chǎn)前診斷

地中海貧血（地貧），又稱珠蛋白生成障礙性貧血，是由于珠蛋白基因缺陷導(dǎo)致珠蛋白鏈合成障礙而引起的一種遺傳性溶血性貧血。地貧具有顯著的地域分布性，為我國(guó)南方最常見和危害最大的遺傳病之一，主要分為α、β、δ、γ和δβ地貧。δβ地貧是一組因基因發(fā)育階段特異性表達(dá)失控導(dǎo)致胎兒出生后HbF持續(xù)增高的地貧，其大片段缺失型常見型別有中國(guó)型、廣州型、東南亞型、云南型及中國(guó)臺(tái)灣型，其中我國(guó)最常見的δβ?地中海貧血為中國(guó)型Gγ（Aγδβ）0地貧［1?3］。廣東省大規(guī)模人群地貧攜帶率的基線調(diào)查中顯示，惠州市的地貧攜帶率（17.5%）明顯高于平均水平（16.83%）［4］。因此，地貧防控對(duì)于提高惠州市人口素質(zhì)具有重要意義。本研究在國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)生委實(shí)施“國(guó)家免費(fèi)孕前優(yōu)生健康檢查項(xiàng)目”的背景下，在惠州市政府“民生工程”的支持下，以惠州市育齡夫婦人群為對(duì)象，對(duì)孕前和孕期地貧初篩異常夫妻進(jìn)行免費(fèi)血紅蛋白電泳分析及常規(guī)地貧基因檢測(cè)，并為同型地貧夫婦提供遺傳咨詢指導(dǎo)、追蹤隨訪等服務(wù)。本課題對(duì)惠州地區(qū)育齡夫婦中國(guó)型Gγ（Aγδβ）0地貧基因攜帶率及其臨床特征等流行病學(xué)資料進(jìn)行分析，補(bǔ)充本地區(qū)人群地貧防控內(nèi)容，更有效地指導(dǎo)預(yù)防中重型地貧患兒的出生。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

于2015年1月至2016年12月，根據(jù)知情同意的原則，采集參加惠州市孕前和孕期優(yōu)生健康檢查育齡夫婦的樣本共24137例，年齡范圍為20～60歲，平均年齡為26歲，近3個(gè)月無輸血史。每人均抽取外周靜脈血2 mL置于EDTA、ACD抗凝管，用于血常規(guī)、血紅蛋白電泳分析，和提取外周血基因組DNA用于地貧基因檢測(cè)。同時(shí)，本中心對(duì)可能會(huì)分娩中重型地貧患兒的孕婦行羊膜腔穿刺術(shù)。采集胎兒羊水樣本2管各約10 mL，一管直接法檢測(cè)（培養(yǎng)前），另一管按照本中心建立的常規(guī)方法進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)后檢測(cè)。

1.2 研究方法

1.2.1 血液學(xué)篩查

采用深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司的BC?5380全自動(dòng)五分類血液細(xì)胞分析儀檢測(cè)紅細(xì)胞參數(shù)，包括血紅蛋白（hemoglobin，HGB）、紅細(xì)胞平均體積（mean corpuscular volume，MCV）及紅細(xì)胞平均血紅蛋白含量（mean corpuscular hemoglobin，MCH）等。初篩陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)為：MCV＜82.00 fL或（和）MCH＜27.00 pg［1，4，17］。采用法國(guó) SEBIA 公司的Capillarys 2 flex piercing全自動(dòng)毛細(xì)管電泳儀分析血紅蛋白A2（hemoglobin A2，HbA2）、血紅蛋白F（hemoglobin F，HbF）和異常血紅蛋白條帶，分別以HbA2＜2.50%或（和）出現(xiàn)異常血紅蛋白帶，例如血紅蛋白H（hemoglobin H，HbH）、血紅蛋白CS（hemoglobin constant spring，HbCS）等，判定為α地貧表型陽(yáng)性，HbA2＞3.50%或（和）HbF＞2.50%判定為 β 地貧表型陽(yáng)性［1，4，17］。

1.2.2 基因型分析

對(duì)血液學(xué)篩查為陽(yáng)性的樣本以及產(chǎn)前診斷的胎兒羊水樣本，按全血基因組DNA提取試劑盒說明書用Lab?Aid 820核酸提取儀（廈門百維信生物公司）提取基因組DNA。獲得的DNA用液相芯片技術(shù)［地中海貧血（α/β型）基因檢測(cè)試劑盒，中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司］和導(dǎo)流雜交技術(shù)（α?和β?地貧基因檢測(cè)試劑盒，潮州凱普生物化學(xué)有限公司）進(jìn)行基因診斷，檢測(cè)范圍為中國(guó)人常見的3種α缺失型地貧（??SEA/、?α4.2/、?α3.7/），3種α非缺失型地貧（αWSα/、αCSα/、αQSα/），17 種 β 地 貧（CD41 ?42M、CD17M、CD43M、CD71?72M、IVS?I?1M、IVS?I?5M、IVS?II?654M、?28M、?29M、?30M、?32M、CapM、IntM、CD14?15M、CD27?28M、βEM、CD31M）。按照操作說明書進(jìn)行操作和結(jié)果判斷。對(duì)疑為β地貧而未檢出常見突變基因的樣本，進(jìn)一步采用裂隙聚合酶鏈反應(yīng)（gap polymerase chain reaction，Gap?PCR）技術(shù)檢測(cè)中國(guó)型Gγ（Aγδβ）0缺失型，目的片段長(zhǎng)度約300 bp。

2 結(jié)果

2.1 常規(guī)基因型結(jié)果

在24137例血液樣本中，根據(jù)血液學(xué)篩查陽(yáng)性樣本的納入標(biāo)準(zhǔn)，判定為β地貧表型陽(yáng)性而未檢出常規(guī)基因型的樣本有290例，所占比例為1.20%。363例產(chǎn)前羊水樣本檢出1例異常遺傳規(guī)律的胎兒基因型為 β?28/β?28、??SEA/αα（圖 1A），其父親基因型為 β?28/βN、??SEA/αα（圖 1B），母親基因型為βN/βN、αα/αα（圖1C），見圖1和表1。

2.2 加測(cè)基因型結(jié)果

290 例加測(cè)樣本中，檢出中國(guó)型Gγ（Aγδβ）0地貧 33例，檢出率為 0.14%。其中中國(guó)型Gγ（Aγδβ）0地貧雜合子29例，復(fù)合α地貧共4例，分別為2例?α3.7/αα、1 例??SEA/αα、1 例 αQSα/αα。33 例中國(guó)型Gγ（Aγδβ）0地貧雜合子均表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素，MCV 為（72.47±5.00）fL，MCH 為（24.01±2.45）pg；血紅蛋白正常為26例，輕度下降為7例；HbA2正常或輕度下降，HbF明顯升高為（14.56±5.43）%，見表2。檢出4例的配偶同為β?地貧攜帶者（樣本1～4號(hào)），屬夫妻同型地貧攜帶者，進(jìn)行產(chǎn)前診斷。其中檢出一例胎兒常規(guī)基因型結(jié)果顯示遺傳規(guī)律異常，提示為中重型地貧患兒，見圖2。

圖1 異常遺傳規(guī)律家系導(dǎo)流雜交結(jié)果Figure 1 The hybri Max results of abnormal genetic rule family

表1 異常遺傳規(guī)律家系液相芯片結(jié)果Table 1 The liquid chip results of abnormal genetic rule family

3 討論

中國(guó)型Gγ（Aγδβ）0地貧最初于20世紀(jì)70年代由Mann等［5］首次報(bào)道，其缺失長(zhǎng)度約為100 kb，累及β珠蛋白基因、Aγ、ψβ、δ和β珠蛋白基因下游較遠(yuǎn)的具有調(diào)控功能的 DNA 序列［6?7］。β 珠蛋白基因簇中含有2個(gè)表達(dá)γ?珠蛋白肽鏈的γ?基因（Gγ和Aγ），因此這種缺失致使其雜合子除一般β地貧的小細(xì)胞低色素性表型外，還伴有Aγ、Gγ珠蛋白基因的高表達(dá)以及HbF異常升高等特征性表現(xiàn)。HbF是胎兒期表達(dá)的血紅蛋白，胎兒出生后基因表達(dá)關(guān)閉，HbA（α2β2）成為紅細(xì)胞中主要的血紅蛋白，因此 HbF含量比率少于1%［1?3］。與 β 地貧雜合子或雙重雜合子一樣，此類缺失突變和β地貧點(diǎn)突變的復(fù)合型亦可導(dǎo)致中重型地貧［3，8］。預(yù)防中重型地貧患兒出生最有效的方法是產(chǎn)前篩查出地貧基因攜帶者，對(duì)夫妻同型這類高風(fēng)險(xiǎn)家庭進(jìn)行產(chǎn)前診斷，從而達(dá)到優(yōu)生優(yōu)育的目標(biāo)［9?10］。

表2 33例中國(guó)型Gγ（Aγδβ）0地中海貧血標(biāo)本的血液學(xué)參數(shù)及基因型Table 2 The hematological parameters and genotypes of 33 ChineseGγ（Aγδβ）0?thalassemia specimens

本研究中，惠州地區(qū)24137例樣本中檢出33例中國(guó)型Gγ（Aγδβ）0地貧缺失雜合子患者，攜帶率高達(dá)0.14%，比已報(bào)道的廣西地區(qū)攜帶率0.07%高［11］。中國(guó)型Gγ（Aγδβ）0地貧攜帶者的紅細(xì)胞參數(shù)結(jié)果顯示患者表現(xiàn)為無貧血或輕度貧血，血紅蛋白值為 103～153 g/L，但 MCV＜82.00 fL、MCH＜27.00 pg均顯示小細(xì)胞低色素貧血的特征，提示地貧的可能，這與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果相類似［3，11?13］。在血紅蛋白電泳結(jié)果中，HbA2在正常范圍（2.5%～3.5%）或輕微降低，而HbF則明顯升高（5.15%～36.48%），與王繼成等［3］（10.6%～20.6%）、韋媛等［11］（10.8%～22.3%）及覃麗波［12］（10%～18%）報(bào)道的情況相比，血液學(xué)參數(shù)范圍更大。分析原因，可能是本研究病例較多導(dǎo)致的，本中心的標(biāo)本除了在本院就診的病人，還包括采集于下屬多個(gè)縣、區(qū)醫(yī)院，血液學(xué)的檢查沒有統(tǒng)一的質(zhì)控，所用的儀器也非統(tǒng)一。此外，也可能由于惠州地區(qū)有少數(shù)民族，存在個(gè)體差異性大，其中HbF較高的樣本來自少數(shù)民族較多的龍門縣區(qū)。目前關(guān)于惠州地區(qū)少數(shù)民族的研究數(shù)據(jù)較少，以后可有針對(duì)性地收集少數(shù)民族樣本，總結(jié)歸納該群體的基因分布情況和表型特征。雖然中國(guó)型Gγ（Aγδβ）0地貧缺失雜合子患者的臨床癥狀較輕，但當(dāng)復(fù)合β地貧時(shí)，患者會(huì)出現(xiàn)中度至重度貧血，臨床表型類似于中重型β 地貧［3，11?14］。目前國(guó)內(nèi)商業(yè)化的地貧基因試劑盒僅檢測(cè)17種最常見的β地貧，不包括中國(guó)型Gγ（Aγδβ）0在內(nèi)的缺失型β地貧。因此，進(jìn)行血液學(xué)分析時(shí)，若紅細(xì)胞指標(biāo)提示為小細(xì)胞低色素性貧血，且行常規(guī)地貧基因檢測(cè)為陰性結(jié)果，同時(shí)HbF有一定程度的升高，特別是當(dāng)HbF＞5%時(shí)，應(yīng)考慮缺失型β地貧的可能［13?16］。同理，當(dāng)一個(gè)家系中出現(xiàn)重型β地貧患者，但用常規(guī)方法只能找到一個(gè)基因突變時(shí)，或夫妻雙方基因型與重型地貧患兒基因結(jié)果不符合時(shí)，應(yīng)考慮缺失突變的可能，需用合適的方法驗(yàn)證，并行產(chǎn)前診斷。所以在臨床遺傳咨詢中必須警惕夫妻一方已確診是β地貧基因攜帶者，當(dāng)配偶的地貧篩查中出現(xiàn)HbF明顯增高，要采用其他方法進(jìn)一步排除罕見型地貧。總之，應(yīng)注意與重視罕見型地貧的篩查與診斷，以避免漏診或誤診，從而更好地指導(dǎo)臨床診斷。

圖2 異常遺傳規(guī)律家系中國(guó)型Gγ（Aγδβ）0地中海貧血結(jié)果Table 2 The ChineseGγ（Aγδβ）0?thalassemia results of abnormal genetic rule family

本研究檢測(cè)出的患者為中國(guó)型Gγ（Aγδβ）0地貧且其配偶為β地貧者4例，均進(jìn)行產(chǎn)前診斷，分別檢測(cè)出2例正常胎兒、1例β地貧攜帶者及1例中國(guó)型Gγ（Aγδβ）0地貧復(fù)合 β 地貧雙重雜合子胎兒。其中復(fù)合β地貧的胎兒常規(guī)基因型結(jié)果顯示遺傳規(guī)律異常，提示為中重型地貧患兒。經(jīng)遺傳咨詢后，該例患者選擇終止妊娠。比較液相芯片和導(dǎo)流雜交 2 種技術(shù)檢測(cè)中國(guó)型Gγ（Aγδβ）0地貧復(fù)合β地貧雙重雜合子的結(jié)果圖發(fā)現(xiàn)，圖1的雜交膜條A中的?28位點(diǎn)無正常對(duì)照，顯示為該位點(diǎn)的純合突變；表1的胎兒樣本結(jié)果顯示?28和?29突變點(diǎn)均為低信號(hào)值。分析原因?yàn)閷?dǎo)流雜交技術(shù)設(shè)置的?28和?29位點(diǎn)共用?28正常對(duì)照點(diǎn)，而液相芯片技術(shù)?28和?292個(gè)突變相鄰近，因存在大片段缺失導(dǎo)致分析軟件無法正常判讀。因此，目前國(guó)內(nèi)商業(yè)化的試劑盒雖無法檢出中國(guó)型Gγ（Aγδβ）0地貧，但若與β地貧復(fù)合存在時(shí)，異常結(jié)果可提示需對(duì)樣本進(jìn)行加測(cè)確診。從本研究檢出 4 例中國(guó)型Gγ（Aγδβ）0地貧復(fù)合 α 地貧雙重雜合子中，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)的中國(guó)型Gγ（Aγδβ）0地貧缺失雜合子和其復(fù)合α地貧基因突變時(shí)，血液學(xué)表型特征無明顯差異性。

惠州地區(qū)是地貧高發(fā)區(qū)［4，17］，特別是針對(duì)于罕見β地貧的正確診斷，可為遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷提供更好的依據(jù)。本研究數(shù)據(jù)為該地區(qū)地貧的流行病學(xué)調(diào)查提供了新的佐證，完善了地貧防控內(nèi)容，從而能更有效地避免中重型地貧兒的出生，提高出生人口素質(zhì)，為家庭、社會(huì)減輕負(fù)擔(dān)，同時(shí)也提高人們的生活質(zhì)量。

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Clinical analysis of 33 cases of deletional ChineseGγ (Aγδβ)0?thalassemia in Huizhou

CHEN Jianhong★，ZHONG Zeyan，GUAN Zhiyang，HE Hailin，ZHONG Guoxing，YANG Kunxiang
（Prenatal Diagnosis Center of Huizhou First Women and Children's Hospital，Huizhou，Guangdong，China，516007）

Objective To Explore the gene frequency and clinical features of ChineseGγ(Aγδβ)0?thalassemia in Huizhou,to analyze its significance and improve the prevention and control of thalassemia.Methods From January 2015 to December 2016,a total of 24137 blood samples were collected from couples of childbearing age who participated in the pre?pregnant and prenatal healthy births in Huizhou city and analyzed by using blood routine test and hemoglobin electrophoresis as suspicious thalassemia screening.363 amniotic fluid samples were detected by the liquid phase chip and diversion hybridization technique for thalassemia simultaneously.Further,the Gap?PCR technique was used to detect the gene of deletional ChineseGγ(Aγδβ)0?thalassemia for undetected patients with suspected β?thalassemia. Results 29 cases of ChineseGγ(Aγδβ)0heterozygotes and 4 cases of ChineseGγ(Aγδβ)0?thalassemia accompanied by α?thalassemia were identified in 290 samples with the total detection rate of 0.14%.The blood routine test results showed that there were 26 cases of normal hemoglobin,and 7 cases of slight decrease.The mean corpuscular volume(MCV)andthemeancorpuscularhemoglobin(MCH)weredecreased.Theresultsofhemoglobin electrophoresis showed that HbA2was normal or slight decrease,with the HbF increased to(14.56±5.43)%.4 cases of couples with the same genotypes of thalassemia were taken by prenatal diagnosis.One Case fetal abnormal genotype was ChineseGγ(Aγδβ)0?thalassemia accompanied by β?28.The ChineseGγ(Aγδβ)0gene inherited from mother and the β?28gene inherited from father and this pregnancy was terminated.Conclusion The incidence of Chinese typeGγ(Aγδβ)0?thalassemia in Huizhou area is high.The clinical features of Chinese typeGγ(Aγδβ)0?thalassemia carriers have both MCV and MCH decrease and HbF increase.The Chinese typeGγ(Aγδβ)0belongs to the deletional β ?thalassemia.The prenatal diagnosis should be performed to prevent the birth of children with moderate or severe thalassemia when the ChineseGγ(Aγδβ)0?thalassemia is accompanied by α?thalassemia.

Thalassemia;ChineseGγ(Aγδβ)0;Gene detection;Prenatal diagnosis

廣東省惠州市第一婦幼保健院產(chǎn)前診斷中心，廣東，惠州516007

★通訊作者：陳劍虹，E?mail：1296275774@qq.com